Сравнительная оценка результатов применения бримонидина и тимолола в лечении пациентов с глаукомой низкого давления

    РЕФЕРАТ

     Цель.

    Сравнение результатов применения альфа-2-адреномиметика (0,2% раствор бримонидина тартрата) и бета-адреноблокатора (0,5% раствор тимолола малеата) в лечении пациентов с глаукомой низкого давления с целью сохранения зрительных функций.

    Дизайн исследования.

    Рандомизированное двойное слепое мультицентровое клиническое исследование.

    Материал и методы.

    Критериями исключения пациентов из исследования являлись: ВГД более 21,0 мм рт.ст., наличие дефектов полей зрения с отклонением более чем в 16,0 децибел (дБ) или противопоказания к применению изучаемых препаратов. Все пациенты были рандомизированно разделены на 7 групп (4 – бримонидин, 3 – тимолол). Стандартную автоматизированную периметрию и тонометрию выполняли с интервалом в 4 месяца. Прогрессирование глаукоматозного процесса оценивали путем проведения трех последовательных тестов с определением трех и более точек со снижением светочувствительности более – 1,0 дБ в год при Р < 5%. Результаты анализировали на основе полученных карт Glaucoma Change Probability Maps (GCPM).

    Результаты.

    В группу монотерапии бримонидином вошли 99 пациентов, в группу монотерапии тимололом – 79 больных. Срок наблюдения для всех пациентов в среднем составил 30,0±2,0 мес. Менее выраженное прогрессирование глаукоматозного процесса наблюдалось у больных, использующих бримонидин (9 пациентов, 9,91%), по сравнению с пациентами, получавшими тимолол (31 пациент, 39,2%) (Р=0,001).

    Средние значения уровня ВГД были сопоставимы в обеих группах в течение всего срока наблюдения.

    Количество пациентов, исключенных из участия в исследовании вследствие возникновения местной аллергической реакции, было больше в группе больных, которым проводили лечение бримонидином (28 человек, 28,3%), по сравнению с количеством больных, получавших тимолол (9 человек, 11,4%) (Р=0,008).

    Анализ данных, проведенный с использованием программного обеспечения GCPM и теста с тремя точками снижения светочувствительности, выявил сопоставимость результатов, полученных в обеих группах.

    Заключение.

    Применение 0,2% раствора бримонидина, при условии отсутствия аллергической реакции, позволяет замедлить или предотвратить прогрессирование глаукоматозного процесса у пациентов с глаукомой низкого давления по сравнению с использованием 0,5% тимолола.

    Открытоугольная глаукома – это медленно прогрессирующая нейродегенерация в слое ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, характеризующаяся специфическими изменениями зрительного нерва и сужением полей зрения.

    Глаукома низкого давления (нормотензивная глаукома) – клинический термин, часто использующийся для описания пациентов с открытоугольной глаукомой, у которых показатель уровня внутриглазного давления (ВГД) всегда находится в пределах статистической нормы.

    Хотя любое разделение ВГД на нормальное и повышенное является произвольным, исследования показывают, что глаукома низкого давления встречается в 20-39% случаев у пациентов с открытоугольной глаукомой среди населения США и Европы.

    Патофизиологические механизмы глаукоматозной нейродегенерации недостаточно исследованы.

    Высокое ВГД является наиболее важным изученным фактором риска начала заболевания и его прогрессирования. Мультицентровые клинические испытания подтверждают важность снижения уровня ВГД у пациентов с офтальмогипертензией, открытоугольной глаукомой с повышенным ВГД и глаукомой низкого давления. Тем не менее, несмотря на снижение уровня ВГД, у многих пациентов заболевание прогрессирует.

    Лабораторные исследования показали, что альфа-2-адреномиметики оказывают нейропротекторное действие на зрительный нерв в экспериментальной модели глаукомы с ишемией зрительного нерва, вызванной травмой и дегенерацией фоторецепторов. Однако при проведении клинических испытаний не удалось получить доказательств в пользу применения альфа-2-адреномиметиков у пациентов с неглаукомными заболеваниями, такими как передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, наследственная нейропатия Лебера и дистрофия сетчатки. Были проведены четырехлетние рандомизированные мультицентровые клинические испытания препаратов с одинаковым гипотензивным эффектом.

