
Рис. ROC-кривые для 3 алгоритмов
Fig. ROC curves for 3 algorithms

Таблица 1 Коэффициенты логистической регрессии алгоритма № 1
Table 1 Logistic regression coefficients of algorithm No. 1
Цель
На основе ранее выявленных потенциальных предикторов разработать алгоритм прогнозирования сосудистой ретинальной патологии у женщин, ранее перенесших беременность, осложненную преэклампсией.
Материал и методы
Дизайн исследования базировался на длительном, динамическом наблюдении 83 женщин (133 глаза), перенесших беременность, осложненную преэклампсией и завершившуюся родами, в течение 10 лет. На момент беременности возраст пациенток варьировал от 18 до 45 лет, составив в среднем 31,9±6,1 года.
Помимо стандартного офтальмологического осмотра, всем женщинам в III триместре беременности проводилось исследование хориоретинальной гемодинамики и морфометрических показателей макулярной зоны. С помощью метода цветного допплеровского картирования (ЦДК) исследовалась линейная скорость кровотока (ЛСК) в задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) (многофункциональный ультразвуковой диагностический прибор «Logiqe», General Electric (США), мультичастотный датчик от 4 до 12 МГц). Изучались Vmax, Vmin, Vmed, RI, PI. Оценивался также кровоток макулярной области с помощью оптического когерентного томографа с функцией ангиография (ангио-ОКТ) (RTVue-100 Optovue, Inc., Fremont, CШA), протокол сканирования «HD Angio Retina 6*6». Изучались ОПС, ПАЗ. Кроме того, исследовалась СТХ – расстояние от пигментного эпителия до границы склера/хориоидея с помощью протокола Retina Map в ручном режиме. Морфометрия макулярной области оценивалась при изучении ОМ при помощи оптического когерентного томографа «CIRRUS HD OCT», модель 4000 (Carl Zeiss, Германия). Все исследования выполнялись в III триместре беременности однократно. Затем осуществлялись их периодические офтальмологические осмотры (1 раз в 1–2 года). Выяснялось наличие/отсутствие сосудистой ретинальной патологии.
Оказалось, что у 33 женщин сформировалась сосудистая ретинальная патология. Сроки ее формирования широко варьировали, от 2 до 10 лет после родов (в среднем 5,5±1,5 года). В ее структуре были представлены 23 случая окклюзий центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей, 10 случаев посттромботической ретинопатии. У 50 женщин (100 глаз) к концу срока наблюдения не отмечено наличия сосудистой ретинальной патологии. На основе ранее выявленных потенциальных предикторов риска [1¬–14] создавался прогностический алгоритм, проводилась оценка его эффективности.
Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы IBM SPSS Statistics 20, были определены коэффициенты логистической регрессии алгоритмов. Применялась модификация метода с так называемым условным исключением предикторов, позволяющим отбрасывать те предикторы, которые не улучшают прогнозирование. Использовался стандартный F-тест исключения (F≥0,1) [15].
Результаты

Таблица 2 Коэффициенты логистической регрессии алгоритма № 2
Table 2 Logistic regression coefficients of algorithm No. 2

