Современные представления об этиопатогенезе синдрома «сухого глаза» у женщин детородного возраста при гиперпролактинемии

     Эндокринная регуляция слезной железы определяется половой диморфной морфологией: у женщин синдром «сухого глаза» (ССГ) развивается чаще, чем у мужчин; у лиц мужского пола железы секретируют более высокий уровень иммуноглобулина класса А (IgA) и секреторного компонента [11, 12]. Sullivan D. с соавт. [1, 3] указывают, что у женщин ССГ чаще всего развивается на фоне гормонального дисбаланса, обусловленного беременностью, лактацией, приемом гормональных контрацептивов, менопаузой и проявляется клинически в широком диапазоне от умеренного дискомфорта до постоянной боли и повреждения роговицы, ведущего к снижению зрительных функций.

    Состояние, при котором уровень пролактина в сыворотке крови превышает 25 нг/мл, – гиперпролактинемия (ГПРл). Период беременности и лактации у женщин относится к физиологической гиперпролактинемии. Все остальные состояния, характеризующиеся высоким уровнем пролактина (ПРЛ), являются патологическими [5, 6, 13].

    При патологической гиперпролактинемии наблюдаются, в первую очередь, гинекологические симптомы: это нарушение менструального цикла, вплоть до аменореи, у 30-60% больных – лакторея, поликистоз яичников, мастопатия, бесплодие.

    Причинами развития патологической гиперпролактинемии являются: гиперплазия лактотропных клеток передней доли гипофиза, пролактинома, механическое сдавление гипофизарной ножки, прерывающая блокирующую активность дофамина, функциональное доминирование серотонинэргических нейронов, а именно пролактолиберина, который оказывает положительное влияние на высвобождение пролактина [4-6].

    Известно, что общий высокий уровень ПРЛ сыворотки крови, как биохимический маркер сбоя в системе «гипоталамус-гипофиз-яичники», не всегда cвидетельствует в пользу органической патологии гипофиза. Как и тот факт, что «субнормальный» уровень ПРЛ не должен успокаивать врача и пациентку, поскольку за этим может быть завуалирована серьезная патология. То же самое можно сказать и об офтальмологических проявлениях данной патологии: наблюдается полное несоответствие между уровнем ПРЛ и степенью выраженности офтальмологических симптомов [5, 6].

    Основной причиной ССГ является несбалансированный состав слезной жидкости, включающий нарушение продукции компонентов слезы и снижение стабильности слезной пленки (СП), а также нарушение продукции и/или дренажа слезной жидкости. Важной причиной развития ССГ могут быть также неблагоприятные условия внешней среды (низкая влажность, высокая температура и т.д.), а также хирургические вмешательства на орган зрения [1].

    При ранее проведенном нами исследовании выраженности офтальмологических симптомов, при помощи современных методов диагностики, у больных при ГПРл в 100% случаев наблюдали ССГ разной степени выраженности, в 100% случаев выявлено снижение пороговой чувствительности сетчатки по данным компьютерной статической периметрии, выявлены застойные диски зрительных нервов – у 30% больных, субатрофия зрительных нервов – у 11% , ангиопатия сетчатки – у 15% больных [5, 6, 15].

    В литературе достаточно сведений о влиянии локализации аденомы гипофиза как основной причины ГПРл, ее размеров и характера роста на орган зрения и зрительные функции [9, 12], но почти совсем нет данных о влиянии непосредственно самой ГПРл на биохимические и иммунологические процессы, которые развиваются в результате гормональных нарушений на орган зрения и зрительные функции, тем более, что эти больные нуждаются в динамическом наблюдении за состояниям зрительных функций [2, 4, 9, 14].

