Возможность иммунотерапии увеальной меланомы (обзор литературы)

    Введение 

    Увеальная меланома (УМ) является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью глаза. В северных странах Европы и США частота встречаемости УМ составляет 0,6–0,9 случая на 100 000 взрослого населения [1, 2]. В Азии и Африке заболевание встречается редко, менее 0,1–0,2 случая на 100 000 населения [3]. В Москве и Московской области заболеваемость УМ составляет 0,9 случая на 100 000 взрослого населения [4].

    Злокачественность УМ проявляется быстрым гематогенным метастазированием, преимущественно в печень. Долгосрочная выживаемость пациентов с метастазами УМ встречается редко, за исключением изолированных метастазов в печень, поддающихся локальному разрушению [5]. Выживаемость пациентов с метастазами УМ определяется не только агрессивностью опухоли, но и состоянием противоопухолевого иммунитета.

    Цель

    Провести поиск литературных источников, посвященных иммунотерапии УМ.

    Материал и методы

    В обзор были включены литературные источники из научной электронной библиотеки России – eLIBRARY. RU, международной базы PubMed, а также из электронных сайтов профильных научных журналов. Поиск произведен по ключевым словам: увеальная меланома, иммунная привилегия, иммуногенность, иммунная терапия, CAR-T, CAR-NK, Ниволумаб, Пембролизумаб, Ипилимумаб, Пролголимаб, Тебентафусп. Были проанализированы работы, опубликованные с 2000 по 2024 г. включительно.

    Результаты

    Несмотря на общее нейроэктодермальное происхождение [6], увеальная и кожная меланомы представляют собой биологически и клинически различные заболевания. Они отличаются по этиологическим факторам, механизмам формирования первичной опухоли, клиническому течению, молекулярным особенностям патогенеза и характеру метастазирования. УМ характеризуется низкой мутационной нагрузкой, вследствие чего на поверхности опухолевых клеток экспрессируется ограниченное количество неоантигенов, и лимфоциты не распознают клетки УМ, что обуславливает низкий Т-клеточный иммунный ответ, а также высокую способность к иммунному уклонению и устойчивость к цитотоксическим Т-лимфоцитами (CTL). УМ развивается в иммуносупрессивной среде глаза, что накладывает дополнительные ограничения на эффективность иммунного ответа. В отличие от кожной меланомы, метастатическая УМ плохо поддается лечению ингибиторами иммунных контрольных точек [7].

    Основным фактором риска развития кожной меланомы является воздействие ультрафиолетового излучения, в то время как воздействие ультрафиолета на задний отрезок увеального тракта глаза минимизировано. Роговица, хрусталик, стекловидное тело поглощают большую часть ультрафиолетового излучения, а современные интраокулярные линзы с желтым фильтром вовсе защищают задний отрезок сосудистого тракта [8].

    Наследование кожной меланомы составляет около 10%, а УМ – всего лишь 2% [9]. Прогрессирование как УМ, так и кожной меланомы, зависит от мутации BAP1 (BRCA1-associated protein 1). Наследственный ВАР1 синдром включает кожную и увеальную меланомы, злокачественную мезотелиому и другие злокачественные новообразования [10].

    У кожной меланомы ключевыми драйверными мутациями являются изменения в генах BRAF, NRAS и NF1, приводящие к активации сигнального пути ERK [11]. В отличие от кожной меланомы, для УМ характерны мутации в генах GNAQ и GNA11, которые активируют путь YAP, способствуя клеточной пролиферации [12].

    Метастатическая УМ слабо поддается терапии ингибиторами иммунных контрольных точек по нескольким причинам: опухоль плохо инфильтрируется иммунными клетками, ее клетки обладают низкой иммуногенностью и не распознаются иммунной системой, демонстрируют устойчивость к иммунному воздействию и способствуют формированию иммунной толерантности [13]. УМ характеризуется одной из самых низких концентраций лейкоцитов в опухолевой микросреде среди всех злокачественных новообразований [14]. Лейкоцитарная инфильтрация представлена преимущественно Т-лимфоцитами и макрофагами, при этом В-лимфоциты и NK-клетки практически отсутствуют. Наличие макрофагов чаще всего отмечается в опухолях с увеличением числа копий длинного плеча хромосомы 8, тогда как инфильтрация Т-клетками ассоциируется с моносомией хромосомы 3 и потерей экспрессии гена BAP-1.

    Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи между генетической эволюцией опухоли и формированием воспалительного инфильтрата [15].

    Клетки УМ избегают иммунных реакций, опосредованных Т-клетками, из-за потери экспрессии одного из аллелей HLA, что играет важную роль при иммунном распознавании организмом опухолевых клеток. При представлении антигена соответствующим молекулам HLA необходимы костимулирующие факторы, которые связываются с CD28 на Т-клетке. Клетки УМ не экспрессируют костимулирующие молекулы и способны подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов за счет экспрессии специфических лигандов, взаимодействующих с рецепторами на поверхности Т-клеток.

    Гены блокаторов иммунных контрольных точек, экспрессируемые в УМ, включают CTLA4, PD1, PDL1, TIGIT и LAG3 [16]. Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA-4) – это ингибиторный рецептор, экспрессируемый на поверхности активированных Т-лимфоцитов.

    Он играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию иммунной системы и развитие аутоиммунных реакций [17]. Основной механизм работы CTLA-4 заключается в конкуренции с CD28 за связывание с B7-лигандом (CD80/CD86) на антигенпрезентирующих клетках. В норме CD28 активирует Т-клетки, тогда как CTLA-4 подавляет их активацию, препятствуя иммунному ответу [18]. Повышенная экспрессия CTLA-4 в Т-клетках, инфильтрирующих опухоль, дополнительно ограничивает активность противоопухолевого иммунитета, способствуя выживанию опухолевых клеток [19]. Таким образом, CTLA-4 представляет собой важную мишень для иммунотерапии УМ.

    Иммунный ответ на УМ определяется взаимодействием опухолевых клеток с окружающей иммунной средой.

    Хотя данная опухоль обладает выраженной иммуносупрессией, в ее микроокружении все же обнаруживаются CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, а также натуральные киллеры (CD56+), которые могут играть роль в противоопухолевой защите [20]. В первичных опухолевых очагах содержание этих клеток невелико, но в метастазах их количество возрастает, что может свидетельствовать об активизации иммунного ответа на более поздних стадиях болезни [21].

    Анализ клеток в лимфоидном инфильтрате, проведенный А.Ю. Шамановой и соавт. в статье «Особенности лимфоцитарного микроокружения в метастазирующей увеальной меланоме», показал, что CD4+ Т-хелперы формируют скопления вокруг сосудов (30–70 клеток), тогда как CD8+ цитотоксические лимфоциты распределены диффузно. Выявлена сильная положительная корреляция между CD4+ и CD8+ клетками (rs=0,820), что указывает на их согласованное действие [22]. С.В. Саакян и соавт. доказали, что в опухолевом микроокружении также присутствуют опухоль-ассоциированные макрофаги (CD68+ и CD163+), способные как усиливать, так и подавлять иммунный ответ [23]. В частности, макрофаги M2-типа (CD163+) ассоциируются с неблагоприятным прогнозом, так как способствуют росту опухоли и подавляют активность цитотоксических лимфоцитов.

    Несмотря на то что иммунная система частично распознает опухоль, меланома активно модифицирует окружающую среду, снижая эффективность иммунной атаки и способствуя ангиогенезу. Это объясняет низкую эффективность стандартных методов иммунотерапии, таких как ингибиторы PD-1/PD-L1, при лечении данного заболевания [24]. Однако выраженное присутствие CD8+ Т-лимфоцитов и NK-клеток в метастазах дает основания для разработки новых терапевтических подходов, направленных на активацию противоопухолевого иммунного ответа.