    Целью исследования явилось проведение сравнительной оценки эффективности монотерапии 0,2% раствором бримонидина тартрата и 0,5% раствором тимолола малеата для профилактики и замедления нарушения зрительных функций у пациентов с глаукомой низкого давления.

     Материал и методы.

    В исследовании приняли участие пациенты с открытоугольной глаукомой (по данным гониоскопии) низкого давления (менее 21,0 мм рт.ст.) и дефектами полей зрения, характерными для глаукомы, на одном или обоих глазах (по данным автоматизированной периметрии (Humphrey Field Analyzer; Carl Zeiss Meditec, Inc., Дублин, Калифорния, США). Средний возраст пациентов составил более 30 лет. Для определения соответствия требуемым значениям ВГД всем пациентам отменили гипотензивную терапию, проводимую до начала исследования, на 4 недели. Истинное ВГД, измеренное с помощью калиброванного аппланационного тонометра Гольдмана, составляло менее 21,0 мм рт.ст. на обоих глазах с допустимой разницей в 5,0 мм рт.ст. между глазами в течение суточных измерений (8:00,10:00, 12:00 и 16:00). В исследовании не принимали участия пациенты, у которых в анамнезе: ВГД более 21,0 мм рт.ст.; максимально корригированная острота зрения менее 0,5; закрытый угол передней камеры или его окклюзия (по данным гониоскопии); ранее проведенные антиглаукоматозные операции; воспалительные заболевания глаз; посттравматические состояния; диабетическая ретинопатия и другие заболевания, приводящие к потере зрения; повреждение зрительного нерва, наличие обширных дефектов полей зрения со средним отклонением более чем в 16,0 дБ; а также клинически установленное нарушение центральной фиксации глаза. Кроме того, в исследование не были включены больные с частотой сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту в состоянии покоя; перенесшие инфаркт миокарда или инсульт; с тяжелыми и декомпенсированными заболеваниями почек, сердечно-сосудистой или дыхательной систем. У пациентов с наличием вышеперечисленной патологии местное применение бета-адреноблокаторов было небезопасно.

    Продолжение использования системных препаратов, которые могли повлиять на ВГД, разрешалось до тех пор, пока их дозы оставались постоянными на протяжении исследования.

    Все пациенты были рандомизированно распределены для получения монотерапии либо 0,2% раствором бримонидина тартрата, содержащим 0,005% бензалкония хлорида, либо 0,5% раствором тимолола малеата, содержащим 0,01% бензалкония хлорида.

    Инстилляции препаратов выполняли 2 раза в день в оба глаза, в том числе утром перед каждым визитом к врачу. Для достижения репрезентативности выборки в исследовании, случайный отбор и доставка препаратов в группы были разделены на 7 блоков (4 – бримонидин, 3 – тимолол). Протокол слепого контролируемого рандомизированного исследования обеспечивали за счет предоставления изучаемых препаратов в новых белых флаконах объемом 10,0 мл, с маркировкой назначенных клинических центров и независимых аптек (Fountain Valley Cancer Center Pharmacy, Fountain Valley, Калифорния, США).

    Применение других офтальмологических препаратов, кроме исследуемых, не допускалось. Все участники исследования, в том числе врачи, пациенты и сотрудники координирующих центров, не знали о назначенном лечении.

    К показаниям, при которых больных исключали из исследования, относились: повышение уровня ВГД более 21,0 мм рт.ст. на фоне гипотензивной терапии, повторяющееся в течение одного месяца (критерии безопасности при этом оценивались лечащим врачом); наличие симптоматических глазных побочных аллергических реакций (покраснение, зуд, жжение, развитие фолликулезного конъюнктивита), требующих отмены препарата; состояния сетчатки, которые могут повлиять на зрительные функции (например, возрастная макулодистрофия); возникновение системных нарушений (например, дыхательной или сердечно-сосудистой деятельности), препятствующих дальнейшему местному назначению тимолола; неофтальмологических побочных эффектов местного применения бримонидина (сухость во рту, усталость, сонливость). Помимо этого, пациенты, сменившие место жительства, также исключались из исследования.

