19–20 апреля 2024 г. в г. Санкт-Петербург в рамках Всероссийской научной конференции офтальмологов с международным участием «Невские горизонты – 2024» компанией «Viatris» был организован сателлитный симпозиум «Терапия глаукомы и ткани глазной поверхности: взгляд с двух берегов».
Встреча прошла в оживленном формате бинарной лекции от ведущих экспертов Голубева Сергея Юрьевича (врач-офтальмолог, к.м.н., доцент кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», г. Москва) и Бржеского Владимира Всеволодовича (заведующий кафедрой офтальмологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ, д.м.н., профессор, г. Санкт-Петербург). В основе обсуждения издание «Глаукома и синдром сухого глаза» (2018 г.), в котором большая часть акцентов по обозначенной проблеме уже расставлена. Тем не менее с течением времени и появлением новых данных по этиологии и патогенезу заболевания назревает необходимость пересмотра некоторых тезисов.
Голубев С.Ю.: Согласно российским клиническим и международным рекомендациям, главным в лечении пациентов с глаукомой является поддержание зрительных функций и связанном с ними качества жизни пациентов. Ответом на вопрос «Можно ли вылечить глаукому?» является однозначное «нет». А можно ли замедлить глаукому? Да, и довольно существенно! В таком случае возникает логический вопрос «Что же является критерием такого замедления?». Так, если при определенном уровне внутриглазного давления (ВГД) выявляются признаки прогрессии процесса, то однозначно необходимо проведение мер по его снижению. Еще одним важным критерием контроля офтальмотонуса является суточная амплитуда колебаний ВГД. И если этот параметр выше пороговых значений, происходит деформация решетчатой пластинки диска зрительного нерва. Это особенно значимо на начальных стадиях заболевания, когда при отсутствии эффективной гипотензивной терапии пациент очень быстро теряет зрительные функции. Поэтому снижение ВГД – единственный краеугольный камень в оценке эффективности лечения первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Обращаясь к настоящей и предыдущей редакции клинических рекомендаций по глаукоме, можно отметить тот факт, что идет тенденция к снижению ориентировочных цифр давления: если раньше рекомендуемые значения ВГД при начальной глаукоме были Ро = 18–20 мм рт. ст., Pt = 22–24 мм рт. ст., то в настоящее время Ро = 16–18 мм рт. ст., Pt = 20–22 мм рт. ст., что подчеркивает важность даже 1–2 мм рт. ст. Для достижения столь точного результата необходимо использовать любые самые эффективные комбинации, применение которых должно быть основано на понимании механизма работы молекул препаратов. Если консервативное лечение оказывается неэффективным, в таком случае показано проведение хирургического вмешательства. Необходимо помнить, что операция не является целью или итогом лечения глаукомы. В постоперационном периоде по-прежнему необходим строгий контроль показателей ВГД и пожизненное наблюдение и лечение пациента.
Проведя анализ контингента пациентов с повышенным офтальмольтонусом, приходим к пониманию, что сейчас портрет пациента с глаукомой включает признаки роговично-конъюнктивального ксероза, например, по причине массового распространения компьютерного зрительного синдрома. Синдром сухого глаза (ССГ) развивается не по причине развития глаукомы у пациента, а в процессе терапии, в том числе применения антиглаукомных препаратов.
Бржеский В.В.: Согласно современному определению DEWS-II [1], сухой глаз представляет собой многофакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся снижением гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся глазными симптомами, этиологическую роль в развитии которых играют нестабильность слезной пленки, гиперосмолярность, воспаление и повреждение глазной поверхности, а также нейросенсорные нарушения. Таким образом, проблема ССГ значительно шире, чем может показаться на первый взгляд, и в настоящее время является болезнью цивилизации (рис. 1).
Согласно международному исследованию MEIBUM [2], в котором приняли участие 6525 пациентов из 11 стран мира, у 61% пациентов обнаружены клинические признаки ССГ, у 54% – дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ). Из России принял участие в данном исследовании 171 человек: у 91% обнаружены признаки ССГ, у 86% – ДМЖ. Таким образом, у каждого второго пациента, пришедшего на прием к врачу-офтальмологу, будут выявлены признаки ССГ вне зависимости, с какими жалобами он обратился. В последнее время отмечается резкое омоложение синдрома. Если раньше его признаки можно было обнаружить у людей около 50 лет, что было связано с гормональными перестройками в организме, то сейчас даже у детей дошкольного возраста выявляются признаки ССГ, что спровоцировано высокой зрительной нагрузкой из-за доступности гаджетов.
