Возможности лечения диабетической ретинопатии ингибиторами ангиогенеза (обзор литературы)

    

    Диабетическая ретинопатия (ДР) является серьезным сосудистым осложнением сахарного диабета (СД) и остается ведущей причиной слабовидения у трудоспособного населения [1-6]. Клинически ДР делится на две стадии: непролиферативную диабетическую ретинопатию (НПДР) и пролиферативную диабетическую ретинопатию (ПДР). При ДР происходит повреждение микрососудов сетчатки, прогрессирующее до ПДР и диабетического макулярного отека (ДМО), который может возникать и при НДПР [7, 8]. Наиболее эффективным методом лечения ДМО на сегодняшний день является интравитреальное введение (ИВВ) ингибиторов ангиогенеза [9]. Несмотря на успехи в лечении ДМО, в настоящее время нет одобренных методов лечения пациентов с НПДР без ДМО, что оставляет риск развития макулярного отека (МО) и/или ПДР [10, 11].

    Исследования RISE и RIDE были двумя параллельными рандомизированными контрольными испытаниями, в которых оценивали долгосрочные визуальные исходы у пациентов с ДМО. Участники исследования получали интравитреально либо ранибизумаб 0,3 или 0,5 мг, либо вместо ИВВ препарата проводили имитацию интравитреальной инъекции (ИИИ) [12-16]. Данные исследования привели к одобрению ранибизумаба USFDA (The United States Food and Drug Administration – Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США) для лечения ДМО – до 37% пациентов получавших данный препарат, продемонстрировали 2-ступенчатое улучшение уровня ДР по шкале DRSS (diabetic retinopathy severity scale) в сравнении с 5% в группе с ИИИ.

    Пациенты с уровнем ДР по шкале DRSS от 47 до 53 (НПДР средней и тяжелой степени) были особенно чувствительны к антиангиогенной терапии, так как большая часть этих пациентов (от 78% до 81%) достигли улучшения уровня DRSS через 2 года после лечения. Это более значительно, чем результаты у пациентов с более легкой формой НПДР (от 10 до 16%). На основании этих данных USFDA одобрило ранибизумаб 0,3 мг для лечения любого уровня ДР с ДМО в 2015 году. Два года спустя, т.е. в 2017 году, на основе совокупных данных Протокола S с данными RISE/RIDE, USFDA одобрило ранибизумаб 0,3 мг для любого уровня ДР, причем даже при отсутствии ДМО [16], в России, однако, это показание не зарегистрировано.

    Влияние anti-VEGF (anti-vascular endothelial growth factor) препаратов на тяжесть ДР также было отмечено в исследованиях афлиберцепта. В исследованиях VIVID/VISTA сравнивали ИВВ афлиберцепта 2 мг каждые 4 или 8 недель с фокальной лазеркоагуляцией (ЛК) для лечения ДМО [17]. Большая часть глаз, получавших афлиберцепт, испытала двухступенчатую или большую регрессию по шкале DRSS в исследованиях VISTA (33,8% при интервале между инъекциями каждые 4 недели и 29,1% – каждые 8 недель по сравнению с 14,3% при использовании лазера) и VIVID (33,3% при интервале между инъекциями каждые 4 недели и 27,7% каждые 8 недель против 7,5%). Результаты VIVID / VISTA лечения показали, что при продолжении лечения афлиберцептом степень тяжести ретинопатии остается устойчивой [18].

    Протокол T – это сравнительное исследование DRCR.net (The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network – сеть клинических исследований диабетической ретинопатии) результатов ИВВ бевацизумаба, ранибизумаба и афлиберцепта у пациентов с ДР и ДМО [19]. Был проведен анализ скорости регресса ДР в 3 группах лечения. В 31,2% глаз пациентов с НДПР, получавших афлиберцепт, 37,7% глаз – ранибизумаб и 22,1% глаз – бевацизумаб отмечено улучшение состояния сетчатки. Через 2 года не было значительных различий между сравниваемыми группами (афлиберцепт 24,8%; ранибизумаб – 31% и бевацизумаб – 22,1%). Более значительное улучшение (51,9 % и 64,6%) наблюдалось при более тяжелых формах НПДР (уровни тяжести 47 и 53). Улучшение после лечения афлиберцептом отмечали в значительно большем проценте (75,9%) глаз с ПДР по сравнению с использованием ранибизумаба (55,2%) или бевацизумаба (31,4%). На 2-й год ухудшение наблюдалось в 10,2% глаз в группе пациентов с афлиберцептом, в 10,2% – бевацизумабом и в 7,1% – ранибизумабом. У пациентов с ПДР прогрессирование ретинопатии при применении афлиберцепта наблюдалось в 17,2% случаев, в группе больных, получавших бевацизумаб – в 26,4% и ранибизумаб – в 17,6%. Данное исследование показало, что применение анти-VEGF препаратов может способствовать регрессу ДР [18, 20].

