Сравнительный анализ частоты и выраженности негативных побочных реакций при различных вариантах применения бета-блокаторов у пациентов с сочетанием первичной открытоугольной глаукомы и сердечно-сосудистой патологии

    Актуальность

     Глаукома относится к хроническим заболеваниям, требующим постоянного лечения. Больные первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) являются людьми пожилого и старческого возраста, страдающими, как правило, полиморбидной патологией. По данным Л.Ф. Рудневой с соавт, в среднем, каждый из них страдает 6,3± 0,6 сопутствующими соматическими заболеваниями [15].

    По нашим данным, 91,8% пациентов с ПОУГ страдают сердечно-сосудистой патологией, 82,3% чел. имеют сочетание гипертонической болезни с различными проявлениями ишемической болезни сердца [17].

    Местный гипотензивный режим при ПОУГ требует постоянного применения местных инстилляций фармакологических препаратов в течение всей жизни [2]. Поскольку эти пациенты нуждаются в длительном консервативном лечении ПОУГ, неблагоприятный соматический фон должен обязательно учитываться.

    Бета-адреноблокаторы (БАБ) широко используются в различных отраслях клинической медицины. Они эффективно применяются в кардиологии для коррекции артериального давления (АД), лечения хронической сердечной недостаточности, для профилактики и лечении аритмий [11, 14].

    Бета-адренорецепторы регулируют выработку водянистой влаги и улучшают её циркуляцию. Соответственно, блокада бета-адренорецепторов вызывает угнетение секреции внутриглазной жидкости и снижение офтальмотонуса. Кроме того, длительное применении БАБ может также способствовать улучшению оттока водянистой влаги, что, повидимому, связано с деблокадой склерального синуса [10].

    Соответственно, БАБ широко используются в офтальмологии с гипотензивной целью у больных ПОУГ. Основное место среди препаратов группы БАБ занимает тимолола малеат [4].

    Известно, что БАБ наряду с лечебными свойствами, обладают также системными побочными эффектами на сердечно-сосудистую, бронхолегочную системы, о чем указывается в аннотации препаратов данной группы [8].

    Наиболее частыми из них являются: колебания частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня АД Степень их выраженности, а также частота проявлений, зависят от их дозы, способа применения и особенностей фармакокинетики. Так, при местном применении тимолола малеат не подвергается первичному метаболизму в печени, что приводит к его значительной концентрации в плазме крови и повышению риска системных побочных реакций [7]. С учетом того, что и глаукома, и сердечно-сосудистые заболевания, преимущественно встречаются в старшей возрастной группе, применение у них БАБ может вызвать ряд побочных эффектов [3, 12]. Между тем, проблема адекватного сочетания системных и местных БАБ предельно актуальна как для клиницистов – терапевтов, кардиологов, так и для офтальмологов, учитывая большую распространенность глаукомы, ее сочетание с пожилым возрастом и фоновой системной сосудистой патологией [6, 16].

    Ранее нами были изучены частота и структура побочных эффектов при совместном применении офтальмологических и системных БАБ [18]. Отмечено статистически значимое снижение показателей системной гемодинамики у пациентов с сочетанием ПОУГ и системной сосудистой патологии, принимающих сочетано БАБ. Основной причиной побочных реакций на применение БАБ оказалось несогласованное их системное и местное сочетание, приведшее к суммированию отрицательных побочных эффектов [18].

    В настоящем исследовании мы решили продолжить изучение данной важной тематики, поставив задачу, провести сравнительную клиническую оценку наличия и выраженности системных побочных эффектов при использовании местных инстилляций БАБ и при пероральном приеме БАБ у больных с сочетанием ПОУГ и сердечно-сосудистой патологии. При этом нам хотелось ответить на ряд важных вопросов: насколько безопасны местные инстилляции БАБ и можно ли, при необходимости использовать их побочные эффекты во благо кардиальному больному? В литературе подобных работ мы не нашли. Возможно, полученные сведения в ряде случаев позволят минимизировать риск развития жизненно опасных осложнений.

    Цель

    Сравнительная клиническая оценка наличия и степени выраженности системных побочных эффектов при назначении БАБ в виде местных инстилляций и при их пероральном применении у больных ПОУГ на фоне наличия сердечно-сосудистой патологии.

    Материал и методы

    Критерии отбора:

    – пациенты с сочетанием ПОУГ и сердечно-сосудистой патологии, принимавшие БАБ либо системно (перорально), либо местно (в виде инстилляций 0,5% р-р тимолола);

    – длительность применения БАБ – не менее 6 месяцев.