    Многочисленными исследованиями доказано важнейшее участие андрогенов в регуляции секреции, сложного компонентного и биохимического состава слезной жидкости, а также доказана клиническая эффективность заместительной гормональной терапии в лечении ССГ [1, 10]. Так, в комплексном исследовании Kathleen L. с соавт. [6, 10] установили, что хронический дефицит андрогенов приводит к развитию ССГ, прежде всего за счет дисфункции мейбомиевых желез, а длительная заместительная терапия андрогенами сопровождается улучшением в первую очередь количественных и качественных характеристик слезной жидкости, секретируемой указанной железой.

    Мы предполагаем, что наличие ССГ, как наиболее часто встречающегося симптома при ГПРл, имеет гормонозависимый иммунопатологический характер, включая влияние ПРЛ на ацинарные клетки слезной железы, как паракринного медиатора лимфоцитов [11, 16].

    В контексте нашего исследования особое значение приобретают научные факты, свидетельствующие, что гипофизарные факторы приводят к существенной атрофии слезной железы за счет нарушения мембранной структуры клеток слезной железы [8].

    ЦЕЛЬ

    Изучить уровень гормонов гипоталамо-гипофизарной зоны и их влияние на развитие ССГ, и пролактинзависимое потребление тестостерона лимфоцитами (ПТЛ) у женщин при гиперпролактинемии и ССГ.

    МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

    Исследованы 96 женщин (192 глаза) в возрасте от 16 до 45 лет, средний возраст был 26,1±2,3 года.

    Пациентки были разделены по группам исследования в зависимости от уровня пролактина (ПРЛ) и тестостерона (ТН) в сыворотке крови: 1-ю группу (контроль) составили 36 здоровых женщин с физиологическим уровнем ПРЛ и ТН, не имеющих ССГ; 2-ю группу – 26 женщин с гиперпролактинемией (ГПРл), с физиологическим уровнем ТН и ССГ; в 3-ю группу вошли 34 женщины с ГПРл, со сниженным уровнем ТН и с ССГ.

    Были проведены офтальмологические и иммунологические исследования. Все пациентки консультированы эндокринологом, гинекологом, невропатологом, по показаниям – нейрохирургом. При необходимости проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и молочных желез. Всем пациенткам делали компьютерную томографию (КТГ) или магнито-резонансную томографию (МРТ) головного мозга.

    Определение уровня гормонов проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА): определение ПРЛ в фолликулярную фазу при сохраненном менструальном цикле, при аменорее – на момент обращения больной; фракционирование ПРЛ проводили методом хемилюминесценции; определяли уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона и эстрадиола [11, 16]

    Исследование функции зрительного анализатора включало визометрию, рефрактометрию, биомикроскопию, тонометрию, А и В-сканирование, пробу Ширмера [1], определение времени разрыва слезной пленки (проба Норна) [7], компьютерную статическую периметрию по Humphrey (модель 740-2218) [14-16], оптическую когерентную томографию сетчатки и зрительного нерва (ОСТ) на приборе Stratus OCT-3000 [15, 16]. Офтальмоскопия осуществлялась с фундус-линзами Гольдмана или Volk (78D, 90D).

    Статистическую обработку данных проводили в специализированном программном пакете «Medstat».

    РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

     В 1-ю группу нами были включены пациентки, у которых уровень ПРЛ составляет 260,35±0,94 (мМЕ/ мл), а во 2-й группе наблюдались женщины с исходно повышенным уровнем ПРЛ на 13,04%, что составило 294,31±1,21 (мМЕ/мл) (p<0,01), а у пациенток 3-й группы в сочетании с тестостероновой недостаточностью (ТНн) показатель был повышен на 22,72%, что составило (319,49±0,99 (мМЕ/мл)) (p<0,01), в процентах к группе контроля (табл. 1).

    Концентрация ФСГ у пациенток 1-й группы составила 6,66±0,11 (мМЕ/мл). Нами установлено, что у пациенток 2-й и 3-й групп концентрация ФСГ возрастает соответственно на 66,44% (11,08±0,23 (мМЕ/ мл)) и на 144,14% и составила 16,26±0,11 (мМЕ/мл), что статистически значимо выше соответствующего показателя (p<0,01), чем у пациенток 1-й группы.