    Больных обследовали на 1-м и 4-м месяцах после начала исследования. В дальнейшем визиты к врачу проходили с интервалом в 4 месяца (±2 недели). Все посещения пациентов до и после начала исследования проходили в утреннее время. Особое внимание обращали на данные общего анамнеза, офтальмологического статуса, уровня артериального давления и ВГД, частоты пульса, корригированной остроты зрения, биомикроскопии, оценки состояния диска зрительного нерва.

    Гониоскопию и фотографирование глазного дна выполняли ежегодно.

    Полную стандартную ахроматическую периметрию проводили с интервалом в 4 месяца на протяжении всего срока наблюдения в соответствии с рекомендациями протокола.

    Первичную оценку прогрессирования глаукоматозного процесса определяли методом точечно-линейного регрессионного анализа полей зрения с помощью программного обеспечения «Прогрессор» (Medisoft Inc., Лидс, Великобритания). Анализ данных периметрии выполняли в независимом центре (Devers Eye Institute, Legacy Health System, Портлэнд, Орегон, США). Линейный регрессионный анализ световой чувствительности выполняли для каждой точки с целью оценки изменений до и после проведения лечения. Критерии программного обеспечения «Прогрессор» по умолчанию использовали для определения статистически достоверной отрицательной динамики (ухудшение более чем на 1,0 дБ в год для центральных точек и на 2,0 дБ в год для парацентральных точек, Р < 5%). Для подтверждения прогрессирования сужения полей зрения и достоверной оценки отрицательной динамики требовались повторные исследования через 4 и 8 месяцев.

    Таким образом, раннее прогрессирование могло быть выявлено только через 16 месяцев (8 месяцев для расчета точечно-линейной регрессии, 12-й и 16-й месяцы для подтверждения).

    Вторичная оценка прогрессирования глаукоматозного процесса определялась с помощью программного обеспечения Humphrey Glaucoma Change Probability Maps (GCPM). Данная функция учитывает отклонения самой карты от общих девиаций, используемых программным обеспечением, что позволяет отличить отрицательную динамику полей зрения, вызванную другими процессами (например, развитием катаракты). Наличие трех и более точек с достоверным снижением светочувствительности, по данным программного обеспечения GCPM, подтвержденное при следующих двух осмотрах пациента, свидетельствует о прогрессировании глаукоматозного процесса.

    Для проверки полученных результатов с помощью программного обеспечения «Прогрессор», повторный анализ проводили с использованием метода точечно-линейной регрессии, который применяется в программном обеспечении по умолчанию. Данный метод повышает специфичность исследования и требует подтверждения прогрессирования глаукоматозного процесса через два осмотра, что позволяет исключить другие причины отрицательной динамики полей зрения.

    Статистический анализ.

    Расчеты количества пациентов до начала исследования показали, что для каждого варианта монотерапии потребуется не менее 64 больных, что обеспечит 80% эффективности для выявления разницы в прогрессировании глаукоматозного процесса. Эти данные основывались на следующих предположениях:

    1) четырехлетние наблюдения динамики процесса в группе с использованием бримонидина – 30%, у пациентов, применяющих тимолол – 55%;

    2) выбывание пациентов из исследования – 25%;

    3) исследование только одного глаза – 20%.

    Результаты оценки отрицательной динамики состояния полей зрения определялись на основании данных прогрессирования глаукомного процесса каждого глаза. При этом использовалась специальная логарифмическая таблица для сравнения времени прогрессирования между группами. Точная оценка удельного веса случаев с прогрессированием глаукомного процесса в общей совокупности рассчитывалась на основании анализа Каплана-Мейера со стандартными ошибками формулы Гринвуда. Однородность распределения выборки между группами достигалась непараметрическими методами (U-критерий Манна-Уитни и критерий парных сравнений Вилкоксона) с использованием точного критерия Фишера для переменных. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равным 0,05.

     Результаты.

    Всего в исследовании с 28 апреля 1998 г. по 19 июня 2003 г. участвовало 193 пациента (рис. 1). В рандомизированное испытание из них вошло 178 участников: 99 пациентам (55,6%) проводилась монотерапия с бримонидином и 79 (44,4%) больным – с использованием тимолола. Между пациентами двух групп не было статистически значимых различий в гендерной характеристике, офтальмологическом статусе или системных факторах (табл. 1).

