Наибольшее практическое значение среди существующих методов лечения МХ (в т.ч. в нашей стране) и наибольшую эффективность имеет локальное облучение — брахитерапия (БТ) с использованием радиоактивных офтальмоаппликаторов (ОА), в частности с Ru-106+Rh-106. Вместе с тем, использование БТ с рутением-106 до сих пор сопряжено с рядом проблем, требующих своего дальнейшего разрешения. Показания к локальному облучению МХ в силу физических особенностей данного радионуклида ограничены высотой опухоли 5,5-6 мм [1, 2, 18, 20, 22], и лишь в исключительных случаях предпринимаются попытки облучения опухолей большей толщины [7, 14, 22, 25]. При этом местная и общая эффективность значительно снижаются [2, 7, 14, 22]. При использовании БТ в значительном числе случаев — до 50-60% [2, 3, 7, 13, 20] — удается достичь лишь частичной регрессии МХ. Остаточная опухоль сохраняет угрозу продолженного роста и метастазирования, а имеющиеся на сегодняшний день возможности ее дальнейшего разрушения (лазеркоагуляция, повторная БТ, эндорезекция) значительно ограничены. В связи с этим актуальной является проблема повышения местной и общей эффективности БТ, в частности, с помощью комбинирования с транспупиллярной лазерной (810 нм) термотерапией (ТТТ).
Однако работы по комбинированному (БТ+ТТТ) лечению МХ немногочисленны [6, 9, 10, 15, 16, 19, 21, 24], содержат мало сравнимый клинический материал, отсутствует ясность об эффективности данного вида лечения и показаниях к нему. В литературе нет сведений о проведении сравнительного анализа эффективности БТ как монолечения и комбинированного лечения в стандартизированных группах больных. Результаты такого сравнения, очевидно, могут являться единственным научным обоснованием преимуществ и недостатков комбинирования БТ с ТТТ и целесообразности его применения при лечении МХ. Опубликованные ранее данные впервые проведенного сравнительного анализа имели ограниченный клинический материал и содержали предварительные результаты [15].
Цель — провести сравнительный анализ эффективности комбинированного лечения меланомы хориоидеи брахитерапией с рутением-106 и одновременной транспупиллярной термотерапией и эффективности брахитерапии как монотерапии.
Материал и методы

Рис. 1. Относительное количество больных с сохранением глаза в группах БТ+ТТТ и БТ

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость после проведения БТ+ТТТ и БТ
Критерии оценки эффективности лечения. К положительным результатам отнесены случаи полной или частичной регрессии МХ без признаков продолженного роста или рецидива опухоли, сохранения глаза как органа, при отсутствии проведения дополнительной БТ, отсутствии отдаленных метастазов и гибели больных от любых причин за весь период наблюдения. Отрицательными событиями считали отсутствие эффекта первичного воздействия, продолженный рост после первичной регрессии с необходимостью проведения дополнительного лечения в виде повторной ТТТ, БТ или энуклеации, случаи удаления глаза (по поводу осложнений или продолженного роста), а также развитие отдаленных метастазов и гибели больных. Собственно органосохраняющую эффективность оценивали как количество сохраненных из общего количества пролеченных глаз с МХ при однократном применении метода и без использования других методов лечения. При расчете общей выживаемости к отрицательным результатам отнесены случаи развития метастазов на момент их выявления, а также гибели больного от причины, не связанной с МХ. При расчете специфической выживаемости «умершими» (наблюдение завершено) считались больные с метастазами на момент их выявления. При расчете безрецидивной выживаемости к отрицательным результатам отнесены, помимо больных с метастазами, случаи отсутствия эффекта лечения и случаи продолженного роста МХ. При этом случаи энуклеаций по поводу осложнений лечения расценивали как незавершенное наблюдение со сроком, соответствующим моменту энуклеации. Общую эффективность оценивали как процент случаев положительных результатов применения метода от общего количества пролеченных больных данным методом.
Методы статистического анализа результатов. Статистический анализ результатов проводили с использованием пакета программ «Statistica 6.0» (StatSoft.Inc.). Выявление различий между средними двух выборок (сравниваемых групп) проводили с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента. Достоверность различий между группами, показатели которых представлены в процентах, оценивалась по критерию ??. Для оценки вероятности отрицательного исхода во времени использовали метод построения кривых выживаемости Каплана-Майера с проверкой значимости различий по логарифмическому ранговому критерию. Во всех случаях различия считались достоверными при 5% уровне значимости (р<0,05).
Результаты