    При расчете суммарной дозы БАБ, применяемой место, в виде инстилляций, мы исходили из правила, что в 1 мл 0,5% инстилляционного р-ра содержится 5 мг тимолола, а в одной капле – 0,25 мг.

    Отбор пациентов проводился среди лиц пожилого возраста, поступающих на офтальмохирургическое лечение в нашу клинику в период с января 2016 по декабрь 2017 гг.

    Было отобрано 97 пациентов в возрасте от 64 до 79 лет (метод случайной выборки). В среднем их возраст составил 71,5 лет. Среди них было 45 мужчин и 52 женщины. Во всех случаях имела место ПОУГ 2-3 стадии со стойко нормализованным, либо умеренно повышенным уровнем внутриглазного давления. Длительность применяемых БАБ у всей совокупности пациентов колебалась от 6 месяцев до 1 года.

    Было сформировано две группы пациентов, сопоставимых по возрасту, полу, степеням тяжести системной сосудистой патологии и стадиям ПОУГ, а также по суммарным дозам применяемых БАБ.

    В 1-ю группу вошли 49 пациентов в возрасте от 68 до 79 лет. Мужчин было 23, женщин – 26. Критерии включения:

    - 2-кратные местные инстилляции в конъюнктивальную полость тимолола 0,5% р-р;

    - отсутствие приема пероральных БАБ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

    Во 2-ю группу были включены 48 пациентов в возрасте от 64 до 76 лет, мужчин – 22, женщин – 26. Критерии включения:

    - прием пероральных БАБ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (бисопролол 5мг/сутки однократно);

    - отсутствие местных инстилляций в конъюнктивальную полость офтальмологических БАБ (использование препаратов группы простагландинов).

    Пациентам обеих групп проводилось: однократное исследование АД, ЧСС, оценивалась электрокардиограмма в динамике – длительность интервала PQ, состояние комплекса QRS.

    Осуществлялся целенаправленный анамнестический опрос пациентов на наличие характерных для побочных эффектов БАБ общих жалоб: наличие или нарастание общей слабости, появление утомляемости, головокружения; обморочных состояний; нарушение сна.

    Помимо этого, углубленно изучались амбулаторные карты пациентов, их дневники самоконтроля АД. Нормальными считались значения систолического АД и диастолического АД в пределах 120/80-129/84 мм рт.ст., оптимальным его уровнем – 120/80 мм рт.ст. Верхними границами нормы являлись 139/89 мм рт.ст. соответственно [9].

    Критериями побочных сердечно-сосудистых реакций, инициированных БАБ, были взяты [5]:

    - артериальная гипотония от 100/60 мм рт.ст. и ниже;

    - брадикардия менее 60 уд./мин;

    - расстройства атриовентрикулярной проводимости (удлинение интервала PQ более 0,2 сек; выпадение комплексов QRS (варианты Мобитц I и Мобитц II)).

    Критериями бронхоспастического эффекта БАБ являлись: появление или усиление сухого кашля после приема препаратов, появление или учащение приступов удушья, наличие сухих свистящих хрипов при аускультации [1, 19]. Данные симптомы обусловлены в основном блокадой β2-а-дренорецепторов, поэтому они могут быть свойственны преимущественно неселективным либо умеренно селективным БАБ.

    Проведен сравнительный анализ обеих групп по наличию, частоте и степени выраженности системных побочных реакций в ответ на применение БАБ. Статистическая обработка полученных данных выполнялась с использованием программы IBM SPSS Statistics 20.

    Результаты и обсуждение

    Наглядно результаты исследования отражены в таблице.

    В 1-й группе системные побочные реакции имели место у 18 чел. (36,7%). У 11 чел. они выражались различными моносимптомами: у 5-ти пациентов – брадикардией с ЧСС менее 54 в мин, у 2-х пациентов – удлинением интервала PQ до 0,21-0,23 сек.; у 2 чел. – артериальной гипотонией (АД=90/60–100/60 мм рт.ст.); у 2 чел. – легкой бронхообструкцией. У 5 пациентов отмечено сочетание 2 видов побочных реакций в виде нарушений А-В проводимости в сочетании с бронхоспазмом либо с брадикардией, либо с сосудистой гипотонией; либо сочетание брадикардии с сосудистой гипотонией. У 2 пациентов отмечено сочетание 3 видов побочных реакций: артериальной гипотонии, брадикардии и нарушения А-В проводимости (АД=100/60-90/60 мм рт.ст., пульс – 54-52 уд./мин, А-В блокада 2-й степени по типу Мобитц II (3:1).

