Стереотаксическая радиохирургия «Гамма-нож» при интраокулярной ретинобластоме: результаты пяти лет применения

    

    Введение

     В настоящее время достигнуты значительные успехи в лечении больных ретинобластомой (РБ) – наиболее частой злокачественной опухолью органа зрения у детей младшего возраста. Показатели эффективности лечения характеризуются не только высоким уровнем выживаемости пациентов, но и возможностью сохранения глаза и сохранения зрения. Современной парадигмой лечения пациентов с РБ является проведение в качестве первой линии лечения химиотерапии (ХТ), как системной, так и локальной (так называемая хеморедукция опухоли), с последующим, при недостаточной эффективности ХТ, подключением локальных офтальмологических методов – лазерной транспупиллярной термотерапии, брахитерапии, криодеструкции – с целью полного разрушения опухоли. Вместе с тем имеются случаи особо резистентных форм РБ, а также развития осложнений традиционного лечения, препятствующих достижению полного контроля над опухолью.

    Успешно использовавшаяся ранее в лечении РБ как самостоятельный метод, так и в комбинации с системной ХТ дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) [1–4] показала при отдаленных наблюдениях высокий риск поздних постлучевых осложнений: развитие значительного количества (до 25–30%) вторичных радиоиндуцированных опухолей в зоне облучения (особенно при наследственных формах РБ – у детей в возрасте до одного года с мутацией гена Rb1), а также постлучевой деформации орбиты [5–9]. Связано это было с относительно высокими дозами облучения на значительный объем здоровых периокулярных тканей при конвенциональной ДЛТ, приходившимися на здоровые периокулярные и периорбитальные ткани. В связи с этим предпринимались попытки использования при РБ высокоточных методов дистанционного облучения с высокой концентрацией дозы в объеме опухоли и значительным снижением дозы на окружающие здоровые ткани: фракционированные протонное облучение, стереотаксическая радиотерапия с и без модуляции интенсивности [10– 17]. Опыт применения однофракционной радиохирургии на установке «Гамма-нож» (РХГН) в лечении интраокулярной РБ, по данным литературы, отсутствует. Мы представляем 5-летний опыт использования РХГН у детей с РБ.

    Материал и методы

    За период с 2015 по 2019 г. в отделении офтальмоонкологии МНТК «Микрохирургия глаза» пролечены 144 ребенка (189 глаз) с РБ. За этот же период с использованием технологии РХГН совместно с Центром «Гамма-нож» на базе НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко пролечены 16 детей (17 глаз) – 11,1% (8,9%). Общая характеристика полеченных детей и причины проведения РХГН суммированы в таблице 1. Возраст пациентов на момент РХГН составлял от 12 до 114 мес., в среднем – 34,7 мес. Семь детей являлись носителями мутантного гена Rb1. Согласно Международной АВС-классификации РБ [18], опухоли группы В имели место в 4 глазах, группы С – в одном, группы D – в 12. У 3 детей были единственные глаза. Всем детям перед выполнением РХГН в максимально возможном объеме проводились все виды лечения РБ: системная ХТ (13 детей, от 2 до 6 курсов), локальная ХТ (16 глаз) – от 1 до 7 сеансов суперселективной интраартериальной ХТ (СИАХТ) и от 1 до 12 сеансов интравитреальной ХТ (ИВХТ). Семи детям (8 глаз) проведено локальное офтальмологическое лечение: лазерная термотерапия на 7 глазах, брахитерапия на 2, криодеструкция на 2.

    Показанием для РХГН считали активную интраокулярную РБ с невозможностью продолжения ХТ (в силу химиорезистентности опухоли) и/или локальных методов лечения (в силу распространенности и/или локализации процесса, а также при анатомических особенностях сосудистого доступа или спазма глазной артерии при подготовке к СИАХТ, либо осложнениях после СИАХТ, не позволяющих продолжить эту процедуру). В 5 глазах имело место поражение стекловидного тела, не поддающееся ИВХТ, в 9 глазах имелись ретинальные опухолевые очаги, в 3 – сочетание ретинальных очагов с витреальной опухолевой тканью. Еще в 2 случаях ретинальных очагов СИАХТ не проводили ввиду анатомических особенностей и нарушений. В случае рецидивного юкстапапиллярного опухолевого очага (1 пациент) попытка проведения СИАХТ была неудачной ввиду спазма глазной артерии, у одного – в связи с нарушением мозгового кровообращения. У одного ребенка с синдромом Хагемана после неэффективной системной ХТ и невозможности проведения СИАХТ и брахитерапии РХГН выполнена на двух глазах. Во всех случаях была предложена энуклеация, от которой родители отказались. РХГН была предпринята как последняя и единственная возможность сохранить глаз.

    Лечение проводилось под общей анестезией. Для иммобилизации глаза выполнялась шовная фиксация четырех прямых мышц глаза (рис. 1). После фиксации стереотаксической рамы (рис. 2) пациентам проводили МРТ в Т1- и Т2-режимах с контрастированием с шагом 1 мм и КТ с шагом 1,25 мм. Лечение выполняли на аппаратах Leksell Gamma-Knife Perfeхion и Leksell Gamma-Knife Icon (рис. 3). Облучение планировали в программе Leksell Gamma Plan. Планирование проводилось совместно лучевым терапевтом, офтальмологом и медицинским физиком. В случаях опухолевого поражения стекловидного тела планируемый объем мишени (PTV) включал либо весь его объем, либо квадрант его исключительного поражения. Границы ретинальных очагов очерчивали с захватом 1–3 мм (в зависимости от локализации) здоровых тканей по снимкам, полученным при выполнении МРТ и КТ, при сопоставлении с фотографиями глазного дна на ретинальной камере (RetCam III). У одного пациента в зону облучения были включены 3 мм ретробульбарной части зрительного нерва ввиду отсутствия уверенности в его интактности. В случае лечения глаз как с ретинальными очагами, так и с опухолевой тканью в полости стекловидного тела рассчитывали два PTV – для каждой из зон. На край PTV в большинстве случаев предписывалась доза на уровне 22– 24 Гр (рис. 4–6), составлявшая 50% от максимальной дозы. Лишь на первом этапе исследования использовали дозу 24 Гр. Медиана предписанной дозы составила 22 Гр (от 18 до 35), медиана предписанной изодозы – 50% (от 36 до 90%). При планировании по возможности максимально снижали дозы на «критические» структуры – хрусталик, область макулы, зрительный нерв. Во всех случаях все эти анатомические образования, а также 10–15 мм ретробульбарной части зрительного нерва, цилиарное тело, костные стенки орбиты (в случаях, когда были доступны данные КТ) очерчивали для контроля поглощенных ими доз облучения. Дозиметрические данные по планированию облучения представлены в таблице 2. Продолжительность лечения составляла от 11 до 141 мин, в среднем – 81 мин. После РХГН пациентов наблюдали каждые 1,5–2 мес. первые полгода, в последующем – каждые 3 мес., после достижения полного контроля – не реже 1 раза в полгода. Срок наблюдения после РХГН составил от 7 до 60 мес., в среднем – 30,6 мес.

    Результаты

     Во всех случаях все этапы процедуры РХГН, в том числе фиксация стереотаксической рамы, переносились хорошо, каких-либо осложнений не отмечено ни во время процедуры, ни после нее. Обобщенные результаты РХГН представлены в таблице 1. Полной регрессии подверглись все опухолевые очаги, как ретинальные, так и расположенные в стекловидном теле, в 11 глазах. Частичная регрессия отмечена в 2 глазах. Регрессия происходила в сроки от 1 до 12 мес. (в среднем – 6 мес.). Примеры результата РХГН РБ представлены на рисунках 4–6.

    После облучения в 2 глазах из 17 отмечен рост ретинальных очагов РБ: через 4 мес. после РХГН и через 2 мес. после повторного облучения (повторный рецидив опухоли) глаза были удалены. Гистологически в обоих случаях была выявлена активная опухоль стандартного риска, дополнительное лечение этим пациентам не проводилось. Еще 2 глаза удалены (через 7 и 14 мес.) по поводу развития неконтролируемых осложнений – тотального гемофтальма с отслойкой сетчатки и неоваскуляризации радужки и невозможности клинически оценить состояние опухолевого очага. При гистологическом исследовании в этих случаях живой опухоли обнаружено не было.

    В целом после РХГН сохранены 13 глаз, рецидивов РБ в данных глазах в указанные сроки наблюдения не отмечено, энуклеации выполнены в 4 случаях. Признаков метастазирования не выявлено.

    Каких-либо заметных острых лучевых реакций не наблюдали. Из осложнений РХГН в 8 случаях (от 1 до 19 мес. после радиохирургии) был диагностирован разной степени выраженности гемофтальм – от преретинальных кровоизлияний до полного. После проведения курсов медикаментозного лечения, в том числе с ретробульбарной катетеризацией, у 3 пациентов гемофтальм был купирован с полным восстановлением прозрачности сред и возможностью дальнейшего контроля состояния глазного дна. В 5 случаях консервативное лечение результатов не дало. С учетом невозможности визуального контроля за опухолью была предложена энуклеация, которая была выполнена в 2 случаях, родители 3 пациентов от удаления глаза отказались. Как попытка органосохраняющего лечения через 13, 15 и 15 мес. после РХГН этим 3 пациентам была проведена витрэктомия с ирригацией мелфаланом и удалением хрусталика с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ) по технике, описанной ранее [19]. В информированном согласии родители детей были предупреждены о необходимости немедленной энуклеации с последующей ДЛТ на область орбиты в случае интраоперационного выявления «живой» опухоли. Однако после удаления крови из полости стекловидного тела признаков опухоли ни в одном случае выявлено не было. Полученный при витрэктомии материал был сдан на гистологическое исследование, по результатам которого клетки опухоли также не обнаружены. В течение 19,3 мес. (от 6 до 38 мес.) после проведенной операции признаков интра- или экстрабульбарного прогрессирования ни у одного из пациентов не отмечено.

