Современные взгляды на патогенез увеитов

    Воспаление – это реакция организма, которая направлена на отграничение, уничтожение и выведение из организма патологического агента. Воспаление выполняет защитно – приспособительную функцию, но эта функция может носить и патологический характер [1, 2, 44].

    Клетки эндотелия сосудов, клетки пигментного эпителия, клетки эндотелия роговицы, Мюллеровы клетки – это основные собственные клетки, участвующие в воспалительных реакциях в глазном яблоке.

    Эти клетки изменяют поверхностные маркеры главного комплекса гистосовместимости (МНС – major histocompatibility complex) первого и второго класса прежде инфильтрации глаза воспалительными клетками. Молекулы МНС второго класса повышают количество сывороточных лимфокинов, включая интерферон – γ (IFN‑γ). МНС узнаются Т – лимфоцитами.

    Специфические Т – клетки активируют взаимодействие рецептор – лиганд (CD 28\B 7) и секрецию цитокинов (IL – 1ß, IL‑6). Молекулы адгезии поддерживают миграцию лейкоцитов к очагу воспаления [3].

    Лейкоциты, в свою очередь, выделяют провоспалительные цитокины. Под их воздействием происходит активация клеток эндотелия и лейкоцитов, находящихся в кровяном русле [6, 11]. На этой стадии происходит высвобождение таких ростовых факторов, как трансформирующий фактор роста (ТФР – α) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), что индуцирует пролиферацию и неоваскуляризацию.

    В эксперименте было установлено, что чужеродные ткани, помещенные внутрь глаза (в строму роговицы, переднюю камеру, стекловидное тело, субретинальное пространство), могут выживать там неограниченно долго в отличие от чужеродных тканей, помещенных в обычные условия (вне глаза) и отторгающихся в результате иммунологического конфликта между донором и реципиентом. Такое приживление посторонних тканей в глазу связано с особенностями регуляции иммунного ответа на трансплантат внутри глаза, что является проявлением его «иммунной привилегии» [15, 25, 45]. Существование иммунно привилегированных зон объясняется необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко вызывающей значительное повреждение внутренних органов [20, 22, 28].

    В иммунопривилегированных зонах антигены при взаимодействии с Т‑лимфоцитами вызывают толерантность [23, 25, 42]. Наиболее известными привилегированными органами являются: мозг, глаза, эмбрион и плацента, семенники. Но изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т – лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание [26].

    Иммунно привилегированное состояние глаза обеспечивается наличием ряда «пассивных» и «активных» факторов. Особенности анатомического строения глазного яблока относятся к «пассивным» факторам. Наличие гематоофтальмического барьера препятствует поступлению в глаз иммунокомпетентных клеток [25, 46, 48].

    Ограничение доступности иммунно привилегированных органов обеспечивают и другие механизмы:

    • низкий уровень экспрессии главного комплекса гистосовместимости I класса. Стромальные клетки глаза редко экспрессируют или совсем не экспрессируют молекулы МНС классов I и II, необходимые Т – клеткам для распознавания антигенных субстанций [25];

    • экспрессия неклассических иммунорегуляторных изотипов главного комплекса гистосовместимости;

    • экспрессия лиганда Fas, который контролирует рецептор Fas лимфоидных клеток [36, 37, 42] (FasLлиганд для мембранной молекулы Fas). Это интегральный белок мембраны, который может выходить во внеклеточную среду и действовать как растворимый цитокин. Одним из «активных» факторов является локальная продукция цитокинов, вызывающих иммуносупрессию. Содержание во влаге передней камеры трансформирующего фактора роста (ТФР – α), α – меланоцитостимулирующего гормона, вазоактивного кишечного (интестициальный) полипептида, кальцитонинсвязанного пептида, свободного кортизола способствует подавлению активных проявлений иммунитета [15, 25, 37, 42, 46].

    Патогенез увеитов можно представить следующим образом. При изменении проницаемости гематоофтальмического барьера (ГОБ) в условиях нарушения функционирования систем, определяющих иммунологический гомеостаз, антигены и патологические иммунные комплексы поступают в глаз, где они взаимодействуют со специфическими и неспецифическими компонентами иммунной защиты [9, 17, 29, 47]. Иммунологически неактивные в норме интраокулярные ткани начинают активироваться под действием иммуномедиаторов. Ведущую роль в этом процессе играют провоспалительные цитокины. Известно, что фактор некроза опухолей – α (ФНОα) и интерлейкин – 1β (ИЛ – 1β) способны вызывать изменения в эндотелии сосудов ГОБ, повышая его проницаемость и повышая активность воспалительных процессов в глазном яблоке [25].