    Можно предположить, что указанное возрастание исследованного показателя непосредственно связано с изменениями гормональной активности у женщин и не зависит от наличия хронической нейроофтальмологической патологии.

    Уровень ЛГ у пациенток 1-й группы составил 5,77±0,13 (мМЕ/мл), а у пациенток 2-й и 3-й группы – повышен соответственно на 49,49% и на 71,63% (р<0,01), что соответствует 8,63±0,11 (мМЕ/мл) и 9,91±0,11 (мМЕ/мл). Представленные данные свидетельствуют о том, что у исследуемых женщин 1-й группы содержание полового стероидного гормона – эстрадиола в системном кровотоке не вышло за пределы нормы и составило 31,34±0,16 (пг/мл), у пациенток 2-й группы исходный уровень эстрадиола 27,45±0,18 (пг/мл), что на 12,41% ниже уровня гормона в контрольной группе, р<0,01. У пациенток 3-й группы выявлено снижение показателя на 64,72% (р<0,01) и составило 11,05±0,23 (пг/мл) относительно группы контроля.

    Как видно из табл. 1, у пациенток 1-й группы уровень общего ТН составил 1,98±0,09 (пг/мл). У женщин 2-й группы уровень общего ТН существенно не отличался от соответствующего показателя контрольной группы и составил 1,89±0,05 (пг/мл), р>0,05.

    У пациенток 3-й группы выявлена статистически значимая ТНн (показатель снижен на 61,23% (р<0,01), составил 0,76±0,06 (пг/мл) по сравнению с контрольной группой.

    Далее нами изучен уровень слезопродукции и состояния стабильности слезной пленки у женщин детородного возраста с ССГ при патологической ГПРл.

    Мы предположили, что наличие ССГ, как наиболее часто встречающегося симптома при ГПРл, имеет гормонозависимый иммунопатологический характер, включая влияние ПРЛ на ацинарные клетки слезной железы как паракринного медиатора лимфоцитов.

    Выраженность ССГ (уровень слезопродукции по Ширмеру) и показатель стабильности слезной пленки (проба Норна) у исследуемых здоровых женщин (1-я группа) и у пациенток при гиперпролактинемии (2-я и 3-я группы) представлены в табл. 2.

    У женщин 1-й группы с нормальным уровнем исследуемых гормонов общая слезопродукция и время разрыва СП достоверно не отличались от нормы (проба Ширмера до 15 мм, проба Норна более 10 сек) и составляла 15,57±0,13 мм и 12,76±0,23 сек. соответственно. У женщин 2-й группы (табл. 2) с ГПРл и нормальным уровнем ТН исследуемые показатели снижены: проба Ширмера на 40,96% (9,19±0,24 мм), ρ<0,01, и проба Норна на 38,38% (7,87±0,11 сек), ρ<0,01, по сравнению со здоровыми женщинами, показатель которых был принят за 100% и соответствовал I-II стадиям ССГ. В 3-й группе исследования (табл. 2) у пациенток с ГПРл и сниженным уровнем ТН показатели были достоверно снижены на 79,13% (3,40±0,16 мм),ρ<0,01, и на 73,63% (3,44±0,15 сек),ρ<0,01, соответственно по сравнению с группой контроля и на 38,17% (ρ<0,01) и на 35,25% (ρ<0,01) соответственно по сравнению с пациентками 2-й группы.

    Таким образом, ГПРл у женщин является фактором риска развития ССГ, а тестостероновая недостаточность только усугубляет тяжесть заболевания.

    Динамика поглощения тестостерона лимфоцитами (ПТЛ) в исследованиях (in vitro) у пациенток 1-й, 2-й и 3-й групп представлена в табл. 3. Как видно из представленных данных, нарушение процесса ПТЛ имеет место только у пациенток 2-й и 3-й групп с ГПРл. При этом у пациенток 3-й группы (сочетанный с ТНн) исследованный показатель был статистически значимо ниже (на 30,0%, р1<0,001), чем у пациенток 2-й группы.

