Возможна ли иммунотерапия при глаукомной нейродегенерации? Ждем разработки моноклональных антител

    Патогенез глаукомы зависит от нескольких взаимодействующих механизмов, которые включают не только механическое повреждение ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и зрительного нерва вследствие повышенного офтальмотонуса, но и вовлечение аутоиммунных процессов. Изучения аутоиммунитета предполагают новый подход для более глубокого понимания патофизиологии глаукомы, недавно было установлено, что у пациентов с глаукомой имеются антитела против специфических белков сетчатки и зрительного нерва, а иммунизация этими белками вызывает потерю ГКС.

    В настоящее время доминируют две гипотезы. Первоначально полагали, что аутоиммунные реакции развиваются вторично, в ответ на повреждение сетчатки ишемическим или окислительным стрессом. По второй концепции, аутоиммунные реакции при глаукоме присутствуют в «сценарии» изначально, предшествуя нейродегенеративным проявлениям заболевания и являясь ключевым механизмом запуска апоптоза ГКС в ответ на стресс. ГКС гибнут из-за снижения антиапоптотической защиты (исходный аберрантный дефект иммунной системы) у больных с предрасположенностью к глаукоме или при длительном воздействии определенных патогенных механизмов. Уже доказано прогрессивное использование моноклональных антител при нейродегенеративных заболеваниях, имеющих некоторые схожие механизмы патогенеза, как при глаукоме. Их применение описано при болезнях Альцгеймера и Паркинсона.

    Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, характеризуется двумя основными изменениями в мозге: накоплением пептидов амилоида-β (Aβ), приводящих к образованию внеклеточных сенильных бляшек, и накоплением внутриклеточных гиперфосфорилированных τ-белков. Существуют три основные стратегии терапевтического вмешательства, направленные на Aβ: снижение продукции, облегчение выведения и предотвращение агрегации Aβ. Пассивная иммунизация моноклональными антителами способна выводить токсичные виды β-амилоида либо непосредственно, либо через активацию микроглии или комплемента, тем самым останавливая амилоидный каскад и предотвращая нейродегенерацию. Несмотря на многообещающие доклинические результаты и хорошее взаимодействие с мишенью, большинство иммунотерапевтических препаратов, протестированных в клинических исследованиях, до сих пор не привели к значительному клиническому улучшению. Тем не менее несколько клинических испытаний продолжаются, и недавно, в январе 2023 года, леканемаб был одобрен FDA.

    Болезнь Паркинсона характеризуется потерей нейронов, продуцирующих дофамин, в компактной части черной субстанции среднего мозга, связана с внутриклеточными включениями, содержащими патогенный белок α-синуклеин, аномально свернутый.

    Предложены механизмы патологической передачи этого белка и возможные иммунотерапевтические мишени.

    Активная иммунизация относится к классической стратегии вакцинации, при которой введение антигена вызывает выработку специфических антител иммунной системой (гуморальный ответ).

    К преимуществам такого подхода можно отнести пролонгированный иммунный ответ, не требующий многократного введения препарата, и малозатратность при крупносерийном производстве. Тем не менее болезнь Паркинсона, как и глаукома, более распространена у пожилых пациентов, и иммунный ответ часто ослабевает в более позднем возрасте. Следовательно, прогнозирование эффективности активной иммунизации у пациентов пожилого возраста затруднено, и следует ожидать вариабельности ответа. Для того, чтобы устранить любую опасность аутоиммунного ответа против физиологических белков или неспецифических мишеней, многие коллективы изучают пассивную иммунизацию в качестве новой стратегии. Под пассивной иммунизацией понимается непосредственное введение лабораторных антител. Этот подход не предполагает гуморального ответа, а гуманизация антител может предотвратить нежелательные реакции против «не себя». Дозу можно тщательно контролировать, и при появлении побочных эффектов возможно прекращение лечения. Кроме того, антитела могут быть сконструированы так, чтобы они обладали специфическими характеристиками, облегчающими их функции.

    Пассивная иммунизация требует повторного введения антител до тех пор, пока необходимо лечение. Их доставка в головной мозг является проблемой из-за гематоэнцефалического барьера. Как правило, 0,1% моноклональных антител, вводимых периферически, попадают в мозг, поэтому предпочтение будет отдаваться нанотелам.

    Преимущество нанотел состоит в том, что они значительно меньше, чем моноклональные антитела, что облегчает прохождение гематоэнцефалического барьера и проникновение во внеклеточное пространство. Небольшой размер означает, что кодирующая рекомбинантная ДНК мала и нанотела могут встраиваться в большинство вирусных векторов для переноса клеток, функционализироваться путем добавления других областей, кодирующих функции, или даже мультиплексироваться.

    Таким образом, иммунотерапия развивается при нейродегенеративной патологии. Несмотря на то что антитела, нацеленные на специфические белки сетчатки и зрительного нерва, до сих пор мало изучены, их доклиническая разработка могла бы стать настоящим прорывом в области иммунотерапии некоторых форм глаукомы.

    (doi:10.25276/2410-1257-2021-4-58-60, doi: 10.3390/ijms24032632)