Вазопролиферативные опухоли сетчатки. Современный подход к лечению

    Актуальность

     Ретинальные вазопролиферативные опухоли (ВПО) являются редким приобретенным заболеванием. Впервые они были выделены в отдельную группу образований сетчатки Baines P.S. в 1982 г., который описал периферические телеангиоэктазии в сочетании с фиброклеточными мембранами в восьми случаях у пяти пациентов. Параллельно проводилось исследование, результаты которого Shields J.A. с соавторами опубликовали в 1983 г. Ими были описаны 12 случаев приобретенных опухолей сетчатки, состоящих из сосудистых и глиальных компонентов, обозначенных как «приобретенная ретинальная гемангиома» [1]. В литературе встречаются более ранние упоминания о периферических ангиомоподобных образованиях с сопутствующей экссудативной ретинопатией, не связанных с синдромом Гиппеля-Линдау [2]. Долгое время подобные образования не имели единого термина, а обозначались как «гемангиома», «ангиомоподобное образование», «ангиома», «ангиоматозная масса» и «периферическая телеангиэктазия сетчатки». В 1995 г. Shields С.L. в своей статье описала 129 случаев опухоли у 103 пациентов и впервые предложила термин «вазопролиферативные опухоли» (ВПО) для обозначения сосудистых ретинальных образований, поскольку, по ее мнению, большинство из них не являлись истинными гемангиомами [3].

    

    Цель

    Обобщить информацию, известную в настоящий момент о ВПО.

    

    Эпидемиология

    Согласно классификации, предложенной Shields C. L., ВПО могут быть первичными – идиопатическими (74%) или вторичными – развивающимися вследствие предшествующего заболевания (26%). Среди наиболее частых причин развития вторичных ВПО отмечают пигментную абиотрофию сетчатки [4, 5], ретинопатию недоношенных [3, 6, 7], болезнь Коатса [2, 5], токсоплазмоз [8, 9], токсокароз [9], туберкулез, увеиты, травмы, отслойку сетчатки [10, 11, 12, 13]. Первичные ВПО чаще проявляются единичными очагами (87%), множественные фокусы характерны для вторичных ВПО (42%). Строгой зависимости развития ВПО от половой принадлежности не выявлено, по данным литературы, в 44% случаев они встречаются у мужчин, в 56% – у женщин. Множественные очаги ВПО могут формироваться билатерально даже без провоцирующих факторов, чаще у женщин [14]. В литературе был описан случай развития множественных ВПО на двух глазах у 58-летних монозиготных женщин-близнецов [15]. Манифестация заболевания может произойти в любом возрасте, в среднем в четвертой декаде жизни, однако имеются данные о случаях диффузного роста ВПО, зарегистрированных у молодых девушек (средний возраст 19 лет) [14].

    

    Патогенез

    Долгое время точный патогенез ВПО был неизвестен. Предполагалось, что их развитие является реактивным процессом с пролиферацией глиальных клеток и кровеносных сосудов [1, 3, 16]. Гистологическую картину подобных образований впервые описали Henkind P. и Morgan G. Авторы на примере исследования секционного материала четырех случаев ангиоматозных масс у пожилых людей обнаружили васкулярные образования на периферии сетчатки, характеризующиеся множественными, явно расширенными сосудами, расположенными в матриксе глиозно измененной ткани сетчатки (distorted and gliosed retinal tissue), имеющей веретенообразные и довольно однородные клетки. Расширенные и тонкостенные сосуды были выстланы липоидными макрофагами с пигментной пролиферацией [2]. Эти данные своими исследованиями подтвердили Smeets M.H. с соавторами, описав микроскопическую картину глиозно измененной сетчатки с кистозными полостями, заполненными розоватым экссудатом. Также авторами были отмечены расширенные сосуды с гиалинизированными стенками и липоидными клетками в их толще [17]. Poole Perry L.J. и Jakobiec F.A. в 2013 г. на основании гистопатологического и иммуногистохимического анализа четырех случаев предположили, что ВПО является астроцитарной опухолью, и предложили соответствующий новый термин «реактивной астроцитарной опухоли сетчатки» вместо существующего термина «вазопролиферативной опухоли» [18]. Группа исследователей во главе с Manjandavida F.P. оспорила эту концепцию и указала, что с клинической точки зрения ВПО изначально является реактивной сосудистой опухолью, которая со временем подвергается вторичному глиозу. В то же время гистопатологические данные энуклеированных глаз, которые подвергались различным методам лечения, могут свидетельствовать о настоящей глиальной опухоли [19]. Несмотря на широкое распространение термина, ВПО в полной мере нельзя отнести к истинным опухолям, а также достоверно утверждать то, что они являются сосудистыми по своему патогенезу.

    

    Клинические проявления

    Визуально ВПО сетчатки проявляется в виде желтовато-красной, часто рыхлой массы с сосудами нормального или слегка увеличенного калибра [20] (рис. 1). Первичные ВПО обычно небольшого размера, одиночные и располагаются в нижне-наружном (42%) или нижнем (21%) отделе глазного дна [3]. Известно, что доброкачественные сосудистые опухоли такого рода чаще характеризуются ограниченным или очаговым ростом, «зрелым» сосудистым рисунком [21, 22]. Клинически при неактивной форме заболевания пациенты не испытывают зрительного дискомфорта, в таких случаях наличие ВПО становится случайной находкой при офтальмологическом обследовании.

    В свою очередь, при прогрессировании процесса большинство пациентов предъявляют жалобы на снижение остроты зрения, плавающие помутнения, наличие искажений, «пятна» перед взором или существенные изменения поля зрения [7]. Несмотря на доброкачественные гистопатологические особенности [16, 17, 23] и периферическое расположение, существенное снижение остроты зрения может происходить из-за связанных с ВПО витреоретинальных проявлений, включающих: кистозный макулярный отек (32%), макулярную экссудацию (23%), эпиретинальный фиброз (20%), экссудативную отслойку сетчатки (48%) и кровоизлияние в стекловидное тело (26%) [1, 3, 5, 23, 24, 25, 26, 27].

    

    Дифференциальная диагностика

     Несмотря на специфическую офтальмоскопическую картину ВПО, атипичные очаги могут представлять диагностическую проблему и симулировать различные образования, в том числе ангиомы (капиллярные гемангиомы), хориоидальную неоваскуляризацию (периферические формы) и амеланотические меланомы. ВПО обычно приходится дифференцировать от капиллярных гемангиом, связанных с болезнью Гиппеля-Линдау. Основное отличие – отсутствие характерных расширенных и извилистых питающих сосудов. Кроме того, пациенты с ВПО не имеют положительного семейного анамнеза или каких-либо системных нарушений, обычно связанных с болезнью Гиппеля-Линдау [9]. Периферическая неоваскуляризация может стать причиной экссудации, приводящей к формированию периферических кровоизлияний и отслойки сетчатки, что может существенно затруднить дифференциальную диагностику, но, как правило, подобные случаи характерны для пациентов старшей возрастной группы. В то же время расположенные на периферии амеланотические меланомы следует дифференцировать с ВПО, особенно если они связаны с экссудацией или кровоизлиянием. Тщательное клиническое обследование обычно позволяет установить, что такие опухоли являются скорее хориоидальными, чем ретинальными. Немаловажную роль в постановке окончательного диагноза играют дополнительные методы обследования, в частности ультрасонография (В-сканирование), позволяющая максимально точно определить размеры образования, плотность и наличие вторичных изменений сетчатки и стекловидного тела [28]. Флуоресцентная ангиография может быть информативна при первичной диагностике ВПО, так как это помогает отличить их от периферической экссудативной геморрагической хориоретинопатии, гемангиобластомы сетчатки [29]. В случаях, когда точный диагноз не может быть установлен, некоторые авторы рекомендуют использование тонкоигольной аспирационной биопсии [30].