     Оптическая нейропатия была отмечена у 3 пациентов через 6–12 мес. после РХГН и была купирована при проведении курса ретробульбарной стероидной терапии. Умеренно выраженная лучевая ретинопатия была успешно пролечена у 2 пациентов. В 4 случаях отмечена отслойка сетчатки, ставшая наряду с тотальным гемофтальмом причиной энуклеации у 2 детей, о которой написано выше, у одного ребенка сетчатка прилегла самостоятельно, у одного – выполнена репозиция сетчатки при витрэктомии по поводу гемофтальма. Развитие заднекапсулярной катаракты имело место в 2 случаях в сроки от 12 до 23 мес. после облучения и в одном случае после дополнительной витреоретинальной хирургии. Данным пациентам планируется удаление катаракты с имплантацией ИОЛ. Повреждения роговицы, развития глаукомы в нашей группе пациентов не отмечено.

    Обсуждение

    При всей высокой эффективности современного лечения РБ на основе различных видов ХТ и последующего локального офтальмологического лечения с сохранением до 93,3% глаз [20] не всегда удается достичь полного контроля над опухолью. Важнейшей проблемой является возможная химиорезистентность РБ: морфологическими исследованиями было показано, что в большинстве пролеченных ХТ глаз в толще очага сохранялись живые опухолевые клетки [21]. Локальная внутриглазная [22, 23], а также системная токсичность [24] могут стать серьезным препятствием для продолжения лечения. Использовавшаяся в 70–90-е годы ДЛТ в настоящее время для лечения интраокулярной РБ в ведущих клиниках мира не применяется в силу отмеченных выше отдаленных осложнений, особенно вторых (вторичных) злокачественных опухолей, от которых впоследствии погибают пережившие РБ больные [8, 9].

    Существуют единичные публикации об успешном использовании фракционированных протонотерапии и стереотаксической радиотерапии с и без модуляции интенсивности (IMRT) у пациентов с РБ в попытках преодолеть недостатки конвенциональной ДЛТ [10, 11, 13–16]. Однако широкого развития данные методы, связанные у детей с необходимостью многократных (до 30) сеансов в условиях наркоза, сложностью иммобилизации глаза при каждом сеансе, стоимостью лечения (в случае протонотерапии), не нашли. При этом информации по лечению РБ с использованием РХГН, позволяющей проводить однократную процедуру, по данным литературы, нет.

    Следует особо подчеркнуть, что данный новый подход в лечении РБ – РХГН – применялся нами как крайняя мера в безвыходных ситуациях: как единственная возможность сохранить глаз. Свидетельством нашего осторожного отношения к применению нового метода у детей с РБ является использование его лишь у 11,1% детей, пролеченных в нашей клинике за соответствующий период.

     Вместе с тем РХГН показала свою высокую эффективность: удалось сохранить 13 из 17 глаз (76%), из них предметное зрение отмечено в 9 глазах. При этом надо учитывать, что это были глаза, скомпрометированные проведением многократных сеансов ХТ и локального лечения без возможности их дальнейшего применения. Причинами этого были устойчивость опухоли к лекарственным препаратам (у 9 пациентов), в том числе резистентное к ИВХТ опухолевое обсеменение стекловидного тела (2 глаза); вовлечение или интимное прилежание опухоли к диску зрительного нерва (2 глаза); острое нарушение как мозгового крово обращения, так и в сосудах сетчатки при проведении СИАХТ (у 2 пациентов), что, по данным С. Shields и соавт., встречается в 2% случаев [25]; массивное разрастание опухолевой ткани на поверхности кальцината (2 глаза); дефицит XII фактора свертывания крови – синдром Хагемана (2 глаза). В таких ситуациях могла быть предложена лишь конвенциональная ДЛТ, которая не рассматривалась нами как приемлемый метод лечения в силу высокой вероятности вышеупомянутых осложнений. Таким образом, РХГН стала успешной альтернативой удалению глаза.