    Можно предположить, что непосредственной причиной нарушения функциональной взаимосвязи клеточного иммунитета и гормонов репродуктивной сферы является именно сочетанный гормональный дисбаланс, характеризующийся ГПРл и ТНн, что можно расценить как существенный патогенетический механизм, способствующий хронизации воспалительного процесса (по аналогии с процессами старения [14, 15]).

    В этой связи особый интерес представляет исследование прямого пролактинзависимого ПТЛ у пациенток 1-й, 2-й и 3-й групп.

    Динамика пролактин-опосредованное ПТЛ в исследованиях (in vitro) у пациенток 1-й, 2-й и 3-й групп представлена в табл. 4. При преинкубации с ПРЛ, в сравнении с опытом без преинкубации клеток с гормоном, ПТЛ статистически значимо снижается у пациенток 2-й и 3-й групп исследования: во 2-й группе на 16,19% (было 55,65±1,51 стало 46,53±1,39 нг³/2×10⁶), р<0,01 и на 27,83% (было 42,69±1,38, стало 30,13±0,68 нг³/2×10⁶) р<0,01 соответственно, в 3-й группе показатели снизились на 67,43% (32,57±0,89 нг³/2×10⁶), р<0,01, и на 80,45% (19,55±0,79 нг³/2×10⁶), р<0,01 соответственно.

    По всей вероятности, наблюдается система пролактин-опосредованной ингибиции ПТЛ, максимально выраженная у пациенток с ГПРл и ТНн (3-я группа), что существенно усугубляет дефицит гормона на уровне тканей и клеток и, таким образом, может формировать условия для трансформации процессов репаративной регенерации в дисрегенерацию.

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    В результате проведенных исследований установлено, что у пациенток с ГПРл и ССГ наблюдается системный гормональный дисбаланс, при этом уровень ФСГ возрастает на 66,44%, уровень ЛГ увеличен на 49,49%, уровень эстрадиола и тестостерона может быть в пределах нормы. При сочетании ГПРл со сниженным уровнем ТН (на 61,23%) и ССГ, дисбаланс гормонов еще более выражен: уровень ФСГ возрастает на 144,14% (или 2,5 раза), уровень ЛГ увеличен на 71,63% и уровень эстрадиола снижен на 64,72% по сравнению с соответствующим показателем в контрольной группе.

    У пациенток с ГПРл и нормальным уровнем ТН в 100% случаев наблюдается ССГ, что свидетельствует о том, что сама ГПРл является фактором риска развития ССГ, а степень ее тяжести зависит от дефицита гормона ТН: чем ниже уровень ТН, тем более выражен ССГ.

    Выявленный системный гормональный дисбаланс у пациенток с ССГ (ГПРл и ТНн) является причиной нарушения функциональной взаимосвязи клеточного иммунитета и гормонов репродуктивной сферы, что способствует развитию и хронизации воспалительного процесса в тканях глаза. Выявленая пролактин-опосредованная ингибиция ПТЛ существенно усугубляет дефицит полового стероида на уровне тканей и клеток и в дальнейшем может формировать условия для трансформации процессов репаративной регенерации в дисрегенерацию в организме женщины, что приводит к развитию ССГ. У женщин ГПРл в сочетании с Тнн ССГ более выражен.

    Таким образом, ГПРл у женщин является фактором риска развития ССГ, а тестостероновая недостаточность усугубляет тяжесть заболевания.

    

    Сведения об авторах

    Иванова Нанули Викторовна – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой офтальмологии ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского».

    Каёткина Елена Вячеславовна – к.м.н., доцент кафедры офтальмологии ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского».

    Чистякова Светлана Владимировна – к.м.н., доцент кафедры офтальмологии ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского».