Актуальность
Рис. 1. Томограмма центральной зоны сетчатки пациента Е.: а) до лечения; б) через месяц после 5-й инъекции ИВВ афлиберцепта
Fig. 1. Tomogram of the central retinal area of patient E: а) before treatment; б) a month after the 5th injection of aflibercept
Рис. 2. Томограмма центральной зоны сетчатки пациента З.: а) до лечения; б) через 6 мес. после ИВВ имплантата с дексаметазоном
Fig. 2. Tomogram of the central retinal area of patient Z: а) before treatment; б) six months after the intravitreal injection of implant with dexamethasone
Основную роль в развитии ДМО играет нарушение внутреннего гематоретинального барьера, возникающее вследствие повреждения эндотелия капилляров (нарушение функционирования систем межклеточных контактов или повреждение эндотелия), вызванного локальной гипоксией сетчатки, осмотическим стрессом, повышенной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor – VEGF) и провоспалительных цитокинов [6].
Действие VEGF опосредуется через тирозинкиназные рецепторы I и II типа – VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующие на поверхности эндотелиальных клеток [7]. Увеличение секреции VEGF приводит к повышению проницаемости собственных сосудов и стимуляции роста новообразованных. В настоящее время появляются исследования о вовлечении плацентарного фактора роста (placental growth factor – PlGF) в патогенез ДМО [8, 9]. Предполагается, что PlGF за счет связывания с рецептором VEGFR-1 и вовлечения иммунокомпетентных клеток в патологический каскад может оказывать влияние на развитие патологического ангиогенеза [10]. Как известно, препараты бевацизумаб (не зарегистрирован для применения в офтальмологии на территории РФ) и ранибизумаб блокируют все изоформы VEGF-А, тогда как афлиберцепт, помимо VEGF-A, блокирует VEGF-B и PlGF [11, 12].
Однако в последние годы ряд ученых особую роль в патогенезе ДМО отводят лейкостазу (накоплению лейкоцитов на поверхности капилляров сетчатки), приводящему к повышенной выработке внутриклеточных молекул адгезии (ICAM)-1, которые опосредуют привлечение моноцитов и нейтрофилов в эпителий сосудов. Доказано, что ICAM-1 стимулирует уже существующий лейкостаз, что также способствует нарушению проницаемости сосудов и повреждению гематоретинального барьера при сахарном диабете [13– 16]. Кортикостероиды оказывают противовоспалительный эффект посредством нескольких механизмов, включая ингибирование синтеза медиаторов воспаления и VEGF [17, 18].
С учетом современных представлений о воспалительной природе патогенеза ДМО, применение дексаметазон-содержащего биодеградируемого имплантата «Озурдекс» для интравитреального введения (ИВВ) с длительным высвобождением действующего вещества (в дозе 0,7 мг), разрешенного в Российской Федерации, является весьма перспективным, поскольку он блокирует продукцию провоспалительных медиаторов, включая VEGF [19–22], ингибирует лейкостаз [21] и усиливает внутренний гематоретинальный барьер [22].
Согласно данным зарубежных исследований установлены статистически значимое уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне и повышение остроты зрения при применении препарата «Озурдекс» в качестве препарата первого выбора при лечении ДМО [23].
Однако исследования, посвященные изучению эффективности применения имплантата с дексаметазоном при лечении ДМО, немногочисленны [24, 25], а вопрос терапии макулярного отека (МО) является по-прежнему актуальным и требует дальнейшего изучения.
Цель.
Провести сравнительный анализ эффективности ИВВ препарата
группы глюкокортикостероидов –
дексаметазон-содержащего имплантата и ингибитора ангиогенеза – афлиберцепта при МО у пациентов с
сахарным диабетом.
Материал и методы.
В исследовании участвовали 80 пациентов (80 глаз) с МО на фоне компенсированного сахарного диабета 2-го типа, продолжительность которого составила в среднем 12,2±3,4 года. Средний возраст пациентов составил 66,1±4,8 года. Количество женщин – 45 (56,25%), мужчин – 35 (43,75%). Все пациенты имели компенсированный уровень гликемии на фоне приема таблетированных форм сахароснижающих препаратов.