    Учитывая отсутствие опыта применения РХГН при РБ, достаточно остро, особенно в начале нашей работы, стоял вопрос выбора оптимальных доз облучения, которые приходилось подбирать эмпирически, опираясь на опыт применения радиохирургии при других опухолях, в частности метастазах рака в головном мозге [26–28]. Стандартной терапевтической дозой ДЛТ для лечения РБ принято считать 45–50 Гр за 20–22 фракции, хотя использовались и меньшие дозы [3–5, 14, 17]. На сегодняшний день оптимальной предписанной дозой при проведении РХГН мы считаем 20–22 Гр по краевой 50% изодозе. Критическая доза облучения, влияющая на рост костей орбиты, в настоящее время точно не установлена, однако принятым ориентиром являются 20 Гр при фракционированном облучении по 1,8–2 Гр в день [13–15, 17]. В наших случаях максимальная доза в костях орбиты составила в среднем 12,3 Гр (от 4,7 до 23,2 Гр). К сожалению, прямое сравнение дозо-объемных характеристик между фракционированным лечением (по 2 Гр за фракцию) и однократным облучением не представляется возможным. Исходя из принципиально высокой конформности и селективности планов РХГН, как правило, сравнимых или превосходящих характеристики планов IMRT планов, мы оценивали риск развития вторичных опухолей в зоне облучения как крайне низкий, учитывая также и другие факторы: во-первых, облучения не проводилось у детей младше одного года – возраста, наиболее опасного в плане риска развития радиоиндуцированных опухолей [8], и, во-вторых, мутация гена Rb1 имелась лишь у 7 детей. Фактическая оценка рисков развития вторых опухолей и деформации орбиты на данный момент недоступна за недостаточностью срока катамнеза.

    Учет доз облучения на отмеченные выше «критические» структуры и влияние на них рассматривались как второстепенная проблема после основной задачи радикального воздействия на опухолевый очаг с сохранением глаза как органа: разумеется, поглощенные дозы на данные структуры критическим образом зависели от локализации и размеров мишени.

    Результаты представленной относительно небольшой группы пациентов показал, что данный вид лучевой терапии позволяет эффективно подавить интраокулярный опухолевый процесс, как пристеночный – ретинальные очаги РБ, так и интравитреальные. Лишь в 2 случаях энуклеации выполнены по поводу продолженного роста опухоли, еще в 2 – по поводу осложнений. Хотя разного рода лучевые осложнения в целом имели место в немалом проценте наблюдений (около 76%), следует принимать во внимание их различную выраженность, а главное, неоднократное проведение различного вида предшествующего лечения, имеющего свою собственную токсичность в отношении сосудов глаза. Связь развития осложнений с дозовыми нагрузками на критические структуры, объемом и локализацией мишеней, сроками предыдущего лечения, другими факторами подлежит дальнейшему анализу, результаты которого позволят усовершенствовать технику планирования и снизить вероятность и выраженность осложнений. В большинстве своем выявленные осложнения лечения являются курабельными, особенно с применением своевременного интенсивного локального медикаментозного лечения либо стандартных хирургических процедур.

    Заключение

    Первый, по нашим сведениям, в мире опыт РХГН как подход, альтернативный энуклеации при РБ, показал свою целесообразность и успешность в отдельных случаях при невозможности применения традиционного органосохраняющего лечения. Дальнейшее накопление и анализ опыта позволят более обоснованно проводить отбор пациентов для данного вида лечения, определить оптимальные дозы облучения в различных ситуациях, сократить количество осложнений, оценить результаты в более отдаленные сроки наблюдения.

    

    Вклад авторов в работу:

    А.А. Яровой: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации, другой вклад.

    А.В. Голанов: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации, другой вклад.

    Т.Л. Ушакова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации, другой вклад.

    В.В. Костюченко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, редактирование.

    В.А. Яровая: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

    Е.С. Котова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    В.Г. Поляков: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации, другой вклад.

    

    Author's contribution:

    A.A. Yarovoy: significant contribution to the concept and design of the work, writing the text, editing, final approval of the version to be published, other contribution.

    A.V. Golanov: significant contribution to the concept and design of the work, writing the text, editing, final approval of the version to be published, other contribution.

    T.L. Ushakova: significant contribution to the concept and design of the work, writing the text, editing, final approval of the version to be published, other contribution.

    V.V. Kostyuchenko: significant contribution to the concept and design of the work, writing the text, editing.

    V.A. Yarovaya: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and material processing, statistical data processing, text writing, editing.

    E.S. Kotova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, text writing.

    V.G. Polyakov: significant contribution to the concept and design of the work, final approval of the version to be published, other contribution.

    

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    ORCID ID: Котова Е.С. 0000-0002-3396-5461

    

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest:Тhere is no conflict of interest.

    ORCID ID: Kotova E.S. 0000-0002-3396-5461