    Статистически значимым через 1 год проведения исследований явилось выбывание пациентов из группы с применением бримонидина (36 из 99, что составило 36,4%) в сравнении с группой пациентов, использовавших тимолол (8 из 79, что составило 10,1%; Р=0,001). Наиболее распространенной причиной раннего прерывания эксперимента было развитие местной аллергической реакции, что приводило к необходимости отмены препарата в 20 случаях из 99 (20,2%) при использовании бримонидина и в 3 случаях из 79 (3,8%) при применении тимолола (Р=0,001). Кроме того, не наблюдалось статистически значимой разницы между данными пациентов, прекративших участие в рандомизированном исследовании до 1-го года и позже. 11 пациентов, получавших бримонидин (11,1%), и 1 пациент, использовавший тимолол (1,3%), выбыли из исследования через 4 месяца из-за данных периметрии (Р=0,013).

    В среднем срок наблюдения всех пациентов составил 30,0±1,2 месяца (от 3,2 до 50,2; 95% доверительный интервал (ДИ); 27,5-32,4) и срок наблюдения пациентов, участвовавших в исследовании более 1-го года (n=134), составил 35,6±1,0 месяц (от 11,5 до 50,2; 95% ДИ; 33,537,7). Исходные результаты обследования в 63 случаях из 99 (63,6%) у пациентов с монотерапией бримонидином и в 71 случае из 79 (89,9%) у больных, получавших тимолол, существенно не отличались от данных осмотра через 1 год в обеих группах исследования, за исключением результатов измерения ВГД, которое было достоверно выше (Р=0,031) у пациентов, использовавших бримонидин (16,2±1,9), по сравнению с тимололом (15,3±2,4).

    Дополнительно 18 пациентов, принимавших бримонидин (с аллергической реакцией 8 из 99 – 8,1%) и 15 пациентов с монотерапией тимололом (с аллергической реакцией 6 из 79 – 7,6%) были исключены через 1 год и более от начала исследования (рис. 1). Активные пациенты, не пропустившие ни один осмотр (в том числе проведение периметрии), находились под наблюдением, им были назначены контрольные исследования с интервалом в 4 месяца.

    Шесть пациентов умерли в ходе проведения данного исследования от причин, не связанных с исследуемыми препаратами: 5 человек (5,0%) из группы монотерапии бримонидином и 1 человек (1,3%) из группы лечения тимололом (рис. 1). Причинами смерти 5 пациентов, принимавших бримонидин, были травмы, инфаркт миокарда (n=2), легочная эмболия и осложнения после операции на кишечнике. Причиной смерти пациента, использовавшего тимолол, также явились осложнения после операции на кишечнике.

    Точечно-линейный регрессионный анализ при оценке данных периметрии показал достоверно лучшие результаты (Р=0,001) у пациентов, применявших бримонидин (n=9, 10±4%), чем у пациентов с монотерапией тимололом (n=31, 33±6%) (рис. 2). Отрицательная динамика в виде снижения светочувствительности более чем на 1,0 дБ в год в 3 точках или более была определена как статистически недостоверная: 9 пациентов в группе монотерапии бримонидином (8 в конце исследования и 1 случай через год) и 8 пациентов, принимавших тимолол (7 в конце исследования и 1 случай через год). У 2 пациентов, получавших бримонидин, и 1 пациента с монотерапией тимололом наблюдалось прогрессирование глаукоматозного процесса в совокупности с изменениями точек светочувствительности.

    Исходные характеристики у пациентов с выявленным прогрессированием глаукоматозного процесса (9 пациентов с монотерапией бримонидином и 31 пациент, использовавший тимолол) достоверно не отличались по возрасту (66,0±9,1 и 65,7±10,1 лет), светочувствительности (-5,19±3,90 и -4,69±5,02 дБ), данным периметрии GCPM (5,33±2,23 и 6,05±2 ,52 дБ) и среднесуточному ВГД (16,9±2,4 и 15,4±2,5) со стандартным отклонением (1,5±0,6 и 1,5±0,6) в двух группах.