    Тем не менее в какой-то степени противоопухолевый иммунитет у больных УМ все же существует. При этом у большинства пациентов с УМ выработка противоопухолевых антител происходит с более высокой скоростью при отсутствии метастазов по сравнению с пациентами, имеющими метастатические формы заболевания. Этот факт свидетельствует о способности опухолевых клеток индуцировать системный иммунный ответ. Кроме того, обнаружено, что антитела, направленные против клеток УМ, обладают способностью связывать компоненты системы комплемента, что предполагает их участие в механизмах иммунного цитолиза и уничтожении опухолевых клеток [25]. Bernhard Reis и соавт. (2024) была выдвинута гипотеза о влиянии сниженной экспрессии В2М или β2-микроглобулина на течение иммунотерапии и ухода от иммунного ответа при различных злокачественных опухолях, в том числе и при УМ. В2М – это важный белок, состоящий из 119 аминокислот, который является субъединицей в составе HLA. С использованием β2-микроглобулина (B2M) молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA) закрепляются на мембране опухолевых клеток, обеспечивая презентацию антигенов и инициируя активацию Т-лимфоцитов, что способствует их распознаванию и последующему уничтожению злокачественных клеток. Исследование было проведено на основании иммуногистохимического анализа и показало относительно скромную потерю В2М и HLA-A у пациентов с УМ без метастазов, и значительное увеличение потери данных компонентом при появлении метастазов.

    А также было доказано, что потеря В2М и HLA-A не является «жесткой потерей» и может быть восстановлена, как только иммунная система будет восстановлена иммунотерапией [25].

    Одной из ключевых причин сложности лечения УМ является ее уникальная биология, а также генетическая гетерогенность опухоли способствует не только агрессивному росту, но и быстрому развитию устойчивости к традиционным методам лечения, таким как химиотерапия или радиотерапия.

    В статье Lei Peng и соавт. (2024) описаны клеточные технологии CAR-T и CAR-NK, которые представляют собой передовые методы иммунотерапии, направленные на усиление иммунного ответа против опухолевых клеток. Их суть заключается в генетической модификации Т-лимфоцитов (CAR-T) или натуральных киллеров (CAR-NK) для селективного уничтожения злокачественных клеток [26].

    Метод CAR-T предполагает выделение Т-клеток из организма пациента, их генную модификацию для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), а затем повторное введение обратно в кровоток. Эти клетки, распознавая специфические антигены опухоли, активируются и начинают атаку на раковые клетки. Данная методика успешно применяется при гематологических заболеваниях, однако ее эффективность в отношении солидных опухолей, таких как УМ, ограничена. К основным препятствиям относятся иммунное микроокружение опухоли, низкая инфильтрация Т-клетками и риск развития синдрома высвобождения цитокинов (CRS) [27].

    CAR-NK-клетки функционируют аналогично CAR-T, но обладают рядом преимуществ, включая меньшую токсичность, возможность использования аллогенных клеток и более короткий период жизни, что снижает риск длительных иммунных осложнений [28]. Они демонстрируют перспективность в борьбе с солидными опухолями, благодаря способности преодолевать механизмы иммунного уклонения, характерные для многих видов рака [29].

    Исследователи в статье CAR-T and CAR-NK as cellular cancer immunotherapy for solid tumors подчеркивают, что комбинированное применение CAR-T и CAR-NK с ингибиторами контрольных точек может значительно повысить эффективность иммунотерапии солидных опухолей, включая увеальную меланому. Введение CAR-иммунных клеток, способных нацеливаться на специфические антигены опухоли, рассматривается как перспективное направление, требующее дальнейших клинических исследований [26].

    В России применяются несколько препаратов – ингибиторов контрольных точек (ИКТ) для терапии метастатической меланомы. Среди них – Ниволумаб (ингибитор PD-1), Ипилимумаб (ингибитор CTLA-4), Пембролизумаб (также ингибитор PD-1) и отечественный Пролголимаб. Эти препараты действуют путем активации Т-клетки и блокировки механизмов, которые подавляют иммунный ответ. Тем не менее их эффективность при УМ остается ограниченной. По данным ряда исследований монотерапия ингибиторами PD-1 дает положительный результат менее чем у 10–15% пациентов [30]. Наибольшие успехи были достигнуты в результате комбинированного лечения Ниволумабом и Ипилимумабом, которое позволило повысить выживаемость до 15–20 месяцев, несмотря на риск аутоиммунных реакций [31].

