Возможность и эффективность применения ангиопротекторов при ретинопатии недоношенных

    

    Ретинопатия недоношенных (РН) – тяжелая вазопролиферативная патология глаз, развивающаяся в основном у глубоко недоношенных детей в первые месяцы жизни. РН справедливо относят к социально значимым заболеваниям. Ее тяжелое течение с витреоретинальными пролиферативными изменениями осложняется развитием отслойки сетчатки и впоследствии – слепотой и слабовидением с раннего детства.

    Преждевременное рождение ребенка, переход из гипоксичной внутриутробной среды в относительно гипероксичную внешнюю, потеря материнских медиаторов постнатального роста приводят к задержке развития сосудов сетчатки, спазму и вазооблитерации существующих сосудов. Связанные с незрелостью ребенка нарушения ауторегуляции кровотока способствуют повреждению развивающейся сетчатки. Незрелость ауторегуляции гемодинамики нарушает гомеостаз глаза, вызывает спазм сосудов, циркуляторную гипоксию, усугубляя ишемию тканей глаза. Нарушение кровотока в оболочках глаза недоношенного ребенка приводит к ишемии сетчатки, ее отеку и гипоксии [1–4]. Мобилизация кальция, активация синтеза оксида азота, продукции цитотоксических форм оксидантов сопровождают ишемию сетчатки и обусловливают оксидативное повреждение сетчатки, резкое снижение энергетического метаболизма и гибель нейронов. Накопление оксидативных повреждений влечет за собой нарушение гематоофтальмического барьера.

    Ишемия, развивающаяся в первую фазу патогенеза заболевания, и дегенеративные изменения сосудов позволяют отнести РН к группе ишемических поражений сетчатки [5, 6]. Выявлены общие закономерности в патогенезе РН с другими ишемическими ретинопатиями (развитие оксидативного стресса и воспалительных реакций, приводящих к сосудистой и нейрональной дисфункции, изменению кровотока, нарушению гематоретинального барьера и апоптозу сосудистых и нервных клеток) [7–9]. S.P. Narayanan с соавт. (2013) отмечают, что нейрососудистые повреждения при РН как ишемической ретинопатии связаны с увеличением экспрессии аргиназы, снижением NO, окислением полиаминов, образованием супероксида и пероксинитрита [8]. Исследователями W.Q. Xu и Y.S. Wang (2016) при РН, как и при всех ишемических ретинопатиях, выявлена роль Толлподобных рецепторов (TLR) в активации цитокинов и хемокинов, регуляции проангиогенеза и регенерации нервных клеток [9].

    Современная терапия нацелена только на поздние фазы этих глазных заболеваний, в частности на вазопролиферативную фазу. Тем не менее существует настоятельная необходимость решать проблемы в начале ишемической фазы заболевания. Существенное значение имеет разработка принципов метаболической защиты сетчатки от факторов ишемии, что позволяет снизить выраженность функциональной дезинтеграции сетчатки, степень очагового ее дефекта, предотвратить развитие структурных поражений ткани [10].

    К настоящему времени накоплен значительный экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о том, что в возникновении и развитии многих заболеваний, в том числе и с воспалительной составляющей, важную роль играют деструктивные реакции свободнорадикального окисления, в частности пероксидного окисления липидов как фундаментальные механизмы повреждения клеток и биомолекул [11].

    Значительный вклад в изучение вопросов целесообразности и эффективности фармтерапии офтальмопатологии внесла профессор М.Р. Гусева. Бoльшая часть научно-исследовательской работы М.Р. Гусевой посвящена изучению эффективности применения при офтальмопатологии нейропротекторных, метаболических и антиоксидантных препаратов [10–13].