    

    Лечение

    Описаны различные варианты лечения с разными показателями эффективности, чаще в сообщениях о единичных случаях или небольших сериях случаев [3, 20, 27, 31]. В выборе тактики лечения ВПО большую роль играет наличие экссудативной ретинопатии и выраженных зрительных изменений, так как симптоматическое лечение направлено на купирование вторичных проявлений. Вариант лечения также зависит от размера опухоли и ее расположения [14, 32]. К известным методам лечения ВПО следует отнести: лазерную фотокоагуляцию, фотодинамическую терапию (ФДТ), криодеструкцию, брахитерапию, также есть сведения о применении ингибиторов ангиогенеза и хирургических методах, включающих витрэктомию с эндорезекцией ВПО [33, 34, 35, 36, 37]. Shields C.L. с соавт. в качестве критерия выбора тактики активного наблюдения или лечения пациентов с ВПО учитывали наличие субретинальной жидкости, макулярного отека, эпиретинальных мембран (ЭРМ) или экссудата в макулярной области. На основании этих критериев в 51% случаев, вошедших в исследование, требовалось лечение. Однако для небольших периферических бессимптомных ВПО, не представляющих угрозу для зрения, была выбрана тактика активного наблюдения (49%) с контролем возможного роста опухоли [3, 5].

    В литературе описано использование транспуппилярной лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС) для лечения ВПО (5%) [3, 6, 38]. Эффективность изолированного применения данного метода отмечается в случаях небольших опухолей, в то время как более массивные ВПО не поддаются эффективному лечению посредством ЛКС и требуют применения дополнительных методов, таких как криотерапия и брахитерапия, для полной деструкции ткани опухоли [6, 33, 34, 35, 38, 39, 40, 41]. Krivosic V. с соавт. описывала серию наблюдений ВПО из 30 случаев, где проводилась изолированная лазерная фотокоагуляция очага. Авторы утверждают, что ЛКС, направленная исключительно на телеангиэктазии сетчатки, является простым, безопасным и эффективным методом для лечения экссудативных осложнений ВПО [42]. В серии случаев Кравченко И.З. с соавт. сообщили об эффективности двухэтапного лазерного лечения. Первым этапом проводилась фокальная лазерная коагуляция очага при помощи лазера с длиной волны 532 нм. После формирования коагулятов (через 2–3 недели) проводилась транспуппилярная термотерапия (ТТТ) лазером с длинной волны 810 нм. Авторы добились значительного уменьшения макулярной экссудации и увеличения остроты зрения во всех случаях [31]. В 2014 г. Сдобникова С.В. с соавт. описали применение комбинированной транссклеральной и транспуппилярной термотерапии в трех случаях ВПО. По мнению указанных авторов, данная методика может применяться для опухолей любой локализации, однако в случае расположения опухоли на крайней периферии глазного дна проведение ТТТ может быть затруднено. В сообщении отмечалась определенная эффективность применения данного метода при высоких образованиях за счет использования длины волны 810 нм с большей глубиной проникновения, а также за счет воздействия на опухоль с двух сторон (изнутри и снаружи) [43]. В отличие от криотерапии, лучевой терапии или резекции опухоли лазерное лечение направлено на избирательное воздействие на периферические сосудистые телеангиэктазии, которые, вероятно, определяются при биомикроскопии глазного дна [42, 44]. Однако стоит заметить, при лазерной фокальной коагуляции эффект имеет ограниченный и временный характер, так как основная масса опухоли не подвергается деструкции, соответственно пролиферативный процесс не купируется окончательно.

    Еще одним видом лазерного воздействия с описанной эффективностью является фотодинамическая терапия. В настоящее время ФДТ с использованием фотосенсибилизатора Вертепорфина («Visudyne»; QLT Ophthalmics) была отмечена некоторыми авторами как эффективное лечение опухолей сетчатки и сосудистой оболочки глаза, в том числе при лечении ВПО [33, 36, 44, 45]. По данным Hussain R.N. [33], в результате лечения 24 пациентов (25 глаз) ВПО с помощью ФДТ при среднем сроке наблюдения 12 месяцев в 68% случаев была достигнута полная регрессия опухоли. А в 16% случаев не было ответа на лечение или отмечалось прогрессирование, в дальнейшем в этих случаях требовался второй этап лечения, в качестве которого были применены брахитерапия (8%), криотерапия (4%) или эндолазерное воздействие (4%). При отсроченном наблюдении отмечалось разрешение экссудации и регрессия в 76% случаев, при этом повышение остроты зрения с последующей стабилизацией было достигнуто у 92% пациентов в исследовании. Авторы не исключают необходимость повторного проведения ФДТ для достижения желаемого результата, однако они также предполагают, что в случаях, не реагирующих на ФДТ, присутствовало большое количество субретинальной жидкости вокруг очага, что, вероятно, накладывает некоторые ограничения на применение данного метода [33]. Стоит учитывать, при развитых стадиях ВПО, помимо выраженной экссудации, новообразованные сосуды имеют существенно измененные гиалинизированные стенки, это затрудняет накопление фотосенсибилизатора и существенно снижает эффективность лечения. А также следует отметить, что ФДТ можно использовать только при относительно центрально расположенных опухолях, так как требуется полная визуализация всего образования во время лечения [43].