В 1-ю группу исследования вошли 38 пациентов (38 глаз), которым было выполнено ИВВ дексаметазон-содержащего биодеградируемого имплантата «Озурдекс» (Allergan Pharmaceuticals Ireland, Ирландия) в дозе 0,7 мг по стандартной методике, однократно. Во 2-й группе 42 пациентам (42 глаза) было выполнено 5 загрузочных доз афлиберцепта с интервалом 1 мес. После интравитреальной инъекции всем пациентам была рекомендована местная антибактериальная терапия в виде инстилляций, наблюдение с контролем внутриглазного давления (ВГД) у офтальмолога. При необходимости – местная гипотензивная терапия.
Всем пациентам ежемесячно проводили спектральную оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной области оперированного глаза на приборе RS 3000 (NIDEK, Япония), в режиме «macula multi cross, 6 mm», а также визометрию и бесконтактную тонометрию на протяжении срока наблюдения.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов описательной статистики, однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного критерия Дункана (Duncan's test) для множественного сравнения. Различия считались значимыми при p<0,05.
Результаты.
В обеих группах исследования изменения на глазном дне до интравитреальной фармакотерапии характеризовались наличием микроаневризм, твердых экссудатов. По данным ОКТ в макулярной области были выявлены умеренные дистрофические изменения, кистозный или смешанный отек сетчатки. Кистозные полости разного размера располагались преимущественно в ядерных ретинальных слоях. Толщина макулярной области в фовеоле в 1-й группе пациентов варьировала от 369 до 661 мкм и составила в среднем 515,4±24,1 мкм и во 2-й группе пациентов – от 411 до 652 мкм, в среднем 495,5±25,1 мкм.
Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) у пациентов 1-й группы исследования исходно варьировала от 0,09 до 0,6, составив в среднем 0,25±0,08; во 2-й группе – от 0,1 до 0,8, в среднем 0,28±0,09. ВГД у пациентов обеих групп находилось в пределах нормальных значений.
Через 1 мес. после ИВВ исследуемых препаратов в обеих группах воспалительных реакций ни в одном случае выявлено не было. По данным ОКТ, сохранялся кистозный отек макулярной области с тенденцией к уменьшению толщины в фовеа. Отмечалось повышение в МКОЗ (табл.). У 9 (23,6%) пациентов 1-й группы, которым было выполнено ИВВ имплантата с дексаметазоном, отмечалось повышение ВГД в пределах 25 мм рт.ст. После инстилляций гипотензивных капель ВГД стабилизировалось во всех случаях.
Через 2 мес. после ИВВ препаратов толщина сетчатки в фовеа уменьшилась в обеих группах: на 52,8 и 44,3% соответственно (p<0,05). При этом пациенты в обеих группах отмечали значительное улучшение остроты зрения(табл.).
Через 3 мес. после ИВВ имплантата с дексаметазоном признаков отека не наблюдалось у 35 (92,1%) пациентов, толщина сетчатки в фовеа уменьшилась в среднем на 50,4% с частичным восстановлением фовеолярного углубления. Отмечалось выраженное повышение МКОЗ, значения ВГД оставались стабильными. Во 2-й группе после 3 инъекции афлиберцепта толщина сетчатки в макуле не изменилась, оставаясь в пределах нормальных значений (p<0,05).
Через 4–5 мес. после ИВВ имплантата с дексаметазоном наблюдалась стабильная клиническая картина течения заболевания у 36 (94,7%) пациентов: по данным ОКТ признаков МО не наблюдалось, средняя толщина сетчатки в фовеа составляла 198,9±17,1 мкм. МКОЗ в среднем составляла 0,68±0,06.
Во 2-й группе пациентов через 1 мес. после пятой инъекции афлиберцепта средняя толщина сетчатки в макуле составила 186,4±15,1 мкм, МКОЗ в среднем составляла 0,48±0,05 у 85,7% пациентов (рис. 1).
Через 6 мес. после ИВВ препарата «Озурдекс» повышение остроты зрения отмечали у 89,4% пациентов, при этом, по данным ОКТ, в макулярной области признаков отека не наблюдалось, толщина сетчатки в фовеа не изменилась(рис. 2).
Обсуждение
Одним из важных в изучении эффективности и безопасности интравитреальных инъекций афлиберцепта при ДМО было рандомизированное контролируемое исследование II фазы DA VINCI, включавшее 221 пациента. После 12 мес. лечения афлиберцептом повышение МКОЗ составило 2–3 строки. Исследование DA VINCI показало, что интравитреальная терапия афлиберцептом гораздо более эффективна в плане повышения МКОЗ и уменьшения центральной толщины сетчатки по сравнению с лазерной терапией [26]. Схожие результаты отмечались в рандомизированных клинических исследованиях VIVID и VISTA, в ходе которых у пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг через каждые 4 нед., было выявлено повышение МКОЗ [27]. Согласно результатам нашего исследования применение последовательных инъекций афлиберцепта способствовало повышению МКОЗ в 1,78 раза и снижению толщины сетчатки в макулярной области в 2,58 раза. Процент резистентности к терапии афлиберцептом составил 14,3%, что также согласуется с результатами других исследований [28, 29].
