Сравнительный анализ эффективности профилактической антиоксидантной терапии у недоношенных детей

     Недоношенный ребенок подвергается повышенному риску развития заболеваний, индуцированных активными формами кислорода, таких как бронхолегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных (РН), некротизирующий энтероколит и перивентрикулярная лейкомаляция. [12] В первую очередь, это связано с незрелостью антиоксидантной системы и снижением эффективности гомеостатических механизмов защиты клеток от повреждения [14]. Доказано, что у маловесных новорожденных развивается окислительный стресс на фоне увеличения перекисного окисления липидов, белков окисления и дефицита витаминов А, Е, С и общей антиоксидантной активности [13].

     У новорожденных со сроком гестации менее 28 недель выявлен более низкий уровень базовой антиоксидантной активности в сыворотке крови по сравнению с более зрелыми детьми (P = 0,020) [11] В свете вышесказанного, исследования, направленные на изучение эффекта от дополнительной антиоксидантной терапии, представляют большой интерес [12, 13, 14].

    В детской офтальмологии нашли широкое применение для профилактики ретинопатии недоношенных антиоксиданты, такие как эмоксипин, эрисод [2, 9]. Введение витаминов С, Е, и А младенцам с ретинопатией недоношенных эффекта не дало [1, 9].

    Широко с профилактической целью применяется эмоксипин, обладающий целым комплексом свойств, способствующих защите органа зрения при гипоксии: ингибирование свободно-радикального окисления, нормализация биоэнергетических процессов, стабилизация мембран эритроцитов, ингибирование агрегации тромбоцитов и полимеризация фибрина [8, 10]. Но eго эффективность для профилактики и лечения ранних стадий РН, по мнению многих исследователей, так же спорна [9].

    В литературе есть единичные упоминания о применении с профилактической целью у недоношенных детей гистохрома. Гистохром — природный отечественный антиоксидант, содержащий эхинохром, является перехватчиком свободных радикалов и нейтрализует инициаторы перекисного окисления липидов — катионы железа, накапливающиеся в зоне ишемического повреждения ткани. Нами с 1998 г. накоплен опыт применения гистохрома при внутриглазных кровоизлияниях у детей разного возраста. Препарат вводился внутривенно, подконъюнктивально и ретробульбарно через ирригационную систему. Доказана высокая проницаемость для гистохрома гематоофтальмического барьера, высокая его эффективность при геморрагических поражениях глаз у детей, в том числе и раннего возраста, пролонгированное действие препарата при внутривенном и парабульбарном введении [4-6]. По данным Гусевой М.Р. [4-6] не выявлено каких-либо осложнений при применении гистохрома у детей, в том числе и раннего возраста. Исследование препарата одобрено Этическим комитетом Российского государственного медицинского университета (выписка из протокола заседания ЭК РГМУ № 60 от 26 июня 2006 г.). Согласно Инструкции по клиническому применению препарата гистохром в офтальмологической практике, одобренной Фармакологическим комитетом МЗ РФ (от

    16 декабря 2002 г.) и утвержденной Департаментом Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники МЗ РФ (от 19 мая 2003 г.) допускается применение гистохрома для лечения детей, беременных и кормящих матерей по назначению лечащего врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития возможных побочных эффектов.

    В неонатологии широко применяют в качестве ангиопротекторного препарата дицинон. Дицинон (этамзилат) повышает устойчивость капилляров, нормализует их проницаемость при патологических процессах, уменьшает отечность стенок сосудов и стимулирует обменные процессы в стенках сосудов, улучшает микроциркуляцию, оказывает гемостатическое действие, не обладает гиперкоагуляционными свойствами и не способствует образованию тромбов [8]. Побочных действий дицинона не выявлено.

    По данным Гусевой М.Р. [3], обнаружена высокая антиоксидантная активность дицинона — в 600 раз выше соответствующего количества аскорбиновой кислоты (табл. 1) [3, 7]. Ангиопротекторное действие дицинона связано не только с его влиянием на эндотелий капилляров и основное вещество межэндотелиальных пространств, но и с выраженным ингибирующим действием на продукты перекисного окисления липидов и активность кининовой системы крови [3, 7].

    Профилактика РН заключается в первую очередь в профилактике недонашивания беременности, строгом соблюдении современных протоколов выхаживания недоношенных детей и совершенствования акушерской и неонатальной помощи. Но все же актуальным остается поиск неинвазивных методов профилактики РН на ранних этапах развития новорожденного недоношенного ребенка, до начала заболевания.

    Цель Сравнить эффективность применения различных антиоксидантов для профилактики ретинопатии у недоношенных детей.

    Материал и методы Проводилось сравнительное проспективное исследование эффективности различных видов антиоксидантных препаратов. В исследовании принимали участие недоношенные дети группы риска РН, всего 200 детей (400 глаз). Средний срок гестации на момент рождения 27±2,5 недели (максимальный — 30 недель, минимальный — 24 недели, медиана — 28 недель), средний вес на момент рождения 914±247 гр. (максимальный — 1500 гр., минимальный — 620 гр., медиана — 855 гр.). Дети разделены на группы в зависимости от применяемого метода профилактического лечения ретинопатии недоношенных, включающие по 50 детей (100 глаз).

