Сравнительный анализ эффективности лазерной термотерапии и криодеструкции в лечении ретинобластомы периферической локализации

    Благодаря неинвазивности и прецизионности воздействия, лазерные технологии получили широкое распространение в офтальмоонкологии, особенно в лечении внутриглазных опухолей сосудистой оболочки: меланомы хориоидеи и ограниченной гемангиомы хориоидеи [1–3]. В лечении ретинобластомы (РБ) лазерная термотерапия (ТТ) используется для разрушение малых опухолевых очагов высотой до 3,0 мм, как правило, постэкваториальной локализации [4, 5].

    Традиционном методом в лечении опухолевых очагов периферической локализации при толщине опухоли до 3,0 мм и при отсутствии претуморальных опухолевых отсевов является криодеструкция (КД) [6–8]. Применение стандартных подходов лазерной ТТ в лечении опухолей преэкваториальной локализации может быть чревато повреждением зрачкового края радужки и развитием осложнений [4, 9].

    С учетом разработки и внедрения новых способов лазерного лечения для лечения РБ периферической локализации актуальными представляются оценка отдаленных результатов лазерной ТТ и сравнительный анализ со стандартным методом лечения данной категории опухолевых очагов – КД [9–12].

    Подобное исследование является особенно значимым с учетом того, что аналогичных работ не представлено в отечественной и зарубежной литературе.

    Цель

    На основании сравнительного анализа оценить эффективность лазерной ТТ и КД в лечении РБ периферической локализации в статистически однородных группах.

    Материал и методы

    Всего в период c 2007 по 2023 г. методом лазерной ТТ нами пролечен 251 пациент (306 глаз, 1635 опухолевых очагов). При этом большинство опухолевых очагов локализовались преэкваториально – на средней и крайней периферии глазного дна (n=942, 58%).

    Лазерная ТТ проводилась с использованием транспупиллярного и транссклерального способов доставки лазерного излучения с использованием следующих параметров: длина волны – 810 нм, диаметр пятна – 1,0–1,2 мм, мощность лазерного излучения – от 250 до 800 мВт (в среднем 400 мВт), экспозиция – 5–15 с на одно пятно, режимы лазерной ТТ – сканирующий и аппликационный. Для повышения эффективности лечения и уменьшения риска развития осложнений нами использовались разработанные способы транспупиллярной (ТТТ) и транссклеральной термотерапии (ТСТТ) [11, 12]. Предпочтение отдавалось ТТТ с одномоментной склерокомпрессией, ТСТТ использовалась в тех, случаях, когда безопасное выполнение ТТТ было затруднительно (помутнение оптических сред, недостаточный медикаментозный мидриаз, осложнения после ранее проведенной ТТТ).

    За указанный период методом КД нами было пролечено 96 детей (106 глаз, 179 очагов) с РБ. КД выполнялась по стандартной технологии с предварительным разрезом конъюнктивы и отсепаровкой теноновой капсулы в отделе, соответствующем локализации опухоли с последующим 2- или 3-кратным промораживанием опухолевого очага с продолжительностью криоаппликации 45–60 с. В качестве хладагента во всех случаях использовалась углекислота (–78°С).

    Сравнительный анализ лазерной ТТ и КД проводили в двух независимых группах, которые были стандартизированы по основным клиническим характеристикам: возрасту пациентов на момент лечения (p=0,13), полу (p=0,27), исходной высоте (p=0,18) и максимальной протяженности опухоли (p=0,71), стадии опухолевого процесса согласно международной классификации РБ по группам ABC (p=0,31) [13], типу предшествующей хеморедукции (p=0,15) и срокам наблюдения (p=0,11), при этом локализация опухоли кпереди от экватора являлась обязательным критерием включения в данный анализ.

    В результате стандартизации группу лазерной ТТ составили 59 человек (61 глаз, 191 опухолевый очаг); группу КД – 57 пациентов (61 глаз, 87 опухолевых очагов).

    Основная клиническая характеристика пациентов, а также объем и характеристика дооперационного лечения в стандартизированных группах сравнения представлена в таблице 1.

    Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Google Sheets (Google LLC), MedCalc 19.5.3 (MedCalc Software Ltd, Бельгия) и Microsoft Office Excel 2019 (Microsoft, США). В рамках описательной статистики рассчитывали минимальное (мин.) и максимальное (макс.) значения, медиану (Ме), первый и третий квартили (Q1, Q3). Данные полученных результатов представлены в виде Ме [Q1; Q3] c учетом отсутствия нормального распределения, которое оценивали с помощью критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка.

    Для сравнения количественных признаков использовали непараметрический – U-критерий Манна–Уитни (модифицированный с помощью пакета clusrank в программной среде R с использованием метода DS для учета корреляции парных глаз).

    Для сравнения качественных признаков между группами использовали критерий согласия Пирсона (χ2) и точный критерий Фишера. Оценка сохранности глаз и безрецидивной выживаемости пациентов проводилась с использованием метода Каплана–Мейера с оценкой различий по критерию log-rank.