Таблица 3 Коэффициенты логистической регрессии алгоритма № 3
Table 3 Logistic regression coefficients of algorithm No. 3
Для 33 пациенток с развившейся ретинальной патологией в расчет брались показатели пораженного глаза, для остальных – показатели обоих глаз.
Потенциальные предикторы носили как количественный, так и качественный характер, поэтому для решения поставленной задачи прогнозирования нами был выбран статистический метод бинарной логистической регрессии, позволяющий предсказывать возникновение некоторого события (исход) по значениям множества предикторов с помощью зависимой переменной [15, 16].
На основе отобранных нами 12 предикторов, а также исходов наблюдения (т.е. характера течения отдаленного периода после родов: 0 – без формирования сосудистой ретинальной патологии, 1 – формирование сосудистой ретинальной патологии), для всех 100 глаз женщин обучающей группы была составлена обучающая матрица наблюдений. Проведенный анализ с условным исключением предикторов выявил прогностическую значимость следующих предикторов: «ОПС», «Vmax», «Vmin» и «Степень преэклампсии». Остальные предикторы были исключены из модели как не улучшающие прогнозирование.
Таким образом, были определены коэффициенты логистической регрессии алгоритма № 1 (табл. 1).
Логистическая регрессия алгоритма №1 имеет следующий вид:
f = 1/{1+EXP[–(–1,434*X2–1,141*X5–1,273*X6+5,199*X12+89,015)]} (1),
где: Xi – значение i-го предиктора. Данный алгоритм (№ 1) включал все использованные нами предикторы.
Далее, аналогично созданию алгоритма № 1, была предпринята попытка построения прогностического алгоритма № 2, отличающегося от алгоритма № 1 сокращенным списком потенциальных предикторов. Так, при его создании были исключены показатели «ОПС», «ПАЗ», «СТХ» и «ОМ», для определения которых необходим дорогостоящий прибор ангио-ОКТ (Optovue RTVue XR Avanti, США). Анализ выполнялся аналогичным методом, как и в алгоритме № 1. Были получены следующие коэффициенты логистической регрессии (табл. 2).
Как видно из данных, представленных в табл. 2, проведенный анализ с условным исключением предикторов выявил прогностическую значимость следующих из них: «Возраст на момент родов», «Vmin», «RI» и «Степень преэклампсии». Остальные предикторы были исключены программой из модели как не улучшающие прогнозирование.
Логистическая регрессия алгоритма № 2 стала иметь следующий вид:
f = 1/{1+EXP[–(0,184*X1–3,99*X6–27,717*X8+1,83*X12+27,294)]} (2).
И наконец, аналогично созданию алгоритмов № 1 и 2, мы решили создать наиболее упрощенную модель прогностического алгоритма – № 3, для ее использования акушерами-гинекологами. В нем был максимально сокращен начальный список потенциальных предикторов (в сравнении с алгоритмом № 2 были исключены еще 5 предикторов: «Vmax», «Vmin», «Vmed», «PI», «RI»). Анализ выполнялся по тому же принципу, как и в алгоритмах № 1 и 2. Были получены следующие коэффициенты логистической регрессии (табл. 3).
Проведенный анализ с условным исключением предикторов выявил прогностическую значимость следующих из них: «Возраст на момент родов», «Степень преэклампсии». Предиктор «Наличие хронической АГ» был исключен из модели как не улучшающий прогнозирование.
Таким образом, логистическая регрессия алгоритма № 3 приобрела следующий вид:
f = 1/{1+EXP[–(0,2*X1+0,16*X12–7,698)]} (3).
По значению логистической функции f выполняется прогноз.
Точки отсечения (принятия решений) для всех трех алгоритмов прогнозирования находились с помощью ROC-анализа [17], исходя из условия максимальной суммарной чувствительности и специфичности модели. На рисунке представлены ROC-кривые для всех 3 алгоритмов.
Максимальная суммарная чувствительность и специфичность для алгоритма № 1 достигались в точке отсечения 0,44. При этом чувствительность алгоритма № 1 составила 88%, специфичность – 90%. Аналогично для алгоритма № 2 в точке отсечения 0,37 его чувствительность составила 79%, специфичность – 82%. И наконец, для алгоритма № 3 в точке отсечения 0,25 максимум чувствительности и специфичности оказался равен 79 и 68% соответственно.
Сравнение алгоритмов между собой по площади под ROC-кривой (AUC) представлены в табл. 4.