    В крови появляются тканеспецифические антигены, сенсибилизированные лимфоциты и антитела.

    Происходит усиление системных аутоиммунных реакций. Внутриглазное воспаление может развиваться по основным двум патогенетическим путям: антигенспецифическое иммунное воспаление и неспецифическое воспаление. Причинами неспецифического внутриглазного воспаления могут быть инфекции, травмы и оперативные вмешательства [35, 36, 46, 47].

    Бактерии, вирусы, хламидии могут быть причиной такого воспаления. Каждый микроорганизм вызывает различные виды ответов в организме хозяина. Грамм+ и грамм– бактерии вызывают острый воспалительный ответ с абсцедированием.

    Кислотоустойчивые бактерии вызывают гранулематозное воспаление и казеозный некроз, грибы – хроническое гранулематозное и негранулематозное воспаление и реакцию гиперчувствительности, вирусы – хроническое негранулематозное воспаление и клеточную трансформацию. [40, 41, 46].

    Антигенспецифический иммунный ответ подразделяется на клеточный и гуморальный ответы.

    Более важным механизмом тканевого повреждения при увеитах представляется не гуморально опосредованный путь воздействия, а Т‑клеточный механизм иммунного реагирования. Происходит ослабление Т – клеточного иммунитета, особенно его хелперного звена [25, 27].

    В оба процесса вовлекаются антигенпрезентирующие клетки – макрофаги и дендритические клетки. Пигментный эпителий сетчатки может сам образовывать и презентовать антигены. А местные антигены, такие как S – антиген, аррестин, интерфоторецепторный ретиноид – связывающий протеин, рековерин, родопсин, увеальные меланинассоциированные протеины, трансдуцин, могут приобретать новые антигенные свойства [16, 17]. При увеитах увеличиваются концентрации простагландинов в глазу, источником которых может быть ткань радужки и цилиарного тела [28].

    Установлено также наличие перекрестно – реагирующих антигенов эндотелия сосудов с антигенами увеа, сетчатки, зрительного нерва, капсулы хрусталика, гломерул почек, синовиальной ткани и сухожилий суставов и т.д. [10, 12].

    Иммунопатологические исследования при увеитах свидетельствуют о выраженной инфильтрации структур глаза различными клеточными элементами, попадающими в глаз из кровяного русла: гранулоцитами, макрофагами, лимфоцитами. При увеитах выявляются все три типа гранулоцитов.

    Полиморфноядерные нейтрофилы (признак активного воспаления) характерны для бактериальных эндофтальмитов и болезни Бехчета [33, 34, 46].

    Эозинофилы проявляются при аллергических процессах и паразитарных инфекциях. Базофилы и тучные клетки продуцируют вазоактивные и хемотаксические медиаторы [11].

    Характер иммунного ответа при воспалительных заболеваниях зависит от преимущественной активации отдельных субпопуляций Т – лимфоцитов, которые обладают способностью синтезировать цитокины различных типов [3, 6, 15, 36]. При увеитах обнаружено замедление процессов гибели и обновления лимфоцитов [31]. Клетки памяти, представленные В и Т – лимфоцитами, в течение довольно длительного времени существуют в стекловидном теле, радужке, цилиарном теле и хориоидее. Эти клетки могут участвовать в рецидивах внутриглазного воспаления [1, 38, 40].

    Важную роль в развитии увеита играет нарушение синтеза цитокинов и изменение правильного функционирования цитокиновой сети [4 – 6].

    Выраженность воспаления часто определяется уровнем содержания цитокинов.

    Цитокины – группа низкомолекулярных белков, продуцируемых различными клетками организма, обладающих разнообразными регуляторными функциями [30 – 32, 34]. Наиболее активными продуцентами цитокинов являются активированные Т – лимфоциты и макрофаги. Цитокины можно условно подразделить на следующие группы: гемопоэтические факторы (колониестимулирующие факторы, интерлейкины (ИЛ – 3 и ИЛ – 7), регуляторы естественного иммунитета (ИФН – a, ИЛ – 1 и ИЛ – 6, фактор некроза опухолей – a (ФНО), регуляторы специфических иммунных реакций (например, ИЛ – 2 и ИЛ – 4, ТФР – b), регуляторы воспалительных реакций, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа (ИФН – g, ИЛ – 5 и ИЛ – 10).

