Современные представления о патогенезе офтальмогерпеса

     Согласно современным представлениям, герпес характеризуется как приобретенная инфекционная болезнь иммунной системы, которая сопровождается развитием вторичного иммунодефицита и осложненным течением различных заболеваний. Длительная персистенция герпесвируса, обладающего пантропизмом, приводит к инфицированию всех видов клеток организма [1, 2]. По мнению некоторых ученых, основная роль в формировании противогерпетического иммунитета принадлежит клеточным механизмам и системе интерферона, функциональное состояние которых определяет исход первичного инфицирования, а также частоту и напряженность рецидива заболевания [3-5].

    Вирус простого герпеса (ВПГ), обладая пантропизмом, способен к инфицированию и пожизненной персистенции в нервных клетках человека. Наличие у вируса 4 сложных структур, экранирующих часть антигенных детерминант, усложняет и удлиняет процесс его распознавания иммунной системой. Даже в пределах одного субклона вирионы обладают полиморфизмом и антигенной вариабельностью, обусловленными особенностями механизмов репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) [6].

    Внедрение ВПГ в организм чаще всего происходит контактным путем в раннем детском возрасте, при этом в 80-90% случаев инфекция может протекать бессимптомно. У новорожденных в течение первых 6 месяцев жизни имеется устойчивый иммунитет за счет антител матери, если не произошло их инфицирование в антенатальном периоде или при рождении.

    После проникновения в организм ВПГ внедряется в клетки эпителия (слизистой полости рта, глотки или половых органов), где происходит его первичное размножение, и, вследствие цитопатического действия вируса, наступает гибель клетки (рис. 1 А, Б). Экспериментально доказано, что ВПГ распространяется в эпителиальных тканях через клеточные контакты [7]. Это позволяет ему, вследствие наличия гликопротеинов gE и gI, избежать воздействия внеклеточных факторов, включающих антитела и систему комплемента [8].

    В очаг воспаления, вызванный ВПГ, мигрируют лимфоциты и макрофаги, происходит выброс биологически активных веществ, повреждение капилляров и соединительной ткани. На слизистых и коже появляются характерные для герпетической инфекции папулы и везикулы. Далее ВПГ проникает в чувствительные нервные окончания и по центростремительным нервным волокнам попадает в паравертебральные ганглии либо ганглии черепных нервов, имеющих чувствительные волокна. Репликация вируса происходит в ядрах нейронов, цикл репродукции продолжается около 10 часов с образованием в клетке от 50 до 200 тыс. вирионов. По эфферентным нервным волокнам вирус вновь достигает кожи и слизистые оболочки, где распространяется с появлением новых высыпаний. Может произойти лимфогенная и гематогенная диссеминация возбудителя, при этом ВПГ обнаруживается на эритроцитах, тромбоцитах, лимфоцитах [9, 10].

    Через 2-4 недели после заражения при нормальном иммунном ответе происходит разрешение первичного очага и элиминация ВПГ из тканей. Однако в чувствительных ганглиях ВПГ в латентном состоянии сохраняется в течение всей жизни человека. При реактивации инфекции размножение ВПГ и его перемещение по нервным волокнам к месту первичного вхождения (воротам инфекции) сопровождается рецидивом специфического инфекционно-воспалительного процесса и возможна диссеминация инфекции [9].

    Развивающиеся при ВПГ-инфекции иммунодефицитные состояния обусловлены функциональной недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Циркулирующие в течение всей жизни, иногда в высоких титрах, вируснейтрализующие антитела, хотя и сдерживают распространение инфекции, но не предупреждают возникновения рецидивов.

    Латентно персистирующий вирус может активироваться при любых неблагоприятных условиях. Механизмы нахождения вируса в латентном состоянии и его реактивации до конца не изучены. На становление латентной инфекции инфицированных ВПГ периферических чувствительных ганглиев могут влиять структурные изменения в вирусном геноме, клетках иммунной системы хозяина, в частности, обильно инфильтрующих цитокин- и хемокин-продуцирующие Т-клетки (большинство из них CD3+CD8+ T-клетки и CD68+ макрофаги). Предполагается, что клетки иммунной системы хозяина контролируют процесс реактивации вируса, предотвращая или снижая уровень его продукции [11].

     Для объяснения механизмов персистенции ВПГ в организме хозяина В. Roizman в 1965 году были предложены две альтернативные теории, которые актуальны и в настоящее время. Согласно статической гипотезе, вирус герпеса находится в клетках паравертебрального сенсорного ганглия в непродуктивном состоянии. Ввиду восприимчивости клеток и ослабления иммунологического контроля происходит репликация ВПГ в эпителиальных клетках, куда он попадает после активации по аксону периферического нерва. Динамическая гипотеза предполагает постоянную репликацию вируса герпеса, который вызывает микрофокусы инфекции, сдерживаемые механизмами защиты, что предупреждает рецидивы заболевания или ослабляет их проявления. Репликация вируса и развитие рецидивов происходит при несостоятельности местного иммунитета [12].