    В работах М.Р. Гусевой с соавт. обнаружена высокая антиоксидантная активность препарата «Дицинон®», что дает основание расширить область его применения; другими исследователями также доказана высокая антиоксидантная активность изучаемого препарата – она в 600 раз выше таковой соответствующего количества аскорбиновой кислоты [12, 13]. «Дицинон®» представляет собой соль, в которой присутствует диоксибензолсульфатный анион. Его антиоксидантный эффект, возможно, обусловлен связыванием ионов двухвалентного железа с образованием комплекса. Учитывая, что «Дицинон®» рекомендуется для профилактики капиллярных кровотечений, а также для лечения увеитов, ретинитов, невритов с выраженным экссудативным компонентом и геморрагическими проявлениями, его антиоксидантная активность помогает объяснить ряд получаемых физиологических и клинических эффектов. Имеется в виду его способность понижать проницаемость и ломкость капилляров, предотвращать повреждение клеточных и субклеточных мембранных структур, провоцируемых распадом эритроцитов, выходом гемоглобина и высвобождением известного инициатора пероксидного окисления липидов – двухвалентного железа [11–13].

    «Дицинон®» широко применяется на клинических базах кафедры офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова с 1973 г. при увеитах, ретинитах, оптических невритах и для профилактики капиллярных кровотечений, при гемофтальмах [10–13]. Ангиопротекторное действие «Дицинон®» связано не только с его влиянием на эндотелий капилляров и основное вещество межэндотелиальных пространств, но и с выраженным ингибирующим действием на продукты пероксидного окисления липидов и активность кининовой системы крови [11–13]. «Дицинон®» (этамзилат) применяют в качестве ангиопротекторного препарата в неонатологии, он повышает устойчивость капилляров, нормализует их проницаемость при патологических процессах, уменьшает отечность стенок сосудов и стимулирует обменные процессы в их стенках, улучшает микроциркуляцию, оказывает гемостатическое действие, не обладает гиперкоагуляционными свойствами и не способствует образованию тромбов [14].

    Цель

    Оценить эффективность применения препарата из группы ангиопротекторов «Дицинон®» (этамзилат) при РН.

    Материал и методы

    Проведен ретроспективный анализ историй болезни недоношенных детей, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии второго этапа выхаживания Перинатального центра ГУЗ ГКБ №24 ДЗ г. Москвы. В исследование включены недоношенные дети (262 ребенка), родившиеся на 25–28-й (27±2,5) неделях гестации, массой 914±247 г на момент рождения. Наблюдение детей офтальмологом осуществлялось согласно общепринятому протоколу. Первый осмотр проводился на 30–31-й неделе постконцептуального гестационного возраста ребенка. Выделены три группы клинических исследований.

    В первую группу клинических исследований отнесены пациенты (200 детей), у которых при первом осмотре выявлялись признаки выраженной морфологической незрелости органа зрения: низкая прозрачность оптических сред глаза за счет опалесценции роговиц и выраженной эмбриональной сосудистой капсулы хрусталика, желтый или серо-желтый фон глазного дна, спазмированные артерии, бледный цвет диска зрительного нерва, широкая аваскулярная зона сетчатки. Наличие микрогеморрагий и преретинальных геморрагий на границе аваскулярной зоны являлось показанием к проведению курса терапии ангиопротекторами. В подгруппу детей, получивших ангиопротекторную терапию, вошло 100 детей. Назначался, по согласованию с неонатологами, «Дицинон®» (этамзилат) внутривенно в дозе 0,1 мл на 1 кг массы ребенка 4 раза в сутки, курс составлял до 14 дней. Контрольную подгруппу составили недоношенные дети с аналогичной картиной глазного дна, которым ангиопротекторная терапия не назначалась (100 детей).

    Ангиопротекторная терапия начиналась после первого осмотра офтальмолога, в среднем с 31-й (31,6±1,4) недели постконцептуального гестационного возраста. Офтальмоскопия сетчатки осуществлялась один раз в 14 дней, при появлении признаков развития РН – один раз в 7 дней, при высокой активности процесса – через 3–5 дней и чаще.

    Во второй группе клинических исследований показанием к назначению ангиопротекторов была РН I типа. Лечение назначалось при диагностике РН I–II стадии активной фазы, с локализацией вала во второй зоне сетчатки и широкой аваскулярной зоне и признаками пре-«плюс»-болезни (показатель сосудистой активности процесса, умеренное расширение и извитость центральных (зона I) и концевых сосудов сетчатки). Выделено две подгруппы. В 1-й подгруппе второй группы (22 ребенка, 44 глаза) назначался «Дицинон®» внутривенно по описанной ранее схеме в течение 14 дней. Во 2-й подгруппе второй группы (20 детей с аналогичной картиной глазного дна) ангиопротекторы не назначались. Наблюдение детей офтальмологом осуществлялось согласно общепринятому протоколу.