    Деление на группы весьма условно, поскольку для всех цитокинов характерно так называемое плейотропное действие, т.е. они – полифункциональные молекулы, действующие более чем на одну клетку мишень и стимулирующие у различных мишеней различные процессы (рост, дифференцировку, экспрессию определённых мембранных антигенов).

    Спектры биологических активностей цитокинов иммунной системы в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином [4, 11, 19, 21]. Для пациентов с данной патологией определялся повышенный уровень TNF – α во влаге передней камеры и сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Выявлена зависимость между повышенным уровнем сывороточного TNF – α и рецидивированием увеита [14, 15, 37].

    Для увеитов характерен высокий уровень таких провоспалительных цитокинов, как IL – 2, IFN – γ и IL – 12 и низкий уровень противовоспалительных цитокинов IL – 4 во внутриглазной жидкости и сыворотке крови [12, 13, 15].

    Эксперименты на животных подтвердили возможность появления увеита с помощью самих провоспалительных цитокинов при их внутриглазном введении. Так, при введении в полость глаза IL – 1β, IL – 6 и TNF – a у животных были отмечены типичные клинические проявления увеита – опалесценция, клеточная инфильтрация и белковая экссудация в передней камере глаза, неоваскуляризация роговицы [12, 33]. Интраокулярные инъекции этих цитокинов способствуют развитию увеита, а последующее введение антител к ФНО или антагониста рецептора ИЛ – 1β подавляет воспаление. Экспериментально установлен также увеитогенный эффект ИЛ – 8. Другие цитокины, такие как ИЛ – 6, ИЛ – 10, трансформирующий фактор роста – ТФР – β1, ИЛ – 4, ИФН – α, ИФН – γ, проявляют неоднозначный эффект, в разных условиях усиливая или, наоборот, угнетая внутриглазное воспаление. При первичном введении ИЛ – 6 в стекловидное тело происходит развитие увеитов у крыс, но при повторных инъекциях формируется устойчивость к заболеванию. Объяснением этого могут служить его особые свойства. ИЛ – 6 является типичным цитокином воспаления, но ограничивает при этом выработку других провоспалительных цитокинов, что определяет его двойственную патогенетическую роль [31, 32, 39].

    В литературе есть сведения о роли цитокинов в развитии увеитов при ревматоидном артрите, болезни Бехчета, саркоидозе. Уровень ИЛ – 8 в сыворотке крови существенно повышен при ревматоидном артрите. Высокая степень активности увеита также коррелирует с увеличением концентрации данного цитокина в сыворотке крови [14, 15, 24, 26].

    Цитокины работают по «каскадному» принципу.

    Антигены стимулируют секрецию цитокинов «первого ряда» – ФНО, ИЛ‑1 и ИЛ‑6, которые стимулируют выработку цитокинов «второго ряда» ИЛ‑2, а также ИЛ‑3, ИЛ‑4, ИЛ‑5, ИФН‑g и др. Эти цитокины регулируют образование ранних цитокинов. Данный принцип действия позволяет не только регулировать иммунный ответ, но и усиливать его, вовлекать в реакцию все возрастающее число клеток [4, 19, 21].

    Биологические свойства ИЛ – 1 относятся к цитокинам «первой волны». ИЛ – 1 обладает свойствами нейроэндокринного гормона. Он усиливает продукцию АКТГ и простагландинов, способствует выработке ИЛ – 2 Т‑лимфоцитами и повышает экспрессию рецептора для ИЛ – 2 [18, 19, 26]. ИЛ – 1 стимулирует пролиферацию В – лимфоцитов, секрецию антител и экспрессию мембранного иммуноглобулинового рецептора. ИЛ – 1 увеличивает секрецию гепатоцитами сывороточных белков, С – реактивного белка, гаптоглобина, a – антитрипсина и церулоплазмина [19, 24].