    С одной стороны, ВПГ оказывает прямое повреждающее действие на клетки, вызывая их гибель с последующим развитием воспалительных реакций, с другой – способен к антигенной мимикрии с возникновением перекрестно-реагирующих антигенов, ответственных за запуск аутоиммунных реакций. Кроме того, к распространению вируса в организме может приводить способность самих клеток иммунной системы (CD3+, CD4+, CD8+ лимфоциты, стимулированные В-клетки) к репликации вируса, который, в свою очередь, индуцирует их апоптоз [13]. Важно отметить, что патогенез вирусной инфекции обусловлен также способностью вируса кодировать свою собственную микрорибонуклеиновую кислоту (РНК), играющую ключевую роль во взаимодействии вируса и хозяина, и использовать ее сети хозяина для своих потребностей [14].

    Течение герпетической инфекции глаза определяется как свойствами самого ВПГ, так и специфическими иммунными реакциями макроорганизма, возникающими в ответ на его внедрение. Поражение глаза происходит при преодолении им местных защитных механизмов, к которым относят продукцию секреторных антител (S-IgA) клетками субэпителиальной лимфоидной ткани, местный синтез интерферона, сенсибилизированные лимфоциты.

    Попадая в ткани глаза экзогенным (через эпителий), нейрогенным или гематогенным путем, ВПГ активно размножается в клетках эпителия роговицы, подвергая их некрозу и слущиванию вследствие запуска цитопатических и дистрофических процессов [15]. При поверхностных герпетических кератитах на этом этапе размножение вируса в роговице прекращается, а дефект роговичной ткани эпителизируется. После этого вирус переходит в персистирующее состояние и может обнаруживаться в самой роговице или тройничном узле в течение продолжительного времени (рис. 2).

    Репликация в роговице ВПГ, реактивированного из тройничного ганглия, вызывает эпителиальные повреждения, в ответ на которые иммунные клетки проникают в базальный слой эпителия и переднюю строму. Обычно вирусные антигены удаляются до появления иммунных клеток, однако, если этого не происходит, то наблюдается стимуляция иммунных клеток, которые могут индуцировать иммунопатологический ответ, ведущий к развитию герпетического кератита (ГК) [16].

    Развитие глубоких форм герпетических поражений роговицы протекает неоднозначно. Экспериментальные исследования на мышах показали, что при развитии стромального ГК не происходит активации ВПГ в сенсорных ганглиях и его антеградного распространения до стромы роговицы. Вирус, сохраняющийся в эпителии роговицы, способен достичь стромы при повреждении базальной мембраны, для чего может быть достаточно скарификации роговицы. Кроме того, антиген-представляющие клетки, которые локализуются в инфицированных ВПГ-1 клетках роговицы в течение 8-16 часов, способны быстро перемещаться в строму, тем самым способствуя ее воспалению. Исследование тканей роговицы человека, зараженной ВПГ, методами флуоресцентной конфокальной микроскопии и проточной цитометрии показало, что антиген-представляющие дендритные клетки (CD11c +) и клетки Лангерганса (CD207 +) расположены преимущественно в базальном эпителии, макрофаги (CD68 +) – в передней строме роговицы [17].

    Одним из факторов, ограничивающих воспаление роговицы при ГК, является наличие лиганда (FasL) на клетках ее эпителия и эндотелия, которое препятствует проникновению в роговицу Fas-позитивных воспалительных клеток, тем самым не позволяя развиваться более тяжелому процессу [18].

    В последние годы большое значение придается механизмам врожденной иммунной системы, которая является первой линией защиты на пути патогенных агентов, проникающих в организм человека. В свете современных представлений основная роль в защите тканей глаза от бактериальных и вирусных агентов отводится сигнальным Тоll-рецепторам (TLR), выполняющим ключевую роль в реализации функций врожденного иммунитета [19]. Активация этих рецепторов, индуцируя каскад адаптерных молекул, на выработку про- и противовоспалительных цитокинов, хемокинов, интерферонов 1-го типа, противомикробных пептидов, обеспечивает индивидуализированную реакцию врожденной иммунной системы на разные типы инфекций (рис. 3).

    Способность взаимодействовать TLR со структурами ВПГ (и других патогенов) повышает защитные неспецифические механизмы организма и приводит к гибели и элиминации патогена. Достоверное снижение уровня экспрессии гена TLR9, полученные в эксперименте у мышей, инфицированных ВПГ типа 1, позволило авторам предположить, что причиной угнетения экспрессии гена является вирус [20, 21]. В клинике увеличенная экспрессия этого гена в конъюнктиве и роговице глаза у детей с древовидным ГК, по сравнению с данным показателем в группе здоровых детей, снижалась после традиционной противовирусной терапии [22].

    Дальнейшее изучение экспрессии Тоll-рецепторов позволит углубить понимание молекулярных и иммунологических основ инфекционных процессов, что откроет перспективы для разработки альтернативных методов терапии инфекционных заболеваний, в том числе офтальмогерпеса [23].

    Таким образом, патогенез герпетической инфекции глаза достаточно многогранный и сложный, основную роль в клинических проявлениях заболевания имеет состояние иммунной системы пациента, а также вирулентность вируса герпеса. Многие вопросы в понимании основных аспектов патогенеза герпетических заболеваний глаз, что важно для их рациональной терапии, остаются еще открытыми.