    По сравнению с лазерными методами лечения несколько большей эффективностью отличается трансконъюнктивальная криотерапия, широко используемая в лечении ВПО. [27] В серии наблюдений Shields C.L. у 55% пациентов в рамках исследования в качестве лечения была проведена криотерапия [3]. Ее цель заключается в деструкции тканей опухоли за счет поочередного «замораживания» и «оттаивания». Обычно проводится два или три повторяющихся цикла воздействия [46, 47]. Подобный подход был использован Rodrigues L.D. et al., который лечил ВПО размером 2,25 мм криотерапией в сочетании с внутримышечным введением триамцинолона [48]. В свою очередь Manjandavida F.P. с соавторами опубликовал результаты лечения ВПО малых и средних размеров (до 6 мм) с использованием криодеструкции. При этом авторы отмечали в 63% случаев самопроизвольный пилинг ЭРМ после сеансов криотерапии, вероятно, как сторонний эффект криовоздействия. Восстановление нормальной анатомии фовеолярной зоны и купирование макулярного отека, по сообщению авторов, наблюдалось в 67% случаев [19]. Однако, по данным других источников [4, 38, 39, 49, 50], проведение криодеструкции усиливает экссудацию и тем самым способно усугубить макулярный отек. Многократное проведение сеансов криотерапии провоцирует развитие экссудативной отслойки сетчатки. В связи с этим применение криотерапии ограничено в случаях распространенных и высоких очагов ВПО.

    Более дорогостоящим и успешным методом лечения у пациентов с ВПО является брахитерапия с использованием аппликаторов Ru106 и I125. Общая регрессия опухоли, по данным различных источников литературы, была достигнута в 88% и 97% случаев соответственно [3, 48, 51]. Основным показанием к применению брахитерапии, по мнению некоторых авторов, являются ВПО среднекрупных и крупных размеров (толщиной более 2,5 мм) [33, 35, 40]. Известно, что b-частицы Ru106 имеют меньший пробег в тканях по сравнению с g-излучением I125, следовательно, применение I125 оправдано в лечении более массивных опухолей. Shields C.L. с коллегами описали свой опыт ведения большой группы пациентов с ВПО, в которой по видам лечения было следующее соотношение: криотерапия у 42% пациентов, лазерная фотокоагуляция у 5%, радиотерапия аппликаторами I125 в 2% случаев. В 49% случаев пациенты находились под динамическим наблюдением [3]. Напротив, Heimann с соавт. [23] в небольшом исследовании (22 случая ВПО) описывают следующее распределение методов: криотерапия у 9%, энуклеация в 4%, лучевая терапия Ru106 в 73% случаев, наблюдение у 14% пациентов. Более широкое использование авторами радиотерапии аппликаторами может быть связано с их критериями выбора и приоритетом лечения. В более поздних публикациях Anastassiou G. с соавт. сообщали о предпочтении Ru106 для небольших опухолей со средней толщиной 2,8 мм (в диапазоне 1,4–4,8 мм) [49]. В указанной серии были получены данные о регрессии опухоли во всех глазах и разрешении экссудативной отслойки сетчатки в 91% случаев, при этом отслойка с захватом более половины сетчатки наблюдалась в 6% случаев. Улучшение зрительных функций со стабилизацией эффекта описано у 73% пациентов [49]. В анализе Cohen V.M. с соавт. радиотерапия офтальмоаппликаторами I125 использовалась для более крупных ВПО со средней толщиной опухоли 3,8 мм (диапазон 2,5–6,3 мм) – 30 случаев из 215 ВПО (14%). Экссудативная отслойка с участием более половины сетчатки диагностирована в 40% глаз. В описанной серии регресс опухоли был достигнут в 97% случаев, уменьшение экссудативной отслойки сетчатки наблюдалось у 91% пациентов. При этом более выраженное увеличение зрительных функций авторы отмечали у пациентов с первичными ВПО по сравнению со случаями вторичных опухолей [50]. Помимо значительной эффективности применения брахитерапии стоит отметить высокий риск развития осложнений, включая лучевую ретинопатию с экссудативной отслойкой сетчатки, нейропатию зрительного нерва, осложненную катаракту, а также высокую стоимость и ограниченную доступность данного лечения по сравнению с другими методами.