Рис. 3. Общая эффективность БТ+ТТТ и БТ

Сравнительная характеристика стандартизированных групп больных до лечения
Полная или частичная регрессия опухоли в группе БТ+ТТТ получена у 62 из 63 пациентов (98%), в группе БТ — у 67 из 70 (96%). Отмечена большая (р=0,036) степень средней регрессии МХ после БТ+ТТТ — 63% (в среднем с 6,42±0,24 до 2,4±1,91 мм) по сравнению с БТ — 49% (в среднем с 6,17±1,9 до 3,14±1,9 мм). БТ+ТТТ достоверно чаще (р=0,009) приводила к полной регрессии МХ (у 52% пациентов), чем БТ (у 29%). При опухолях высотой ≤6,0 мм различий в степени регрессии между группами не выявлено (р=0,296). После БТ+ТТТ МХ высотой >6,0 мм отмечены достоверно большие степень регрессии по сравнению с БТ — 63% и 47% соответственно (р<0,019) и количество случаев полной регрессии — 47% и 16% соответственно (р=0,009), и меньшее — количество случаев частичной <50% регрессии — 22% и 49% соответственно (р=0,051).
Осложнения в сравниваемых группах не имели отличий ни по характеру, ни по количеству (табл. 2), что свидетельствует о том, что комбинирование ТТТ с БТ не усугубляет течение послеоперационного периода, а возникновение основных осложнений обусловлено радиоактивным облучением.
После БТ+ТТТ отсутствие эффекта имело место в одном наблюдении, продолженный рост МХ после начальной регрессии также в одном, что суммарно составило 3%. После БТ отсутствие эффекта имело место у 3 пациентов, продолженный рост — у 6, что составило 13%. Проведенный анализ показал достоверно большую частоту развития продолженного роста после БТ по сравнению с БТ+ТТТ (р<0,034).

Осложнения в группах БТ+ТТТ и БТ

Основные 5-летние показатели эффективности лечения МХ методами БТ+ТТТ и БТ и результаты их сравнительного анализа
Энуклеация после БТ+ТТТ выполнена у одной больной по поводу вторичной глаукомы при морфологически полной деструкции опухоли. После БТ проведено 8 энуклеаций: в 5 случаях по поводу продолженного роста опухоли (через 3, 4, 8, 10 и 16 мес.), в 2-х — по поводу вторичной глаукомы (через 3 и 4 мес.) и в одном — по поводу лучевой склеромаляции через 8 мес. после БТ. Сравнительная оценка относительной частоты сохранения глаз с МХ после БТ+ТТТ и БТ показала достоверно более высокие органосохраняющие возможности комбинированного лечения: 98% против 87% при 5-летнем сроке наблюдения (р<0,024) (рис. 1).
Сравнительная оценка количества больных с сохраненным глазом после двух методов лечения в подгруппе ≤6,0 мм была невозможна в связи с отсутствием энуклеаций в группе БТ+ТТТ и лишь в одном случае после БТ. При лечении МХ высотой >6,0 мм достоверно более высокий уровень сохранения глаза отмечен после БТ+ТТТ (р=0,036).
В группе БТ+ТТТ умерли 3 пациента — двое от метастатической болезни (через 18, 30 и 32 мес. после лечения), один — от не связанной с МХ причины (рак желудка). В группе БТ от метастазов МХ (в срок от 16 до 49 мес., в среднем — 31,7 мес.) умерли 6 пациентов. Различия по общей выживаемости между группами недостоверны (р>0,39) (рис. 2). С учетом одного случая отсутствия эффекта и одного — продолженного роста после БТ+ТТТ, а также трех случаев отсутствия эффекта и шести — продолженного роста после БТ, 5-летняя безрецидивная выживаемость достоверно выше после комбинированного лечения: р<0,017 (рис. 2).
Сравнительный анализ общей эффективности БТ+ТТТ и БТ показал достоверно более высокий уровень 5-летней общей эффективности БТ+ТТТ МХ по сравнению с самостоятельной БТ (р<0,015) (рис. 3).
Данные сравнительного анализа результатов БТ+ТТТ и БТ МХ по основным 5-летним показателям эффективности лечения МХ суммированы в табл. 3.
Различий в изменении остроты зрения после БТ+ТТТ и после БТ (улучшение у 7% и 6% пациентов, без изменений — у 22% и 29%, ухудшение — у 71% и 65% соответственно) между группами не выявлено (р=0,645). Отсутствовали также различия между группами до (р=0,96) и после лечения (р=0,41) по показателю количества больных в функциональных подгруппах (с остротой зрения 1,0-0,5; 0,4-0,2; 0,1 и ниже).
Выводы:
1. Комбинирование БТ и лазерной ТТТ позволяет существенно повысить локальную, органосохраняющую и общую эффективность лечения МХ стадии Т2.
2. Применение ТТТ при БТ МХ не увеличивает риск развития метастазов, количества осложнений и не ухудшает функциональные исходы органосохраняющего лечения.