    Критериями оценки эффективности лечения в исследуемых группах были следующие: уровень локального контроля над опухолью, частота и виды осложнений, а также сохранность глаз и безрецидивная выживаемость.

    Результаты

    Сравнительный анализ оценки уровня локального контроля в группе лазерной ТТ и КД выявил существенные различия с высокой степенью достоверности (p<0,0001, рассчитанный по критерию χ2, таблица 2).

    В группе лазерной ТТ локального контроля над опухолью удалось достичь в 88% случаев (n=168), при этом во всех случаях была выявлена клинически полная регрессия опухоли на рубце с применением от 1 до 6 процедур на один очаг (в среднем 1,5 процедуры) со средним сроком регрессии опухоли 4 месяца (от 2 до 16 месяцев, Ме – 1 месяц). Продолженный рост был отмечен в 11,5% случаев (n=22), рецидив – в одном случае (0,5%). Данные опухолевые очаги пролечены с использованием КД (n=15) и брахитерапии (БТ) (n=8).

    В группе пациентов, пролеченных КД, полный локальный контроль с достижением полной регрессии опухоли после проведения одной процедуры КД был достигнут лишь в 52% случаев (n=45), в 23% случаев (n=20) была выявлена частичная регрессия опухоли с сокращением объема опухолевой ткани, что впоследствии потребовало дополнительного лечения. Четыре очага были повторно пролечены методом КД с достижением полной регрессии опухоли, 16 очагов – с использованием лазерной ТТ. Подобный подход применялся с целью минимизировать травматическое воздействие КД и уменьшить риск осложнений при повторном использовании данного метода лечения. Впрочем, подобное применение ТТ для разрушения остаточной опухолевой ткани на рубце после КД не расценивалось как ее неэффективность, чтобы не искажать результаты статистического анализа. В 18% случаев (n=16) после КД отмечался продолженный рост опухоли на рубце, что потребовало проведения БТ; в 6 случаях (7%) был выявлен рецидив опухоли на рубце, которые были пролечены при помощи ТТ в 4 случаях, повторной КД – в одном и БТ – также в одном случае.

    Помимо достоверных различий в уровне локального контроля в исследуемых группах, частота осложнений также существенно различалась в зависимости от используемого метода локального лечения (p=0,012, рассчитанный по точному критерию Фишеру).

    Осложнения лазерной ТТ имели место лишь в одном случае (1,5%) и были представлены локальной атрофией радужки и локальным помутнением хрусталика в зоне лазерного воздействия при использовании ТТТ. Осложнения различной степени выраженности после КД развивались в 15% случаев (9 глаз).

    Среди осложнений в подавляющем большинстве случаев (n=7) отмечались геморрагические осложнения: в 5 случаях регистрировались локальные преретинальные (претуморальные) кровоизлияния, в одном случае – субретинальное кровоизлияние и в одном случае – частичный гемофтальм. Во всех случаях геморрагические осложнения успешно купировались либо самостоятельно (n=5), либо на фоне консервативной терапии (n=2). В одном случае через 6 месяцев после проведения КД на рубце сформировались витреоретинальные тракции с локальной тракционной отслойкой сетчатки диаметром 3 мм.

    При длительном сроке наблюдения (56 месяцев) за данным пациентом отрицательной динамики выявлено не было. В одном случае осложнение было зарегистрировано непосредственно после окончания КД и проявлялось разрывом сетчатки по краю зоны холодового воздействия. Через 1,5 месяца была отмечена полная регрессия опухоли с формированием хориоретинального рубца, в том числе и в зоне ранее располагавшегося разрыва.

    В результате проведения органосохраняющего лечения в группе лазерной ТТ удалось сохранить 97% глаз (n=59), энуклеированы были два глаза по причине прогрессии опухолевого очага (в одном случае подвергнутого лазерному воздействию, в другом – пролеченного другим локальным методом в противоположном отделе глазного дна). В группе пациентов, пролеченных КД, 90% глаз (n=55) были сохранены, 6 глаз энуклеированы по причине прогрессии других опухолевых очагов в 5 случаях и из-за развития субатрофии глаза с тотальной отслойкой сетчатки – в одном случае. При сравнительном анализе органосохраняющей эффективности с использованием точного критерия Фишера не было выявлено статистически значимых различий между группами (p=0,27). Также имелась тенденция к статистически значимым различиям в уровне безрецидивной выживаемости (p=0,09): 3- и 5-летний уровень безрецидивной выживаемости у пациентов, пролеченных методом лазерной ТТ, составил 97%; 3- и 5-летний уровень безрецидивной выживаемости после КД – 88% (рисунок).

    Обсуждение

    На сегодняшний день стандартным подходом для лечения опухолей периферической локализации является КД. Однако данный метод является инвазивным, весьма травматичным с большой площадью холодового повреждения здоровых тканей и возможным риском осложнений при повторном применении данного метода [14, 15]. ТТТ для лечения РБ используется в мировой практике с 1996 г. с описанием различных аспектов применения данной технологии [16]. Несмотря на это, ни одно из исследований не посвящено оценкt результатов лазерной ТТ в лечении опухолей преэкваториальной локализации.