Таблица 4 AUC для ROC-кривых трех алгоритмов прогнозирования
Table 4 AUC for ROC curves of three prediction algorithms

Таблица 5 Прогнозируемые и фактические исходы отдаленного периода после родов в экзаменационной группе пациенток
Table 5 Predicted and actual outcomes of the long-term postpartum in the examination group of patients
Итак, в общем случае прогнозирование для каждого глаза пациентки осуществляется следующим образом:
1. В зависимости от наличия либо отсутствия офтальмологического оборудования в офтальмологической клинике (ангио-ОКТ и многофункциональный ультразвуковой диагностический прибор) выбирается тот или иной алгоритм прогнозирования (алгоритм № 1 – при наличии всего необходимого комплекта дорогостоящего оборудования; алгоритм № 2 – при наличии лишь многофункционального ультразвукового диагностического прибора; и наконец, алгоритм № 3 – при отсутствии всех вышеперечисленных диагностических приборов).
2. В зависимости от того или иного выбранного алгоритма необходимо в III триместре беременности, осложненной преэклампсией, исследовать соответственные данному алгоритму предикторы.
3. Подставить количественные значения исследуемых предикторов в логистическую функцию f, соответствующую выбранному алгоритму (формулы 1, 2 или 3).
4. Если для конкретного глаза женщины значение логистической функции f≥ значения отсечения (0,44 для алгоритма № 1; 0,37 для алгоритма № 2 и 0,25 для алгоритма № 3), то прогнозируется риск формирования сосудистой ретинальной патологии. В противном случае прогнозируется отсутствие риска в течение 10 лет после родов.
И наконец, на заключительном этапе исследования была осуществлена проверка эффективности и обоснованности полученных алгоритмов прогнозирования. Экзаменационную группу составила 21 пациентка (33 глаза), не включенные в группу при создании алгоритмов прогнозирования.
Для каждой из пациенток экзаменационной группы вычислялись риски возникновения сосудистой ретинальной патологии после перенесенной преэклампсии в течение 10 лет после родов. Использовались все три разработанных варианта алгоритма. Затем полученные три варианта прогнозов сравнивались с фактическими результатами 10-летнего наблюдения за этими пациентками. Результаты представлены в табл. 5.
Как видно из табл. 5, риск возникновения сосудистой ретинальной патологии в течение 10 лет после родов, согласно: алгоритму № 1, прогнозировался в 12 глазах; алгоритму № 2 – в 13 глазах; алгоритму № 3 – в 15 глазах.
Фактически в ходе длительного динамического наблюдения женщин экзаменационной группы в течение 10 лет после родов было выявлено 9 глаз (9 пациенток) со сформировавшейся сосудистой ретинальной патологией (5 случаев окклюзий ретинальных вен и 4 случая посттромботической ретинопатии). В 24 глазах (12 пациенток) сосудистой ретинальной патологии за этот период не наблюдалось.
Обсуждение
Верификация разработанных алгоритмов на экзаменационной выборке пациентов показала, что для алгоритмов № 1, 2, 3 чувствительность составила 89, 78, 78% соответственно; специфичность – 83, 75, 67% соответственно. Как видно, все созданные алгоритмы отличаются высокой чувствительностью, но при этом специфичность алгоритма № 3 оказалась наиболее низкой.
Полученные данные хорошо согласовываются с соответствующими значениями для обучающей группы. Поэтому все представленные прогностические алгоритмы можно считать обоснованными и эффективными. Их следует рекомендовать для практического использования при отборе группы риска формирования сосудистой ретинальной патологии в отдаленные периоды после родов.
Выводы
1. При длительном динамическом наблюдении 83 женщин, перенесших преэклампсию, с учетом ранее выявленных потенциальных предикторов риска, были разработаны три варианта алгоритмов прогнозирования сосудистой ретинальной патологии.
2. Разработанные прогностические алгоритмы отличаются между собой различными наборами предикторов и ориентированы, соответственно, для использования в условиях специализированной офтальмологической клиники, офтальмологического кабинета поликлиники и женской консультации (акушером).
3. Эффективность разработанных алгоритмов убывала от алгоритма № 1 к алгоритму № 3 и составляла по оценке их чувствительности и специфичности от 89 до 67%.