    Интерлейкин – 6 (ИЛ – 6) оказывает влияние на функционирование многих органов и систем организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, влияет на обмен веществ. ИЛ – 6 является мощным активатором гипоталамо – гипофизарно – надпочечниковой системы, а глюкокортикоиды регулируют его секрецию по принципу отрицательной обратной связи. Увеличение концентрации ИЛ – 6 в крови наблюдается при тяжелых воспалительных процессах, инфекциях, травмах. ИЛ – 6 подавляет секрецию ФНО – α и ИЛ – 1, но активирует продукцию печенью белков острой фазы воспаления. В этом смысле ИЛ – 6 обладает двояким действием. Его можно рассматривать как провоспалительный, так и противовоспалительный цитокин [24, 44].

    Интерлейкин – 8 (ИЛ – 8) – провоспалительный цитокин. Его роль заключается в усилении хемотаксиса и в привлечении в очаг воспаления полиморфноядерных нейтрофильных гранулоцитов. Введение ИЛ – 8 вызывает сильную воспалительную реакцию в организме [4, 6, 11, 37]. При любом нарушении активности ИЛ – 8 происходит тяжелое нарушение функций нейтрофилов. Продуцируется он под действием неспецифических факторов, таких как травма и гипоксия [37]. Активируют его образование и различные бактериальные продукты, липополисахариды и провоспалительные цитокины ФНО – α и ИЛ – 1 [4, 24, 32].

    Фактор некроза опухоли (ФНО – α) – цитокин с широким спектром действия, получил название благодаря одному из свойств – усиливать и разрушать опухолевые клетки. ФНО – α усиливает продукцию хемотаксических факторов, обладает пирогенными свойствами, влияет на ангиогенез. Большое количество факторов роста во внутриглазной жидкости образуется при увеитах, а также в результате хирургической травмы глаза [43, 45, 47]. Синтезируется ФНО – α моноцитами и макрофагами. Его образование индуцируется в ответ на действие бактерий, грибков, микоплазмы, раковых клеток, вирусов, активаторов протеинкиназы С [4].

    В свою очередь, ФНО – α стимулирует выделение каскада эндогенных медиаторов воспаления (ИЛ – 1, ИЛ – 6, ИЛ – 8, колониестимулирующих факторов, интерферонов и др.) из различных клеток. ФНО усиливает фагоцитарную активность и цитотоксичность полиморфноядерных лейкоцитов, оказывает прямое воздействие на дифференцировку T – и B – клеток [4, 26].

    Интерлейкин 10 (ИЛ – 10) обладает многими противововоспалительными свойствами. Продуцируется Т – клетками (Th2) и может рассматриваться как антагонист ряда других цитокинов. Он способствует снижению продукции всех провоспалительных цитокинов, интерферона, подавляет секрецию активированными моноцитами IL – 1b, TNF (фактор некроза опухоли) и IL – 6. Одновременно ИЛ – 10 стимулирует синтез IgE, способствует развитию гуморального иммунного ответа, обусловливает антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма [26, 43].

    К настоящему времени в мире накоплен определенный опыт антицитокиновой терапии увеитов.

    Все чаще в терапии увеитов применяются различные биологические агенты – моноклональные антитела к ФНО – α и поверхностным антигенам лимфоцитов, интерферон – α, внутривенный иммуноглобулин [7, 8, 43]. Моноклональные антитела к ФНО – α – инфликсимаб, этанерцепт – оказались высокоэффективными в лечении ряда ревматических заболеваний, ассоциированных с увеитом, в том числе анкилозирующего спондилоартрита (АС), ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), болезни Крона (БК).

    В этом же эксперименте было показано, что ингибирование активности ФНО – α способствует супрессии активации макрофагов и предупреждению тканевой деструкции. К несомненным достоинствам этого лечения можно отнести быстроту и выраженность наступления терапевтического эффекта, сравнимые только с глюкокортикостероидами, что особенно свойственно инфликсимабу [7, 8].

    Многообразие патогенетических факторов, трудности выявления причины увеитов, иммунообусловленность воспалительных процессов и необходимость проведения дорогостоящих лабораторных и иммунологических исследований требуют тщательного и продуманного подхода к ведению и определению тактики лечения увеитов.

    

    Сведения об авторе

    Колеченкова Инна Владимировна – научный сотрудник кафедры офтальмологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России