    Все группы однородны по составу. Курс лечения у всех детей составлял 14 дней. Профилактическая антиоксидантная терапия начиналась после первого осмотра офтальмолога, в среднем с 31,6±1,4 недели постконцептуального гестационного возраста. Показанием к назначению антиоксидантной терапии служило выявление признаков выраженной морфологической незрелости органа зрения: низкая прозрачность оптических сред глаза за счет опалесценции роговиц и выраженной пупиллярной мембраны, желтый или серожелтый фон глазного дна, спазмированные артерии, серый цвет диска зрительного нерва, широкая аваскулярная зона сетчатки [2].

    В первой исследуемой группе применялся эмоксипин 1% в виде форсированных инстилляций (препарат вводился в конъюнктивальную полость 1 раз в день по 1 капле через 10 минут в течение часа).

    Во второй исследуемой группе в качестве антиоксиданта применялся гистохром 0,02%-ный раствор для инъекций, предназначенный для офтальмологии в виде форсированных инстилляций (препарат вводился в конъюнктивальную полость 1 раз в день по 1 капле через 10 минут в течение часа).

    В третьей клинической группе проводилась комбинированная антиоксидантная терапия: дицинон внутривенно в дозе 0,1 миллилитра на килограмм веса ребенка 4 раза в сутки и эмоксипин 1%-ный в виде форсированных инстилляций (препарат вводился в конъюнктивальную полость 1 раз в день по 1 капле через 10 минут в течение часа). Как правило, у детей, вошедших в 3 группу клинических исследований, присутствовали ретинальные микрогеморрагии.

    Четвертую (контрольную) группу составили недоношенные дети, которым профилактически антиоксидантные препараты не назначались.

    Наблюдение детей офтальмологом осуществлялось согласно общепринятому протоколу: офтальмоскопия сетчатки осуществлялась 1 раз в 14 дней, при появлении признаков развития РН — 1 раз в 710 дней, при высокой активности процесса — через 3-5 дней и чаще.

    Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием непараметрических методов.

    Результаты И ОБСУЖДЕНИЕ Сопоставление результатов наблюдения детей в группах риска развития РН, получавших антиоксидантные препараты, и контрольной группой выявило следующее. РН чаще развивалась в контрольной группе по сравнению с исследуемыми группами (табл. 2).

    Статистически значимо чаще РН развивалась в контрольной группе по сравнению со 2 исследуемой группой (применение профилактически гистохрома) (p<0,0001) и 3 исследуемой группой (комбинированное назначение дицинона и эмоксипина) (p=0,0015).

    Выявлено, что статистически чаще выявлялась РН в 1 исследуемой группе (применение профилактически эмоксипина), чем во 2 исследуемой группе (применение гистохрома) (р<0,0001). Отмечена тенденция к увеличению частоты РН в первой группе по сравнению с третьей (р=0,087), и в третьей по сравнению со второй (р=0,09).

    Таким образом, можно сделать вывод, что с высокой достоверностью меньше случаев развития РН было у детей, которым профилактически применялся гистохром, по сравнению с детьми, которым профилактика антиоксидантами не проводилась, и с детьми, которым профилактически назначался эмоксипин.

    Отмечено достоверно меньшее число случаев РН у детей, которым комбинированно назначались дицинон и эмоксипин, по сравнению с группой без профилактического назначения антиоксидантов.

    Если мы рассмотрим распределение РН по стадиям в исследуемых группах, то увидим четкую тенденцию к снижению частоты РН II и III стадии в подгруппах с профилактическим применением антиоксидантов по сравнению с контрольной 4 подгруппой (табл. 2). Не выявлено статистически значимого различия между контрольной группой и детьми 1 и 3 групп по частоте выявления III стадии (р=0,62) и РН II стадии (р=0,075). Отмечена статистически значимая разница между контрольной и второй группами по частоте развития РН III стадии (р=0,018) и по частоте развития РН II стадии (р=0,0001).

    Таким образом, отмечено статистичеки значимое снижение случаев развития РН II и РН III стадии в группе детей, которым профилактически назначался гистохром, по сравнению с детьми, которым антиоксидантная терапия не проводилась.

    В контрольной, 1 и 3 группах клинических исследований процесс развивался в среднем на 37±1,5 неделе. Во 2 группе процесс протекал с минимальной активностью, локализовался в III зоне глазного дна, закончился регрессом. Заболевание развивалось в среднем на 38,5±1 неделе.

    Выводы

    1. Назначение недоношенным детям профилактической антиоксидантной терапии оправдано.

    2. Профилактическое назначение гистохрома в виде форсированных инстилляций в конъюнктивальную полость достоверно снижает частоту развития ретинопатии у недоношенных детей.

    3. Отмечено достоверное снижение частоты развития РН на фоне профилактического курсового комбинированного назначения дицинона методом внутривенных инъекций и эмоксипина в виде форсированных инстилляций.

    4. Применение гистохрома методом форсированных инстилляций в конъюнктивальную полость достоверно снижает частоту развития РН II и III стадий активной фазы заболевания.