Рис. 1. ROC-кривые средней толщины СНВС (А) и соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН (Б) (сплошные линии — эмпирические кривые, пунктир — сглаженные кривые). AUC — площадь под ROC-кривой (под кривой Б — более темной окраски). Двумя вертикальными штрихпунктирными линиями обозначены уровни специфичности 95 и 80%. Точки их пересечения с эмпирическими кривыми соответствуют значениям чувствительности и точек отсечения, приведенным в табл. 1
Таблица 1 Чувствительность и точка отсечения при фиксированных уровнях специфичности 80 и 95%, площадь под ROC-кривой (AUC) для наиболее информативных показателей СОКТ и HRT
Кроме того, модернизация существующих приборов (выпуск ретинотомографа HRT 3) и создание новых приборов для СОКТ (в частности Cirrus HD-OCT) требуют дальнейшего уточнения их диагностических возможностей.
Цель
Определение параметров, измеряемых на приборах HRT 3 и Cirrus HD-OCT, наиболее информативных в выявлении начальной стадии ПОУГ.
Материал и методы
Диагностические возможности различных параметров HRT и СОКТ оценивали в группе больных ПОУГ и здоровых испытуемых — всего 102 человека (102 глаза). В группу были включены 55 пациентов (55 глаз) с начальной стадией ПОУГ. Исключали лиц с недостаточно прозрачными оптическими средами глаза, отсутствием устойчивой фиксации, медикаментозным миозом, миопией высокой степени, гиперметропией и астигматизмом более 3,0 дптр. Основным обязательным критерием начальной ПОУГ считали наличие характерных для этой стадии изменений центрального поля зрения [7]. При отборе пациентов сознательно не учитывали наличие изменений слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и диска зрительного нерва (ДЗН), чтобы не создавать априорных преимуществ одному из сравниваемых в работе методов. У 1 больного парный глаз был здоров, у 23 — с подозрением на глаукому, у 31 — с различными стадиями ПОУГ. В 20 случаях с двусторонней начальной ПОУГ в анализ включали данные одного глаза, выбранного случайным методом.
Средний возраст пациентов составил 63,5±8,7 (от 35 до 80) лет; мужчин было 16, женщин — 39. Острота зрения большинства исследуемых глаз с коррекцией была не ниже 0,8; у трех пациентов — 0,5-0,7.
Истинное внутриглазное давление (P0) было от 14 до 25 (в среднем 19,2±2,9) мм рт.ст. Площадь ДЗН была в пределах от 1,21 до 1,59 мм² — у 10, от 1,6 до 2,6 мм² — у 40 и от 2,61 до 3,4 мм² — у 5 пациентов.
В материал исследования были включены также 47 практически здоровых испытуемых без офтальмологической патологии (47 глаз) в возрасте от 45 до 72 лет (в среднем 56,4±6,1 года), из них 11 мужчин и 36 женщин. Ограничения по рефракции были такими же, как и у больных ПОУГ. Острота зрения с коррекцией была не ниже 0,8. Площадь ДЗН была менее 1,6 мм² — у 16, от 1,6 до 2,6 мм² — у 30 и у 1 пациента — 3,25 мм².
Гейдельбергскую ретинотомографию проводили по общепринятой методике на приборе HRT 3 (программное обеспечение версии 1.5.1.0). Обязательно выполняли полную коррекцию астигматизма.
Субъективно все сканы характеризовались хорошей центрацией ДЗН, хорошей фокусировкой и равномерной освещенностью. Правильность проведения контурной линии тщательно контролировали, используя дополнительно чернобелый и трехмерный режимы визуализации ДЗН. Оценивали 13 стереометрических показателей: площадь нейроретинального пояска (rim area) и его объем (rim volume), площадь экскавации (cup area) и ее объем (cup volume), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН (linear cup/disk ratio) и их площадей (cup/disc area ratio), глубину экскавации среднюю (mean cup depth) и максимальную (maximum cup depth), объемный профиль экскавации (cup shape measure), высоту вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии (height variation contour), среднюю толщину СНВС (mean RNFL thickness), площадь поперечного сечения СНВС по краю диска (RNFL cross sectional area), площадь ДЗН (disc area). Наряду с этим анализировали дискриминантные функции FSM и RB, показатели вероятности глаукомы (Glaucoma Probability Score, GPS) общий и по 6 секторам, а также данные Мурфильдского регрессионного анализа (MRA), которые оценивали в баллах (пограничные изменения — 0,5 балла, патологические — 1 балл). Учитывали общий показатель (MRA global) и показатель нижне-височного сектора, считающийся наиболее информативным [9].