    Активно разрабатываются и внедряются отечественные препараты –ингибиторы PD-1, такие как Пролголимаб. В 2022 г. опубликованы результаты многоцентрового трехлетнего исследования эффективности и безопасности лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой любого типа: кожной, увеальной и меланомой слизистых оболочек. Всего в исследование были включены 700 больных, из них 32 с УМ. Была выявлена высокая эффективность и безопасность Пролголимаба. Так, при применении Пролголимаба в первой линии терапии объективный ответ достигнут у 43,2% пациентов, стабилизация процесса получена у 28,5% пациентов и отмечено прогрессирование опухоли у 28,3% пациентов. Нежелательные явления отмечены в 19,6% случаев, при этом нежелательные явления 3–4-q степени, т.е. осложнения, требующие реанимационных мероприятий, только в 3,6% [32].

    Хотя опыт использования Пролголимаба при УМ еще ограничен, его рассматривают как перспективный, требующий дальнейшего изучения препарат [33].

    Кроме того, активно исследуются комбинированные терапевтические стратегии, включая сочетание ИКТ с трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ) печени. Этот подход позволяет улучшить локальный контроль заболевания и повысить эффективность системного лечения. В России эти методы постепенно внедряются в клиническую практику в рамках персонализированного подхода к лечению пациентов с метастатической увеальной меланомой.

    В свете этих вызовов современные исследования сосредоточены на поиске новых методов терапии, одним из которых стал препарат Тебентафусп [34]. Тебентафусп – это инновационное иммунотерапевтическое средство, предназначенное для лечения неоперабельной или метастатической УМ у взрослых, имеющих HLA-A*02:01.

    Это первый препарат, продемонстрировавший значительное увеличение общей выживаемости при данном заболевании.

    Основные особенности механизма Табентафуспа включают способность препарата одновременно распознавать антиген gp100, экспрессируемый на поверхности клеток УМ, и молекулу CD3 на Т-лимфоцитах. Такое взаимодействие активирует Т-клетки, усиливая их цитотоксическую активность и стимулируя целенаправленное уничтожение раковых клеток [35]. Эффективность терапии обусловлена наличием у пациента специфического генетического маркера – аллеля HLA-A*02:01.

    Только у таких пациентов возможно корректное представление антигена и, соответственно, успешная активация иммунной системы [36].

    Клинические исследования, в том числе рандомизированные, подтвердили потенциал Тебентафуспа в терапии УМ. Основные достижения включают: увеличение общей выживаемости, а также длительная стабильность иммунного ответа. Долгосрочное наблюдение за 146 пациентами, получающими Табентафусп по поводу метастатической УМ, показало, что 16% пациентов прожили без прогрессирования более 4 лет [37].

    Заключение 

    В силу биологических особенностей УМ характеризуется низким ответом на иммунотерапию.

    Значимым прорывом в лечении УМ является препарат Тебентафусп, механизм действия которого основан на активации иммунной системы пациента. Благодаря инновационному, биспецифичному механизму действия, подтвержденной клинической эффективности и управляемому профилю безопасности, Тебентафусп становится важным инструментом в борьбе с этим агрессивным заболеванием. Будущие исследования и возможное расширение показаний открывают перспективы дальнейшего улучшения терапии, что, несомненно, принесет пользу пациентам и станет важным шагом в развитии современной онкологии.

    Информация об авторах

    Тараскова Ксения Игоревна – аспирант Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), kstaraskova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1705-8941

    Гришина Елена Евгеньевна – главный научный сотрудник Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), д.м.н., профессор, eyelena@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2668-9136

    Information about the authors

    Ksenia I. Taraskova – graduate student, Moscow Regional Clinical and Research Institute (MONIKI), kstaraskova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1705-8941

    Elena E. Grishina – Сhief research officer, Moscow Regional Clinical and Research Institute (MONIKI), Dr. Med. Sc., Professor, eyelena@mail. ru, https://orcid.org/0000-0003-2668-9136

    Вклад авторов:

    Тараскова К.И. – сбор и обработка материала, написание текста.

    Гришина Е.Е. – редактирование.

    Author’s contribution:

    Taraskova K.I. – collection and processing of the material, text writing.

    Grishina E.E. – editing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Financial transparency: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial, or non-profit sector.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 21.03.2025

    Переработана: 29.04.2025

    Принята к печати: 2.06.2025

    Originally received: 21.03.2025

    Final revision: 29.04.2025

    Accepted: 2.06.2025