    Наличие витреоретинальных осложнений ВПО, таких как эпиретинальный фиброз, отслойка сетчатки, гемофтальм, можно считать показаниями к эндовитреальному вмешательству (рис. 2). Механизм развития ЭРМ при ВПО до конца не ясен. При гистопатологическом сравнении идиопатических и вторичных ЭРМ при ВПО были выявлены существенные различия: так, идиопатические ЭРМ состоят из клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), фибробластов, сосудистых эндотелиальных клеток, глиальных клеток сетчатки и моноцитов [20, 52, 53, 54].

    Клетки ПЭС, достигающие поверхности сетчатки, могут редифференцироваться в мезенхимальные клетки, способные к выработке коллагена и модулированию матричной и клеточной активности [20, 53, 54, 55]. Напротив, в отличие от идиопатических ЭРМ, гистологическое исследование ЭРМ при ВПО показало минимальную клеточную активность [56]. Hiscott P. и Mudhar H. изучили 6 энуклеированных глаз c ВПО. Они обнаружили во всех глазах эпиретинальные и субретинальные мембраны, содержащие клетки ПЭС [53]. Shankar P. с соавт. описали один случай удаленной васкуляризированной ЭРМ у пациента с ВПО. Они обнаружили выраженный сосудистый компонент мембраны, обратив внимание на сходство с ЭРМ у пациентов с диабетом, и подчеркнули ключевую роль опухолевых цитокинов в ангиогенном процессе формирования подобных мембран [36]. В исследовании Huang Y.M. и Chen S.J. описывались два случая формирования ЭРМ на фоне ВПО у молодых пациентов с резкой потерей остроты зрения, в среднем за 5 недель [57]. Острота зрения при наличии идиопатической ЭРМ может оставаться стабильной в течение многих лет по сравнению с вторичной ЭРМ, формирующейся на фоне ВПО, которая провоцирует быстрое и резкое снижение зрительных функций. Сформированные вторичные ЭРМ могут быть макулярными (12%) или экстрамакулярными (32%) [5]. В своих исследованиях Manjandavida F.P. определил, что между появлением первых зрительных симптомов и обнаружением ВПО у пациентов с вторичной ЭРМ имелся временной промежуток в 5 месяцев [19]. Наличие выраженного эпиретинального фиброза является показанием для проведения эндовитреального вмешательства с удалением мембран, а также, по возможности, резекцией опухолевого очага [58]. Различными авторами в свое время сообщалось о транссклеральной резекции вазопролиферативных опухолей сетчатки у пациентов с подозрением на злокачественные образования, однако, по данным последующего гистопатологического исследования, определялся доброкачественный пролиферативный процесс. Эндорезекция опухолей заднего сегмента как хирургическая тактика впервые была предложена для отдельных случаев лечения меланомы хориоидеи [59, 60, 61]. В дальнейшем, учитывая это, в мировой практике были попытки использования данного метода для лечения сосудистых образований сетчатки. Kreuser с соавт. в 2006 году [62] описали свой опыт проведения эндорезекции юкстапапиллярной ангиомы сетчатки у пациента с болезнью Гиппеля-Линдау. В свою очередь, Schlesinger Т. с соавт. сообщили об успешной эндорезекции единым блоком гемангиобластом, ассоциированных с болезнью Гиппеля-Линдау у 3 пациентов [32]. Встречаются единичные сообщения о хирургической резекции pars plana ВПО, которые не регрессировали после многократных сеансов криотерапии или в качестве основного лечения в случаях с множественными ВПО, или с вторичной отслойкой сетчатки и/или гемофтальмом [63, 37]. Худяков А.Ю. с соавт. сообщали о комбинированном методе лечения трех случаев ВПО, включающим трехпортовую витрэктомию с эндолазерной коагуляцией сетчатки вокруг зоны сосудистой мальформации с завершением операции тампонадой витреальной полости силиконовым маслом. Через 2–3 недели после вмешательства пациентам проводился сеанс ТТТ. Авторы отмечали положительный результат лечения в виде уменьшения экссудации и повышения остроты зрения в течение 2–6 месяцев после ТТТ [31]. Описанные в литературе мнения некоторых авторов, основанные на единичных случаях успешно проведенного хирургического лечения, свидетельствуют о вероятном включении эндовитреального вмешательства с резекцией опухолевого очага в перечень выбора вариантов лечения ВПО при наличии витреоретинальных осложнений наряду с консервативными методами. В связи с отсутствием алгоритма проведения эндовитреальной резекции ВПО следует учитывать высокую вероятность развития интра- и послеоперационных осложнений; отдаленные результаты лечения достаточно противоречивы, учитывая малое количество наблюдаемых случаев.