Также следует отметить, что, по данным зарубежных исследований, пациенты с высоким риском развития артериотромботических заболеваний, которые подвергаются частому лечению интравитреальной терапии анти-VEGF (например, ежемесячная инъекция афлиберцепта или ранибизумаба), демонстрируют повышенный риск кардиоваскулярных осложнений по сравнению с рандомизированным контролем [30].
В результате проведенного нами исследования установлено, что применение интравитреального имплантата с дексаметазоном для лечения ДМО в качестве препарата первого выбора способствовало повышению МКОЗ в 1,9 раза и снижению толщины сетчатки в макулярной области в 1,6 раза через 1 мес. после введения. Через 5 мес. МКОЗ повысилась в 2,68 раза; отек сетчатки при этом уменьшился в 2,78 раза через 6 мес. Таким образом, максимальный эффект интравитреальной фармакотерапии имплантантом с дексаметазоном наблюдался нами через 5–6 мес. после начала лечения с постепенной нормализацией исследуемых параметров в течение всего срока наблюдения. В этом ключе полученные нами результаты отличаются от данных ряда исследователей, которые отмечают максимальный терапевтический эффект от воздействия препарата через 8 нед. и на протяжении 1–3 мес. [24]. Более того, в ходе проведения данного исследования отмечалось сходство динамики изменений исследуемых параметров с антиангиогенной терапией при условии ее адекватного и правильного применения. В свете проблемы поиска наиболее эффективных методов терапии ДМО остается актуальным вопрос выбора наиболее оптимального метода лечения данной патологии, связанный с дальнейшими исследованиями и более длительным периодом наблюдения.
Согласно данным литературы, наиболее частые осложнения интравитреального применения глюкокортикостероидных препаратов* выражаются в повышении ВГД и развитии катаракты [31, 32]. В нашем исследовании уровень ВГД повысился выше нормальных показателей после начала лечения в 23,6% случаев (9 пациентов) с последующей нормализацией на фоне местной гипотензивной терапии. У 13,1% (5 пациентов) наблюдали незначительное снижение прозрачности оптических сред, за счет усиления помутнения в ядерных слоях хрусталика, что не оказало значимого влияния на изменение остроты зрения.
Заключение.
ИВВ дексаметазон-содержащего биодеградируемого имплантата у пациентов с ДМО позволило нормализовать толщину и структуру сетчатки. Повышение остроты зрения наблюдалось в 94,7%. Результат оставался стабильным у 89,4% пациентов в сроки наблюдения до 6 мес.
Интравитреальные инъекции афлиберцепта показали эффективность, способствуя нормализации толщины сетчатки макулярной области и повышению остроты зрения у 85,7% пациентов.
Таким образом, в ходе данного исследования установлено, что лечение как блокатором ангиогенеза – афлиберцептом, так и имплантатом с дексаметазоном при ДМО сопоставимо по своей эффективности. При отсутствии возможности проведения систематической антиангиогенной терапии (несоблюдение комплаентности, наличия у пациентов сердечно-сосудистых заболеваний в стадии декомпенсации) целесообразно применение имплантанта с дексаметазоном.
Вклад авторов в работу:
М.М. Бикбов: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.
К.И. Кудоярова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста.
Р.М. Зайнуллин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, статистическая обработка данных, редактирование.
Т.Р. Гильманшин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, статистическая обработка данных, редактирование. Author's contribution:
Author's contribution:
M.M. Bikbov: significant contribution to the concept and design of the work, final approval of the version to be published.
K.I. Kudoyarova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, writing the text.
R.M. Zainullin: significant contribution to the concept and design of the work, statistical data processing, editing.
T.R. Gilmanshin: significant contribution to the concept and design of the work, statistical data processing, editing.
Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.
Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.
Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.
Конфликт интересов: Отсутствует.
ORCID ID: Кудоярова К.И. 0000-0002-2148-4708
Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.
Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.
Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.
Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.
ORCID ID: Kudoyarova K.I. 0000-0002-2148-4708
*Единственным глюкокортикостероидным препаратом, зарегистрированным в РФ для интравитреального введения, является имплантат с дексаметазоном.