Голубев С.Ю.: Спикер представил результаты научного исследования по изучению изменений передней поверхности глаза у пациентов с впервые выявленной глаукомой (Макашова Н.В., 2020): субъективные проявления ССГ выявлены у 46,5%, объективные – у 100% вне зависимости от стадии заболевания и до начала гипотензивной терапии, а также признаки ССГ усугубляются при прогрессировании глаукомы [3]. В связи с вышеизложенным возрастает важность того, какой гипотензивный препарат будет ежедневно применять пациент.
Бржеский В.В.: По собственным наблюдениям докладчика, частота встречаемости ССГ при глаукоме составляет около 80%. Подводя резюме имеющимся данным о специфических факторах риска развития ССГ при глаукоме, то их можно разделить на артифициальные (инстилляции глазных капель, систематического повреждение эпителия при контактных манипуляциях; применение ЛС, которые снижают слезопродукцию; нарушение конгруэнтности глазной поверхности и век после операций) и связанные с клиническим течением глаукомы (буфтальм, псевдоэксфолиативный синдром (ПЭС)) (рис. 2). К неспецифическим факторам относятся локальные (хронические воспалительные и аллергические процессы глазной поверхности, последствия заболеваний и травм роговицы, конъюнктивы и век), эндогенные (возрастное снижение секреции компонентов слезной пленки и нарушение ее стабильности; сопутствующие заболевания – синдром Шегрена, сахарный диабет, перименопауза и т. д.) и воздействие внешних факторов (воздействие на слезную пленку, что нарушает ее стабильность).
Голубев С.Ю.: Подбор схемы терапии всегда строится на компромиссе между желанием помочь и известными побочными эффектами лекарственных препаратов. Поэтому, переходя к разговору о консервантах, следует сказать, что степень их использования стремительно возрастает. В таком случае следует руководствоваться степенью их безопасности.
Бржеский В.В.: Из известных консервантов самым агрессивным является тимеросал 0,01%, менее агрессивным – бензалкония хлорид (БАХ) 0,01%, далее следуют хлорбутанол 0,5%, метилпарабен 0,01% и натрия перборат 0,02%. Такие консерванты, как поликвад, оксид, пурит, окупур и софзия, при закапывании в конъюнктивальную полость и наличии достаточного количества собственной слезы распадаются с образованием нетоксичных продуктов. Побочные эффекты офтальмогипотензивных препаратов представлены токсическим, аллергизирующим воздействием, а также эффектом самого лекарственного вещества (рис. 3).
Согласно исследованиям Geerling и соавт. (2012) [4], лидирующую позицию среди известных консервантов занимает бензалкония хлорид, его доля в гипотензивных препаратах составляет 76,5%, в противоаллергических – 68%, в препаратах искусственной слезы – 14,5%. Доля глазных бесконсервантных капель среди гипотензивных препаратов составляет около 19%, противоаллергических – 32%, искусственной слезы – 58%.
Голубев С.Ю.: Почему же, зная о токсичности консервантов, от них не отказываются? Химики-технологи утверждают, что без них сложно сохранить стабильность раствора и его лечебные свойства. Производители слезозаменителей первыми отказались от консерванта. Для сохранения лекарственного средства изменили герметичность флакона, а также перешли на юнидозы. Таким образом, любое химическое или инженерное решение призвано улучшить комфортность применения глазных капель.
Бржеский В.В.: При выраженном дискомфорте из-за развития ССГ снижается приверженность пациента лечению, что более чем в 3 раза увеличивает риск развития глаукомы (рис. 4).
Голубев С.Ю.: Таким образом, если врач не назначает пациенту дополнительно увлажняющую терапию, то это становится причиной более редкого использования пациентом капель, что в свою очередь способствует прогрессии глаукомы.
Бржеский В.В.: Каким образом можно снизить побочные эффекты от применяемых капель, которые они оказывают на глазную поверхность? Это использование бесконсерватных капель, назначение препаратов с более безопасным консервантом или с минимальным содержанием БАХ, а также включение полимера в состав капель (рис. 5).
Голубев С.Ю.: Говоря о консервантных и бесконсервантных препаратах, как же определить их эффективность? Безопасность консервантных капель изучают в эксперименте, на биологических моделях. Неоднозначность вопроса о применении капель с консервантом диктует необходимость изучения самых популярных из назначаемых средств. Анализ рынка рецептов на препараты от глаукомы в США в 2019 г. свидетельствует о значительном превалировании оригинального препарата Латанопроста – синтезируемый препарат из группы аналогов простагландинов F2а, который успешно применяется с 1996 г. Эта молекула является активно изучаемой в мире. На фоне применения препарата отмечено не только снижение ВГД, но и замедление сужения поля зрения [5]. Успех применения Латанопроста связан с высокой гипотензивной эффективностью даже в монорежиме: данные исследований говорят о снижении ВГД в течение 5 лет у 70% пациентов, среднее снижение ВГД на 25% поддерживалось без необходимости изменения лечения [6].