    В третью группу клинических исследований вошли дети, у которых выявлялись признаки развития задней агрессивной РН без ограничительных элементов (дети с гестационным возрастом на момент рождения 26,5±1,5 недели весом 750±250 г). «Дицинон®» назначался внутривенно по описанной схеме 20 детям (40 глаз) под офтальмологическим контролем. Офтальмоскопия проводилась каждые три дня, до появления показаний к проведению лазеркоагуляции сетчатки.

    Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием непараметрических методов.

    Результаты

    Сопоставление результатов наблюдения детей группы риска развития РН, получавших ангиопротекторный препарат, и контрольной группы выявило следующее. РН статистически значимо чаще развивалась в контрольной группе по сравнению с исследуемой группой (p=0,0015).

    Таким образом, можно сделать вывод о том, что с высокой достоверностью меньше случаев развития РН было у детей, которым профилактически применялся «Дицинон®», по сравнению с детьми, которым ангиопротекторы не назначались.

    Если мы рассмотрим распределение РН по стадиям в исследуемых группах, то увидим тенденцию к снижению частоты РН II и III стадий в подгруппах с профилактическим применением «Дицинон®» по сравнению с контрольной группой (таблица).

    Между тем не было отмечено статистически значимого различия между контрольной подгруппой и детьми исследуемой группы по частоте выявления РН III стадии (р=0,62) и РН II стадии (р=0,075).

    В контрольной и группе клинических исследований процесс развивался в среднем на 37±1,5 недели. Течение заболевания с «плюс»-болезнью отмечено в исследуемой подгруппе в 6% случаев, в контрольной подгруппе – в 12% случаев, т. е. в 2 раза чаще.

    Во второй группе клинических исследований у детей с РН I–II стадий пре-«плюс»-болезни назначение ангиопротекторной терапии приводило к снижению активности процесса: уменьшению калибра сосудов, их извитости, уменьшению экссудативных и геморрагических явлений в 50% случаев.

    Не получено достоверных данных об эффективности медикаментозного лечения задней агрессивной РН (третья группа клинических исследований). В 100% случаев потребовалось проведение коагуляции сетчатки. Однако в 50% случаев на фоне назначения «Дицинон®» внутривенно при первых клинических проявлениях заболевания отмечено снижение сосудистой активности и экссудативно-геморрагических проявлений, что приводило к более позднему появлению ограничительных элементов. Это давало возможность отсрочить оперативное вмешательство на 1,0±0,6 недели и провести лазеркоагуляцию сетчатки при более благополучном соматическом состоянии ребенка.

    Заключение

    Применение ангиопротекторной терапии с профилактической целью достоверно снижает частоту развития РН и способствует благоприятному течению в случае ее развития. Назначение курса ангиопротекторной терапии на фоне течения РН I типа способствует снижению активности процесса и повышает вероятность благоприятного исхода заболевания.

    

    Информация об авторе

    Галина Викторовна Николаева – к.м.н., доцент, доцент кафедры офтальмологии педиатрического факультета; galina.nicolaeva@mail.ru, http://orcid.org/0000-0003-1894-132X

    Information about the author

    Galina V. Nikolaeva – PhD (Med.), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Ophthalmology, galina.nicolaeva@mail.ru, http://orcid.org/0000-0003-1894-132X

    Вклад автора в работу:

    Г.В. Николаева: концепция и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Author's contribution: G.V. Nikolaeva:concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, statistical data processing, writing, editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Автор не получал конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Автор подтверждает, что он соответствует действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 27.06.2022.

    Переработана: 18.11.2022.

    Принята к печати: 09.12.2022.

    Originally received: 27.06.2022.

    Final revision: 18.11.2022.

    Accepted: 09.12.2022.