    Корригированная острота зрения у 9 пациентов с прогрессированием глаукоматозного процесса в группе с применением бримонидина оставалась статистически неизменной (с 0,92±0,21 до 0,89±-0,21), в то время как у 31 пациента из группы монотерапии тимололом она снизилась с 0,92±0,21 до 0,82±0,19 (Р=0,008). Сферический компонент рефракции достоверно не изменялся на всем протяжении исследования, независимо от вида терапии.

    Сравнительная оценка и линейный регрессионный анализ динамики корригированной остроты зрения (по Snellen) у пациентов обеих групп не показали статистически достоверной разницы между пациентами с прогрессированием глаукомного процесса (с -0,001±0,004 до -0,002±-0,005), пациентами, участвовавшими в исследовании до его окончания (с -0,001±0,003 до -0,002± -0,003), и пациентами, выбывшими из исследования до 1-го года (с -0,009±0,021 до -0,018± -0,026).

    Динамика ВГД существенно не отличалась у пациентов обеих групп (рис. 3). Распределение показателей уровня ВГД между двумя группами в течение всего исследования было равномерным, как у выбывших из исследования, так и дошедших до его конца без ухудшения зрительных функций, а также у пациентов с признаками прогрессирования глаукоматозного процесса. Количество пациентов со снижением уровня ВГД более чем на 20% на всем протяжении исследования существенно не отличалось в обеих группах. Кроме того, у пациентов с прогрессированием глаукоматозного процесса динамика изменения показателей ВГД, проанализированных с помощью программного обеспечения «Прогрессор», не выявлена достоверная разница между группой монотерапии тимололом (12/31, 39%) и группой пациентов, использовавших бримонидин (4/9,44%). Такая же ситуация наблюдалась у пациентов с отсутствием признаков ухудшения зрительных функций, принимавших участие в исследовании до его окончания (тимолол – 9/23, 39% и бримонидин – 10/36, 28%).

    Анализ динамики изменений ВГД между исследуемыми группами подробно представлен в табл. 3.

    Как видно из таблицы, между группами не отмечалось статистически значимых различий. Динамика изменения ВГД у пациентов, выбывших из исследования до 16 месяцев, была аналогична таковой у пациентов, участвовавших в исследовании до его окончания.

    Вторичная оценка прогрессирования глаукоматозного процесса, определяемая с помощью программного обеспечения GCPM, показала соответствие с первичными результатами исследования.

    Однако анализ данных периметрии при помощи GCPM выявил, что у пациентов, использовавших бримонидин, достоверно наблюдалось менее выраженное прогрессирование глаукомного процесса (n=8; 9±4%) по сравнению с пациентами в группе монотерапии тимололом (n=35;42±7%, Р=0,001). Сравнительная оценка результатов теста с тремя точками снижения светочувствительности также показала, что менее выраженное прогрессирование глаукоматозного процесса наблюдалось у пациентов, использовавших бримонидин (n=5;9±4%), чем у пациентов с монотерапией тимололом (n=21;27±6%, Р=0,002).

    У 5 пациентов из группы монотерапии бримонидином и 18 пациентов, использовавших тимолол, признаки прогрессирования глаукоматозного процесса определялись всеми тремя методами оценки (рис. 4).

    Наиболее выраженная согласованность этих методов в определении прогрессирования глаукоматозного процесса наблюдалась между данными анализа программного обеспечения «Прогрессор» и результатами GCPM (0,625±0,074) или программного обеспечения «Прогрессор» и теста с тремя точками снижения светочувствительности (0,719±0,068), наименьшая согласованность выявлялась при анализе между результатами GCPM и данными теста с тремя точками снижения светочувствительности (0,628±0,051). Общая согласованность всех методов в определении прогрессирования глаукоматозного процесса наблюдалась в 0,628±0,051.

     Обсуждение.