СОКТ проводили по общепринятой методике на спектральном оптическом когерентном томографе «Cirrus HD-OCT» (Carl Zeiss Meditec Inc.; программное обеспечение версии 4.5.1.11). Осуществляли сканирование области ДЗН по протоколу «Optic Disc Cube 200x200» с последующим анализом перипапилляр ного СНВС по программе «RNFL Thickness Analysis», согласно которой толщина СНВС измеряется по окружности диаметром 3,46 мм. Окружность центрируется относительно ДЗН автоматически; при необходимости ее положение может быть откорректировано в ручном режиме. Определяли среднюю толщину СНВС (по всей окружности) и толщину в 4 квадрантах — височном, верхнем, носовом и нижнем.
Статистический анализ проведен с помощью пакета программ R, версия 2.10.1 (The R Foundation for Statistical Computing; www.r-project.org). Оценку диагностических показателей выполняли путем построения характеристических (receiver operator characteristic — ROC) кривых. Анализ ROC-кривой позволяет для любой заданной специфичности диагностического показателя определить соответствующий уровень его чувствительности и пороговую величину показателя (точку отсечения), обеспечивающую искомые специфичность и чувствительность. В частности, вычисляли чувствительность и точки отсечения при фиксированных уровнях специфичности 95% [3, 5] и 80% [3, 6, 10]. Для оценки ROC-кривой в целом (и, соответственно, любых уровней специфичности и чувствительности) рассчитывали также площадь под ROC-кривой (area under the curve — AUC), которая может изменяться в диапазоне от 0,5 (полное отсутствие информативности диагностического показателя) до 1,0 (максимальная информативность). При этом согласно незначительно модифицированной классификации [11] условно выделяли 5 уровней информативности показателя в зависимости от величины AUC: отличная (0,901-1,0), хорошая (0,801-0,9), удовлетворительная (0,701-0,8), слабая (0,601-0,7), отсутствие информативности (0,5-0,6).
Результаты и обсуждение
Во всех случаях на обоих сравниваемых приборах были получены записи достаточно высокого качества, позволившие осуществить их полноценный анализ. Только у 6 испытуемых (5 больных, 1 здоровый) на HRT не удалось получить показатели вероятности глаукомы по 6 секторам, определялся только общий показатель вероятности. В 4 случаях это могло быть связано с малым (3) или, наоборот, большим (1) размером ДЗН.
Основные параметры рассчитанных ROC-кривых представлены в табл. 1. В таблицу включены по 3 наиболее информативных показателя, определяемых каждым методом (расположены по порядку в соответствии с величиной AUC).
При фиксированной специфичности 95% (когда только 1 из каждых 20 здоровых ошибочно признается больным), наилучшую чувствительность демонстрировала толщина СНВС в нижнем квадранте, позволявшая выявить 59 из каждых 100 больных, далее следовали толщина СНВС в верхнем квадранте (52) и средняя толщина СНВС (48-49).
При фиксированной специфичности 80%, когда уже 1 из каждых 5 здоровых ошибочно признается больным, чувствительность была намного выше (для средней толщины СНВС — 79-80 из 100 больных, для толщины СНВС в верхнем квадранте — 79, в нижнем — 73-74).
Даже лучшие в диагностическом отношении показатели HRT (соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации) существенно отставали от указанных показателей СОКТ, обеспечивая выявление 41-44 больных из 100 при специфичности 95% и 54-56 из 100 при специфичности 80%.
Интегральный показатель AUC, отражающий чувствительность при любых значениях специфичности, был в пределах 0,87-0,89 для толщины СНВС (средней, в верхнем и нижнем квадрантах) и не превышал 0,75 для лучших показателей HRT (соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей; отличие статистически достоверно P<0,01–P<0,05) (рис. 1). Согласно приведенным выше критериям информативность показателей, включенных в таблицу, следует рассматривать для СОКТ как хорошую (на грани отличной), для HRT — как удовлетворительную.
Информативность других параметров HRT была еще ниже. Удовлетворительную информативность (AUC 0,701-0,722) имели такие параметры, как объем и средняя глубина экскавации, показатель Мурфильдского регрессионного анализа в нижне-височном секторе, показатели вероятности глаукомы (общий, в нижне-височном, верхне-височном и верхне-носовом секторах) и дискриминантная функция RB. Показатели вероятности глаукомы в других секторах имели AUC 0,690,7. Остальные изученные параметры демонстрировали AUC не выше 0,685. При этом особенно низкие значения (0,54-0,62) показывали высота вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии, площадь поперечного сечения СНВС по краю диска, общий показатель Мурфильдского регрессионного анализа и объемный профиль экскавации.