    Во 2-й группе побочные реакции развились у 16 пациентов (33,3%). Характерно, что в этой группе ни в одном случае мы не выявили значимой артериальной гипотонии. У 35 чел. данной группы (72,9%) на фоне гипотензивной терапии БАБ были достигнуты целевые цифры АД > 140/90.

    У 10 пациентов (20,8%) побочная реакция проявлялась в виде одного симптома: брадикардия – у 6 чел. (55-58 уд./мин), нарушение А-В проводимости 1-ой степени – у 3 чел.; легкий бронхоспазм – у одного пациента.

    Сочетание 2 видов побочных реакций имелось у 5 пациентов (10,4%): умеренная брадикардия (55-56 уд./мин) с нарушениями А-В проводимости 1-2 степеней. Сочетание 3 видов побочных реакций в этой группе не выявлено.

    Следует отметить, что клинические проявления системных побочных реакций и их сочетания в обеих группах оказались аналогичными. К тому же, их частота и степени клинической выраженности также были примерно тождественными. У 7 чел. 2-й группы системный эффект от использования 0,5% р-ра тимолола малеата даже превышал таковой от перорального приёма суммарной дозы БАБ. Так, в частности, степень брадикардии и артериальной гипотонии у них оказались более выраженной, чем при пероральном использовании. Зафиксированы минимальные цифры АД 90/60-84/56 мм рт.ст., ЧСС – 48-52 мм рт.ст.

    Следует, однако, отметить, что наряду с негативными побочными эффектами, в ряде случаев был выявлен и положительный клинический эффект. Так, у 13 из 49 пациентов 2-й группы за счет инстилляций 0,5% р-ра тимолола в конъюнктивальную полость, удалось снизить дозу пероральных гипотензивных препаратов, а у 4 чел. – вообще отменить, без применения системных БАБ (т.е. добиться целевых значений ЧСС и АД). Это улучшило качество жизни данных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и способствовало предотвращению у них сердечно-сосудистых осложнений.

    Недаром в англоязычной литературе используется термин полностью актуальный к применению БАБ: «live saving drags» – «лекарства, спасающие жизнь» [13].

    При сравнительном анализе системных побочных реакций на применение местных и пероральных БАБ в исследуемых группах выявлено, что клинические проявления, частота и степень побочных негативных реакций на прием БАБ в обеих группах оказались тождественными и сопоставимыми (36,7% и 33,3%).

    В ряде случаев возникающее у больных с ПОУГ и сердечно-сосудистыми заболеваниями снижение АД и урежение ЧСС на фоне инстилляций местных БАБ несет положительный эффект. Это позволяет снизить дозу и количество применяемых пероральных кардиологических препаратов. Однако, при назначении БАБ подобным пациентам врачам- офтальмологам всегда следует помнить, что абсолютными противопоказаниями к их применению являются бронхиальная астма, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада II-III степеней, выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 55), синкопальные состояния неясного генеза (до тех пор, пока кардиологом не будет исключен синдром слабости синусового узла). Именно в этих случаях развиваются значимые сердечно-сосудистые и дыхательные осложнения. Игнорирование кардиологического анамнеза может привести к ухудшению состояния пациента и серьёзным жизненно опасным осложнениям.

    Выводы

    1. Побочные реакции организма в ответ на длительный прием БАБ у пациентов с сочетанием ПОУГ и сердечно-сосудистых заболеваний имели место у 36,7% пациентов при местном применением БАБ и у 33,3% пациентов при их системном применении. Их клинические проявления и степени выраженности оказались тождественными в обеих группах.

    2. Наиболее часто побочные реакции на длительный прием БАБ проявлялись монопризнаками: брадикардией либо бронхоспазмом (22,4% и 20,8% в 1-й и 2-й группе соответственно). Сочетания 2 видов побочных реакций (брадикардия с сосудистой гипотонией либо с бронхоспазмом) отмечены у 10,2% и 10,4% пациентов соответственно; сочетание 3 видов побочных реакций выявлено у 4,1 и 2,1% соответственно.

    3. При назначении офтальмологических БАБ офтальмологу необходимо предварительно тщательно изучать кардиологический анамнез пациента для предотвращения риска побочных системных реакций, порою опасных для жизни.

    4. При назначении пероральных БАБ пациенту кардиологу также необходимо выяснить, не страдает ли он глаукомой, не принимает ли местно БАБ, и в соответствии с этими данными корригировать назначаемые дозы БАБ.