    Несмотря на одинаково низкие показатели уровня ВГД, у пациентов с глаукомой низкого давления риск развития прогрессирования глаукоматозного процесса достоверно ниже на фоне применения бримонидина, чем монотерапии тимололом. Для точной оценки динамики прогрессирования необходимо проведение не менее трех последовательных тестов с интервалом наблюдения в 8 месяцев. Таким образом, первые признаки прогрессирования глаукоматозного процесса могут быть выявлены при повторном обследовании в 16 месяцев. Эти строгие критерии для анализа были использованы для исключения ложноположительных признаков прогрессирования.

    Через 4 года после начала проведения исследования признаки прогрессирования глаукоматозного процесса, по данным программного обеспечения «Прогрессор», у пациентов, использовавших в качестве лечения тимолол, наблюдались в 43,7% (31/71). Эти данные сопоставимы с данными литературы: прогрессирование глаукоматозного процесса у пациентов с глаукомой низкого давления происходит в 36-50% случаев в сроки от 3 до 5 лет от начала заболевания. Данные анализа Центра совместного изучения глаукомы низкого давления (ЦСИГНД), применявшего другие методы оценки прогрессирования, отличные от представленного исследования, также показывают аналогичные результаты у пациентов на фоне гипотензивной терапии (22/66, 33%) и у пациентов, не получавших лечения (31/79, 39%) в 3-летние сроки наблюдения. Достоверное различие в пользу гипотензивной терапии в ЦСИГНД было определено только после исключения у пациентов сопутствующей офтальмологической патологии (например, катаракты). Оба препарата, используемые в представленном исследовании, были исключены из исследования, проводимом в ЦСИГНД. Результаты представленного исследования в 3-летние сроки наблюдения составили 31,0% (22/71).

    Учитывая, что динамика изменения ВГД была сопоставимой в обеих группах, менее выраженное прогрессирование глаукоматозного процесса у пациентов, использовавших бримонидин, могло явиться результатом неизвестного эффекта гипотензивной терапии или процесса, не зависимого от данных ВГД.

    При том, что и бримонидин, и тимолол имеют одинаковый гипотензивный эффект, не исключается вероятность того, что бримонидин снижает среднесуточное или ночное ВГД более эффективно, чем тимолол. Эти параметры не были рассмотрены в представленном исследовании. Данный эффект препаратов может быть связан с различным механизмом их действия. Угнетение продукции внутриглазной жидкости тимололом является минимальным в ночное время суток, а у бримонидина наблюдается как снижение продукции внутриглазной жидкости, так и увеличение увеосклерального оттока.

    Если низкий уровень прогрессирования глаукоматозного процесса у пациентов, использовавших бримонидин, объясняется процессами, не зависимыми от данных ВГД, то либо бримонидин обладает какимто протекторным воздействием, либо тимолол – отрицательным эффектом, либо то и другое вместе.

    Снижение диастолической и систолической глазной перфузии является одним из факторов риска развития глаукомы низкого давления, приводящим к ишемии зрительного нерва. Разница в прогрессировании глаукоматозного процесса в представленном исследовании могла быть вызвана тем, что тимолол вызывает более выраженную системную гипотензию, чем бримонидин, который селективно индуцирует ночную гипотензию и изменение глазной перфузии. Против данной версии выступают Гуаранта и его коллеги, в своих исследованиях доказывающие, что при применении данных препаратов происходит равномерное снижение среднесуточного систолического, диастолического артериального давления и, соответственно, глазной перфузии. Хотя это свидетельствует скорее о защитном, чем сосудистом механизме действия используемых препаратов, других объяснений причин полученного эффекта пока нет.

    Нейропротекция – терапевтическое действие, которое направлено на замедление или предотвращение гибели нервных клеток и поддержку их физиологической функции – является главным принципом неврологов в лечении заболеваний центральной нервной системы. За исключением мемантина, применяемого для лечения болезни Альцгеймера и рассеянного склероза, клинические испытания нейропротекторных препаратов не смогли продемонстрировать хорошие результаты. Причинами неудачного использования нейропротекторов являются трудности в применении данных, полученных в эксперименте, в клинических испытаниях у людей, а также в невозможности определения сроков лечения до получения необходимого клинического эффекта.