Появление новых диагностических методов и приборов обязательно требует оценки их диагностической ценности, в том числе в сравнении с другими существующими методами/приборами. Так, уже опубликован целый ряд работ, касающихся оценки нового метода СОКТ [6, 8, 10], в том числе на приборе Cirrus HD-OCT [8, 10 ]. Только в одной из них [10] начальная глаукома рассматривается отдельно.
Все эти работы демонстрируют показатели AUC (и, соответственно, информативности) несколько более высокие, чем в настоящей работе. Это объясняется включением более продвинутых стадий ПОУГ, которые, естественно, легче диагностировать [6, 8]. Даже в исследовании [10] больные с начальной глаукомой были отобраны на основании достаточно жестких критериев, включающих, в отличие от нашей работы, обязательное наличие патологии ДЗН, что также облегчало выявление ПОУГ.
Точно так же исследования информативности HRT 3 выполняются нередко без разделения пациентов по стадиям ПОУГ [3, 5, 6], что неизбежно дает более высокие показатели информативности. Только в одной работе, обобщающей результаты большого мультицентрового исследования HRT 3 [9], начальная стадия ПОУГ анализируется отдельно. При этом получены величины AUC даже существенно более низкие, чем в настоящей работе. Авторы отметили, что ни диагностические параметры, ни диагностические алгоритмы HRT не обладают достаточной информативностью в ранних стадиях ПОУГ.
Работ, посвященных прямому сравнению HRT 3 и Cirrus HD-OCT, до настоящего времени не проводилось. Имеются работы, посвященные сравнению HRT 3 с прибором СОКТ Spectralis OCT (Heidelberg Engineering) [6] и с прибором предыдущего поколения Stratus OCT-3000 (Carl Zeiss Meditec Inc.), выполняющем не спектральную ОКТ [3]. Оба этих исследования, так же как и наше, демонстрировали более высокую информативность параметров ОКТ/СОКТ по сравнению с HRT.
Преимущество прибора Stratus OCT3000 перед HRT 3 предполагает еще большее преимущество прибора Cirrus HD-OCT, поскольку прямое сравнение Stratus OCT-3000 и Cirrus HD-OCT показало существенно более высокую информативность последнего [10]. Наши результаты со ответствуют данным литературы и указывают на несомненно большую информативность Cirrus HD-OCT по сравнению с HRT 3 у больных с начальной глаукомой.
В отношении конкретных параметров СОКТ большинство авторов наиболее информативными считают толщину СНВС среднюю и/или в нижнем квадранте [6, 8, 10], что соответствует нашим результатам. Более широк разброс мнений по поводу параметров HRT 3. Тем не менее, в числе лучших чаще других упоминаются соотношения размеров экскавации и ДЗН линейные и/или по площади [3, 5, 6, 9], что также соответствует нашим результатам. Однако следует отметить, что здоровые лица в нашем исследовании были отобраны преимущественно из числа медицинских работников, которые периодически проходят офтальмологическое обследование в клинике. Поэтому среди них не было пациентов с подозрением на глаукому, в частности, с расширенной физиологической экскавацией. Соответственно, сравнительная информативность параметров, относящихся к размерам экскавации и нейроретинального пояска, могла быть определена не столь полно, особенно учитывая, что исследование параметров ДЗН и СНВС выполнялось на разных приборах. В последнее время была выпущена программа для исследования ДЗН на приборе Cirrus HD-OCT, которой пока нет в нашем распоряжении. При ее использовании не было обнаружено существенных различий в диагностической ценности параметров ДЗН и СНВС у больных с начальной ПОУГ [8]. Это позволяет трактовать полученные нами результаты как свидетельство преимущества в диагностике начальной ПОУГ именно прибора Cirrus HD-OCT перед HRT 3, а не исследований СНВС перед оценкой параметров ДЗН.
При оценке данных Мурфильдского регрессионного анализа (MRA) большинство исследователей ограничиваются определением показателей чувствительности и специфичности. В настоящей работе нами использована количественная оценка показателей MRA в баллах, что позволило вычислить AUC и провести сопоставление с другими параметрами. Такая оценка не является общепринятой и не может быть использована для сравнения с данными других авторов. Другой метод расчета AUC описан в работе [4]. Эти авторы получили достаточно близкие показатели AUC для MRA и GPS.
В нашей работе также AUC для показателей MRA и GPS в нижне-височном секторе оказалась весьма сходной (0,718 и 0,722), что позволяет считать правомерной предложенную балльную оценку MRA.
Заключение
Прибор Cirrus HD-OCT обладает существенно более высокой информативностью по сравнению с HRT 3 в диагностике начальной ПОУГ. Наиболее информативными диагностическими параметрами являются: для Cirrus HD-OCT — толщина СНВС средняя, в верхнем и нижнем квадрантах; для HRT 3 — соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации.