    Протокол S – это исследование DRCR.net, в котором сравнивали результаты ИВВ 0,5 мг ранибизумаба (1-я группа) с панретинальной лазеркоагуляцией (ПРК) сетчатки (2-я группа) в глазах с ПДР без ДМО [21]. Среднее изменение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) через 2 года в 1-й группе составило +2,8 буквы по таблице ETDRS и +0,2 буквы – во 2-й группе. Развитие ДМО в 1-й группе было отмечено в 9% случаев, потребность в витрэктомии – в 4%, во 2 группе – в 28% и 15% случаев соответственно. Авторы подчеркнули необходимость тщательного наблюдения за пациентами, получавшими как ранибизумаб, так и ПРК, поскольку в 34% глаз пациентов 1-й группы и 42% глаз пациентов 2-й группы наблюдали прогрессирование ПДР. Наиболее частым неблагоприятным исходом, а также наиболее частой причиной необходимости в витрэктомии было кровоизлияние в стекловидное тело [18, 22].

    Аналогичные результаты были получены в исследовании CLARITY, в котором сравнивали эффективность ИВВ афлиберцепта (1-я группа) и ПРК сетчатки (2-я группа) в глазах пациентов с ПДР без ДМО. Через 2 года было отмечено изменение МКОЗ: +3,9 буквы по таблице ETDRS в группе афлиберцепта. Регресс неоваскуляризации сетчатки наблюдался в 81% глазах 1-й группы и 78% глазах 2-й группы, причем полный регресс неоваскуляризации у пациентов, получавших афлиберцепт, отмечали в 64% случаев по сравнению больными 2-й группы – 34% случаев. В случае применения афлиберцепта чаще регистрировали воспалительные осложнения – соответственно в 8% и 3% случаев. Через 2 года доля отека макулы составила 11% у пациентов 1-й группы и 29% – 2-й группы [18, 23].

    Имеются относительно ограниченное число данных о результатах лечения анти-VEGF препаратами пациентов с НДПР без ДМО. В эпоху применения анти-VEGF средств исследование PANORAMA – единственное крупное проспективное исследование с общедоступными данными, ориентированными на НПДР без ДМО, в котором приняли участие 402 пациента [14, 24]. Больные были разделены на группы в зависимости от вида лечения: 1-я группа – интравитреально афлиберцепт 2 мг каждые 16 недель после 4 нагрузочных инъекций; 2-я группа – 2 мг данного препарата каждые 8 недель после 5-месячной нагрузки; 3-я группа – имитация инъекции [25]. На 52-й неделе исследования выявлено 2-ступенчатое улучшение состояния сетчатки по шкале DRSS в 65% случаев в 1-й группе и 80% во 2-й группе, тогда как в 3-й группе улучшение было отмечено только в 15% случаев. Кроме того, наблюдали и 3-ступенчатое улучшение ретинальной анатомии по шкале DRSS у пациентов 1-й и 2-й групп – в 9% и 15% глаз соответственно, тогда как в 3-й группе – менее 1% случаев.

    В срок наблюдения до 52 недель в 4% случаев в 1-й группе, в 3% – во 2-й группе и в 20% – в 3-й группе развилось угрожающее зрению осложнение: ПДР или неоваскуляризация переднего сегмента. Частота ДМО с центральным вовлечением была ниже в 1-й и 2-й группах (7% и 8% случаев соответственно) по сравнению с 3-й группой (26%). В течение первого года исследования при ИВВ афлиберцепта не выявлено новых признаков прогрессирования. Исходя из этих данных, в мае 2019 года USFDA одобрил афлиберцепт для лечения любого уровня ДР [25, 26].

    Протокол W – продолжающееся исследование DRCR.net фазы 3, основными целями которого являются:

    1) определение эффективности и безопасности ИВВ афлиберцепта по сравнению с имитацией инъекции в глазах с ПДР и НПДР 47 или 53 уровня;

    2) оценка долгосрочных зрительных результатов в случае применения anti-VEGF терапии на ранних стадиях заболевания, по сравнению с их применением уже на стадии развития ПДР высокого риска или ДМО с потерей зрения.

    Эти результаты могут потенциально изменить подход к НПДР и предотвратить развитие угрожающих зрению осложнений [16, 27].

    Таким образом, появляется все больше доказательств, что лечение анти-VEGF препаратами может улучшить состояние сетчатки и зрительные функции у пациентов с НПДР и ПДР без ДМО. Сейчас доступно множество вариантов лечения диабетической ретинопатии, и к каждому пациенту должен быть индивидуальный подход.