    Ранее описание применения лазерной ТТ в лечении очагов периферической локализации встречалось в исследовании D.H. Abramson и соавт., в котором процент пролеченных опухолей на средней и крайней периферии глазного дна составил 38%, а само исследование было посвящено оценке эффективности ТТТ в качестве первичного лечения опухолей без химиотерапии [4, 5, 9, 10, 16, 17].

    С учетом высокой эффективности лазерной ТТ в целом и большого процента опухолевых очагов, расположенных на средней и крайней периферии глазного дна (62%), в нашей клинической практике, а также разработанных подходов с различными способами доставки лазерного излучения [9–12], актуальной задачей являлась оценка эффективности лазерной ТТ в сравнении с КД. Кроме того, опубликованные ранее исследования показали, что эффективность КД, хоть и является приемлемой, но уступает лазерной ТТ [6, 7, 15].

    С целью объективной сравнительной оценки двух методов лечения нами была проведена стандартизация двух независимых групп пациентов по размерам опухоли, предшествующему лечению и стадии опухолевого процесса, а также по срокам наблюдения. Все опухолевые очаги в нашем исследовании имели преэкваториальную локализацию, и в ходе стандартизации максимальная толщина опухоли в обеих группах не превышала 2,0 мм.

    Полученные результаты подтвердили, что лазерная ТТ является высокоэффективным подходом, статистически достоверно превосходящим КД по уровню локального контроля, с меньшим количеством осложнений. В связи с чем, с нашей точки зрения, при выборе метода локального лечения опухолевых очагов периферической локализации высотой менее 2,0 мм целесообразнее отдавать предпочтение лазерной ТТ с учетом более щадящего воздействия.

    Однако, как было отмечено ранее, на эффективность ТТ оказывают влияние различные факторы, что требует комплексной оценки [18]. Тем не менее, даже при наличии факторов неэффективности, применение ТТ может являться допустимым в качестве первой лечебной опции, а другие методы локального лечения (КД и БТ) возможно применить при неэффективности лазерной ТТ. Подобный подход позволяет снизить частоту осложнений, повысить количество сохраненных глаз и уровень безрецидивной выживаемости, что является важными составляющими успешного органосохраняющего лечения РБ.

    Заключение

    Таким образом, проведенный сравнительный анализ в статистически однородных группах продемонстрировал, что лазерная ТТ является высокоэффективнм подходом в лечении опухолевых очагов РБ периферической локализации, а также обладает достоверно более высоким уровнем локального контроля по сравнению с КД (88 и 75% соответственно), меньшим процентом осложнений (1,5 и 15%) при сопоставимом уровне сохраненных глаз (97 и 90%).

    Полученные результаты свидетельствуют о том, что лазерная ТТ может быть широко внедрена в клиническую практику для лечения РБ периферической локализации и высоте опухолевых очагов до 2,0 мм.

    Информация об авторах

    Денис Павлович Володин, к.м.н., врач-офтальмолог, младший научный сотрудник отдела офтальмоонкологии и радиотерапии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, volodin.den2016@yandex. ru, https://orcid.org/0000-0002-3660-7803

    Андрей Александрович Яровой, д.м.н., зав. отделом офтальмоонкологии и радиотерапии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, yarovoyaa@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Антон Сергеевич Алексеев, врач-ординатор ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, fxmrufer00@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0003-7714-4088

    Вера Андреевна Яровая, к.м.н., врач-офтальмолог отделения офтальмоонкологии и радиотерапии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, veraandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Information about the authors

    Denis P. Volodin, PhD in Medicine, Ophthalmologist of Ocular Oncology and Radiology Department, volodin.den2016@yandex. ru, https://orcid.org/0000-0002-3660-7803

    Аndrey A. Yarovoy, Doctor of Science in Medicine, Head of Ocular Oncology and Radiology Department, yarovoyaa@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Anton S. Alexeev, Clinical Resident, fxmrufer00@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0003-7714-4088

    Vera A. Yarovaya, PhD in Medicine, Ophthalmologist of Ocular Oncology and Radiology Department, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Вклад авторов в работу:

    Д.П. Володин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    А.А. Яровой: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.C. Алексеев: сбор, анализ и обработка материала, оформление списка литературы.

    В.А. Яровая: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных.

    Authors’ contribution

    D.P. Volodin: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, writing, statistical data processing, writing of the bibliography.

    A.A. Yarovoy: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, writing, editing, final approval of the version to be published.

    A.S. Alexeev: collection, analysis and processing of the material, writing of the bibliography.

    V.A. Yarovaya: collection, analysis and processing of the material, statistical data processing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Авторы подтверждают, что они соответствует действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: Authors confirm that his meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 08.11.2024

    Переработана: 18.05.2025

    Принята к печати: 16.07.2025

    Originally received: 08.11.2024

    Final revision: 18.05.2025

    Accepted:16.07.2025