Бржеский В.В.: Если рассмотреть все группы препаратов, применяемые для сдерживания глаукомного процесса, то необходимо отметить, что все они в той или иной степени провоцируют развитие ССГ (рис. 6).
Голубев С.Ю.: Вероятность развития побочных эффектов зависит и от того, применяется ли оригинальный препарат, или дженерик. Так, например, известны 17 дженериков Латанопроста в России.
В работе Pierre-Jean и соавт. (2004) проведен анализ морфологических типов клеток глазной поверхности и показано, что при использовании Латанопроста в значительно меньшем количестве выявлены случаи апоптоза [7]. В другом исследовании показано, что плотность бокаловидных клеток конъюнктивы не меняется по сравнению с исходным уровнем [8]. Также доказано, что частота возникновения признаков ССГ в ходе рандомизированного клинического исследования напрямую не коррелировала с концентрацией бензалкония хлорида, при этом у оригинального препарата Латанопроста зафиксирована наименьшая частота встречаемости ССГ [9]. Поэтому высокая оценка качества жизни пациентов с глаукомой на фоне терапии препаратом Ксалатан является объяснимой и закономерной.
Ксалатан является первым зарегистрированным в мире аналогом простагландина [10, 11]. В России он известен уже 25 лет. За это время он признан лидером рынка по количеству назначений офтальмологами среди аналогов простагландинов (ПГ) [12].
При синтезе нового эффективного препарата появляется стремление повторить успех, и фармацевтические компании создают его копию – дженерик. Количество действующего вещества в оригинальном препарате и в дженерике одинаково, по остальным параметрам они могут отличаться. При прицельном изучении оказалось, что содержание Латанопроста в дженериках менее 50 мкг/мл, концентрация консерванта увеличена на 2,5–11,5%, размер и количество капель были различны, вязкость препаратов различалась между брендами, изменялась форма флакона, что также было сопряжено с трудностями в применении [13]. Таким образом, не всегда дженерики обладают теми свойствами, которые заявляет производитель (рис. 7).
Переходя к вопросу о хирургии глаукомы, стоит сказать, что не для всех пациентов применение гипотензивных препаратов оказывается эффективным или обращение за медицинской помощью произошло с запозданием.
Бржеский В.В.: Рецидив офтальмогипертензии возникает через 4 года после успешно проведенной антиглаукомной операции фистулизирующего типа. При этом если пациент закапывал препарат, содержащий БАХ, 1–2 раза в день, то у каждого пятого пациента через 4 года вновь повышается ВГД, что требует принятия мер. Если 3 раза в день, то у каждого второго через 4 года снова повышается ВГД. Таким образом, чем чаще закапываются капли в течение дня, тем более выражен этот отрицательный эффект.
Голубев С.Ю.: Придя к выводу, что капли с консервантом могут повлиять на прогноз течения глаукомы, стали логично предлагаться варианты отказа от них в пользу бесконсервантных препаратов. Литературный обзор данных международной группы авторов показал, что нет убедительных доказательств того, что наличие БАХ ставит под угрозу вероятность успеха фильтрационной хирургии глаукомы. Систематический обзор и метаанализ 16 рандомизированных клинических исследований не могут рекомендовать повсеместный переход с глазных капель, содержащих БАХ, на глазные капли без него или содержащие альтернативные консерванты, так как клинически значимые различия выявлены не были [14]. Таким образом, ключевыми факторами при выборе препарата становятся вид молекулы препарата, доказательная база эффективности применения, длительность нахождения на рынке, а также его безопасность для пациентов.
Бржеский В.В.: Исследование Алексеева В.Н. (2011) показало, что уровень приверженности лечению среди пациентов составил 35%, причиной этого стали побочные эффекты препарата (ССГ), которые были выявлены в 69% случаев [15].
Голубев С.Ю.: Если врач-офтальмолог занимается профилактикой развития ССГ и назначает проверенный антиглаукомный препарат, то тем самым повышается уровень комплаентности, что положительно сказывается на результате лечения. Но возникает следующий закономерный вопрос – как защитить ткани глазной поверхности?
Бржеский В.В.: В этом плане существует несколько направлений. В первую очередь это оптимизация состава офтальмогипотензивных препаратов. Другой важный момент – это предупреждение повреждения эпителия при диагностических манипуляциях. И третья составляющая – своевременное выявление и предупреждение действия прочих факторов риска развития ксеротического процесса (рис. 8).