    На ранних стадиях развития ВПО стойкое снижение зрительных функций связано с изменениями в макулярной области, в частности, с образованием макулярного отека (23–32%) [1, 3, 5, 14, 23, 24, 25, 26, 27]. Существует несколько сообщений об антиангиогенных инъекциях для лечения вторичной макулярной экссудации и, опосредованно, ВПО. В различных источниках описывается применение таких как лекарственных препаратов, как бевацизумаб, раницизумаб и триамцинолон [27, 35, 48, 64]. Описаны единичные случаи уменьшения толщины опухоли и разрешение макулярного отека после интравитреального введения бевацизумаба [35, 64], уменьшение экссудации после инъекции ранибизумаба [27]. Japiassu и соавт. сообщили о регрессе ВПО после системного применения химерного мышино-человеческого моноклонального антитела – инфликсимаба, относящегося к группе ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), для лечения пациента, страдающего заболеванием соединительной ткани [65]. Неизвестно, является ли такое лечение специфичным для данной группы пациентов и будет ли оно эффективно в случаях с первичными и вторичными опухолями [35]. В целом применение ингибиторов ангиогенеза при ВПО носит исключительно симптоматический характер для купирования вторичной макулярной экссудации. Как изолированный метод лечения ВПО данный метод в литературе не рассматривается.

    

    Заключение

    Вазополиферативные опухоли сетчатки – это орфанное доброкачественное заболевание, которое может приводить к значительному снижению остроты зрения и к осложнениям, провоцирующим полную потерю зрительных функций. Достоверно этиология этих образований до сих пор неизвестна, хотя все больше авторов сходятся во мнении о реактивных (вторичных) механизмах развития ВПО. Из-за их редкой встречаемости на сегодняшний день отсутствуют единые рекомендации по диагностике и лечению этой патологии. Большинство из доступных методов имеют ограниченную эффективность, вызывая ограниченный и временный регресс процесса, что обусловливает необходимость многократного повторного лечения или комбинирования нескольких методов лечения. В ряде случаев использование нескольких терапевтических опций приводит к осложнениям, которые могут быть вызваны как терапией, так и естественным прогрессированием заболевания, это в совокупности препятствует реконвалесценции и повышению зрительных функций. При этом, по различным данным литературы, до 50% случаев ВПО без признаков прогрессирования не требовали активного лечения и находились под динамическим наблюдением.

    Таким образом, требуется дальнейшее исследование механизмов развития ВПО и ассоциированных с ними осложнений. Необходимо создание единого алгоритма диагностики и лечения ВПО с применением оптимальной комбинации всех доступных технологий, воздействующих на разные «звенья» в патогенезе развития заболевания и его осложнений.

    

    Вклад авторов в работу:

    Ю.Б. Городецкая: сбор, анализ и обработка материала, написание текста, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.А. Яровой: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    И.М. Горшков: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Р.А. Логинов: сбор, анализ и обработка материала.

    

    Authors’ contribution:

    Yu.B. Gorodetskaya: collection, analysis and processing of the material, writing, final approval of the version to be published.

    A.A. Yarovoy: substantial contribution to conception and design work, editing, final approval of the version to be published.

    I.M. Gorshkov: substantial contribution to conception and design work, editing, final approval of the version to be published.

    R.A. Loginov: collection, analysis and processing of the material.

    

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    ORCID ID: Городецкая Ю.Б. 0000-0002-9203-5731

    

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    ORCID ID: Gorodetskaya Yu.B. 0000-0002-9203-5731