    Открытоугольная глаукома с медленно прогрессирующей нейродегенерацией в слое ганглиозных клеток сетчатки имеет ряд особенностей, которые можно использовать в изучении нейропротекторного воздействия. В настоящее время основным принципом лечения глаукомы остается снижение уровня ВГД. Однако гипотензивная терапия не всегда помогает остановить прогрессирование заболевания, что свидетельствует о наличии других факторов, способствующих развитию глаукомы, кроме повышенного ВГД. Изучение повреждения зрительного нерва, связанного с повышенным ВГД, в эксперименте прояснило некоторые механизмы нейродегенерации в слое ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов.

    Например, определены клинические методы анализа прогрессирования заболевания, что позволяет оценить эффект нейропротекторной терапии. Тем не менее 2 крупных мультицентровых клинических исследования, изучающие нейропротекторное воздействие N-метил-D-аспартата (NMDA), так и не смогли доказать его эффективность.

    Альфа-2-адреномиметик дексмедетомидин впервые был представлен в качестве нейропротектора для лечения церебральной ишемии в эксперименте в 1993 г. Последующие экспериментальные и клинические исследования выявили наличие альфа-2-адренергических рецепторов в сетчатке. Системное введение бримонидина после частичного повреждения зрительного нерва и повышения ВГД у крысы показало наличие нейропротекторного эффекта препарата на слой ганглиозных клеток сетчатки. Предполагаемый механизм нейропротекторного воздействия состоял из положительного регулирования мозгового нейротрофического фактора в ганглиозных клетках сетчатки, активации клеток, посылающих сигнал запуска анти-апоптотических генов, и активирования функции N-метил-D-аспартат рецепторов.

    В эксперименте бримонидин активирует альфа-2-адренергические рецепторы клеток с минимальной концентрацией в 2 нМ (0,88 нг/мл). Пациентам бримонидин вводится в стекловидное тело в концентрации 1,4 нМ. Хотя действие препарата в эксперименте может отличаться, витреальное введение бримонидина способно обеспечить доставку вещества к ганглиозным клеткам сетчатки для активации альфа-2-адренергических рецепторов. Таким образом, теоретически бримонидин может оказывать нейропротекторное воздействие на зрительный нерв, независимо от его гипотензивной способности.

    В протоколе представленного рандомизированного исследования планировалось сравнение эффекта монотерапии бримонидином и тимололом у пациентов в 7 основных группах: 4 – бримонидин, 3 – тимолол. Аллергические реакции и побочные эффекты, возникшие у пациентов, получавших 0,2% раствор бримонидина 2 раза в день, были сопоставимы с результатами исследований других авторов.

    Помимо изучения клинического эффекта, дизайн представленного исследования включал анализ результатов периметрии. Данные пациентов, выбывших из исследования, включали оценку и анализ результатов последнего осмотра.

    Тем не менее эти пациенты не вошли в общий протокол исследования, так как последующее лечение могло состоять из нескольких препаратов или проведения антиглаукоматозных операций, что не отвечает принципам монотерапии. В то же время, несмотря на сопоставимость результатов, невозможно было правильно интерпретировать данные, полученные у пациентов, выбывших из исследования, а также у пациентов, продолживших участие в исследовании далее.

    Таким образом, результаты проведенного рандомизированного клинического исследования показали, что местное применение (2 раза в день) 0,2% раствора бримонидина тартрата позволяет более эффективно сохранять зрительные функции и замедлить прогрессирование заболевания по сравнению с аналогичным применением 0,5% раствора тимолола малеата у пациентов с открытоугольной глаукомой в сочетании с низким или нормальным давлением. Сочетание гипотензивного и нейропротекторного воздействия бримонидина позволяет считать его препаратом выбора в лечении данных пациентов.

    Однако доказанную эффективность использования бримонидина в целях замедления и предотвращения прогрессирования глаукомного процесса ставит под сомнение достаточно частое возникновение такого осложнения, как местная аллергическая реакция, что требует дальнейшего наблюдения и изучения применения препарата у пациентов. Кроме того, необходимо также проведение дополнительных фундаментальных научных и клинических исследований для подтверждения полученных результатов нейропротекторного действия препарата.

    

    T. Krupin, J.M. Liebmann, D.S. Greenfield, et al. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the low-pressure glaucoma treatment study // Am. J. Ophthalmol.– 2011.– Vol. 151.– P. 671-681.