На первом месте в направленности лечебных мероприятий стоит дополнительное увлажнение глазной поверхности. Кроме того, необходимо купировать патологические процессы, сопутствующие ксерозу (рис. 9).
Голубев С.Ю.: Пациентов следует строго инструктировать о важности очередности применения капель – в дневное время применяется слезозаместитель, антиглаукомный препарат необходимо использовать ближе к вечеру. Для пациентов доступно видео по технике закапывания глазных капель (рис. 10). Эффективность лечения глаукомы во многом определяется тем, с какой стадией глаукомы к врачу-офтальмологу впервые обратился пациент. При этом фиксированные комбинации имеют приоритет, так как, используя всего один флакон, можно получить преимущества двух молекул гипотензивных средств. Наибольшее количество исследований проведено по изучению эффективности тимолола и Латанопроста. Когда впервые появилась такая ФК Ксалаком, клинические исследования показали, что у 87,5% пациентов в исследовании не потребовалась смена терапии в течение всего периода наблюдения [16, 17].
Подводя итоги, Сергей Юрьевич выделил некоторые портреты пациентов и соответствующую тактику консервативного лечения гипертензии при глаукоме (рис. 11). Оптимальный препарат для лечения глаукомы должен отвечать следующим критериям: эффективно снижает ВГД, поддерживает необходимый уровень ВГД с небольшим колебанием его значений в течение суток, сохраняет свое гипотензивное действие в течение длительного времени, обладает минимумом побочных реакций, имеет удобный и простой режим дозирования. Аналоги ПГ как группа препаратов полностью соответствуют данным требованиям и поэтому рекомендованы как препараты первой линии в терапии глаукомы. Препарат Латанопрост был предложен в 1996 году и с тех пор сохраняет пальму первенства среди аналогов ПГ [12].
Список литературы
1. Craig, Jennifer P., et al. TFOS DEWS II definition and classification report. The ocular surface 15.3. 2017:276–283.
2. Doan, Serge, et al. "Eyelid disorders in ophthalmology practice: results from a large international epidemiological study in eleven countries." Ophthalmology and Therapy 9. 2020:597–608.
3. Макашова Н.В., Васильева А.Е., Колосова О.Ю. Изменения передней поверхности глаза у пациентов с впервые выявленной глаукомой. Офтальмология. 2020;17(1):105–110.
4. Geerling G., Borelli M., Kasper K. "Preservatives and their relevance for the ocular surface." Erb K. Glaucoma and dry eyes. Bremen, London, Boston. Uni-Med 6572. 2012.
5. David F. Garway-Heath, Latanoprost for open-angle glaucoma (UKGTS): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385:1295–304.
6. Alm, Albert, John Schoenfelder, and Jacquie McDermott. A 5-Year, Multicenter, Open-Label, Safety Study of Adjunctive Latanoprost Therapy for Glaucoma.Archives of ophthalmology 122.7. 2004:957–965.
7. Pisella, Pierre-Jean, et al. Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study.Investigative ophthalmology & visual science 45.5. 2004:1360–1368.
8. Mastropasqua L. et al. Conjunctival goblet cells density and preservativefree tafluprost therapy for glaucoma: an in vivo confocal microscopy and impression cytolog
9. Netland P.A., et al. Travoprost compared with latanoprost and timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension.American journal of ophthalmology. 2001;132(4):472–484.
10. Terminology and guidelines for glaucoma. 5tn edition, European glaucoma society. 2020.
11. Общая характеристика лекарственного препарата Ксалатан ЛП- N(001635)-(РГ-RU).
12. Данные Prindex Q4-2023.
13. Leitritz M.A., et al. Original preparations versus generics–Latanoprost: How similar is different?. Der Ophthalmologe 112. 2015:127–139.
14. Hedengran, Anne, et al. Efficacy and safety evaluation of benzalkonium chloride preserved eye-drops compared with alternatively preserved and preservative-free eye-drops in the treatment of glaucoma: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Ophthalmology 104.11. 2020:1512–1518.
15. Алексеев В.Н. и др. Анализ основных причин прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы. Офтальмологические ведомости 4.2. 2011:31–34.
16. Alm, et al. Five-year, Multicenter Safety Study of Fixed-combination Latanoprost/Timolol (Xalacom) for Open-angle Glaucoma and Ocular Hypertension. J. Glaucoma. 2011;20:215–222.
17. Общая характеристика лекарственного препарата Ксалаком ЛП- N(002138)-(РГ-RU).
ООО «Виатрис».
125315, г. Москва, пр-кт Ленинградский, д. 72, к. 4, этаж 2,
помещ./ком. 9/1. Тел.: + 7 (495) 130-0550. E-mail: ru.info@viatris.com
