Возможности субконъюнктивального введения ранибизумаба в пролонгации эффекта синустрабекулэктомии

    Согласно IV изданию Европейского глаукомного руководства, послеоперационное рубцевание путей оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ) является одним из ключевых факторов, определяющих успех фильтрующей хирургии в отдалённом периоде [1]. Для достижения желаемого уровня внутриглазного давления (ВГД) и продления послеоперационного гипотензивного эффекта нередко возникает необходимость регулирования процесса заживления раны [2]. Известно, что тромбоциты встраиваются в сеть фибриновых волокон, образуя тромб, формирование которого обеспечивает гемостаз и предоставляет временную основу для миграции воспалительных клеток и фибробластов – эффекторных клеток образования субконъюнктивального рубца [3, 4]. За последние 15 лет сделан существенный шаг вперёд в понимании процессов заживления раны на молекулярном уровне. Благодаря этому появилась возможность контролировать эти процессы посредством терапевтических стратегий, «мишенью» для которых служат белки и клетки.

    В последние годы наблюдается повышение интереса к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF), играющему ключевую роль в рубцевании различных тканей. Было обнаружено, что VEGF существенно подавляет пролиферацию и миграцию фибробластов, что, в свою очередь, заставило обратить внимание на эффекты VEGF в антиглаукомных хирургических вмешательствах [5–13].

    Цель исследования – изучить влияние введения ранибизумаба в фильтрационную подушку в ранние сроки после синустрабекулэктомии на гипотензивную эффективность вмешательства. Основанием для проведения данного клинического исследования явилось положительное решение Локального биомедицинского этического комитета ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН (протокол № 17 от 14.10.2013).

    Материал и методы

    90 пациентов (90 глаз) с диагнозом первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) после проведения синустрабекулэктомии были рандомизированы в три группы, сопоставимые по стадии нейропатии и уровню предоперационного офтальмотонуса. В группе I на 2-е сутки после операции под местной инстилляционной анестезией раствором проксиметакаина (Алкаин, Alcon) в полость фильтрационной подушки инъецировали 0,05 мл (0,5 мг) ранибизумаба инсулиновым шприцом с иглой 27 G. В группе II инъекцию выполняли на 7-е сутки после операции. В контрольной группе дополнительных инъекций не проводилось. Средний возраст пациентов составил 67,8±7,5 лет, распределение по полу: 38 (42%) мужчин и 52 (58%) женщины. Среднее исходное ВГД составило 28,2±5,1 мм рт.ст.

    Исследование ВГД проводили с помощью бесконтактного пневмотонометра (Reichart 7, США). Уровень индивидуального толерантного давления (инВГД) оценивали с помощью флоуметрии – метода определения максимума индивидуальной нормы ВГД, вычисляемой на основании параметров объёмного глазного кровотока (ОГК) и передне-задней оси (ПЗО) глаза. Исследование проводилось однократно. Внутриглазное давление считалось компенсированным при его соответствии значению инВГД, величине его буферного диапазона, а также при усреднённом значении офтальмотонуса согласно «Национальному руководству по глаукоме» (2015) – при уровне ≤17 мм рт.ст. для развитой стадии и ≤14 мм рт.ст. – для далекозашедшей стадии.

    Оценку характеристик фильтрационных подушек проводили согласно Вюрцбургской клинико-морфологической классификации фильтрационных подушек (WBCS), проводя балльную оценку степени васкуляризации, наличия штопорообразных сосудов, степени инкапсуляции и наличия конъюнктивальных микрокист. Степень показателя гиперемии фильтрационных подушек оценивали с помощью разработанной в ФГБНУ «НИИ ГБ» компьютерной программы «Гиперемия-3», позволяющей вычислять гиперемию как процент яркости красного канала трёхканального цифрового изображения от суммарной яркости каналов.

    Тонометрию и оценку характеристик ФП проводили до операции и на 1-е сутки после вмешательства. Далее для стандартизации оценки влияния инъекции ранибизумаба на характеристики ФП и уровень ВГД сроки проведения тонометрии отсчитывали непосредственно от даты инъекции: от 2 суток – для I и III групп, от 7 суток – для II группы, т. е. на 1-ю, 2-ю неделю, 1-й, 3-й, 6-й и 12-й месяц. Сроки были выбраны исходя из стандартов «Руководства по проведению глаукомных хирургических исследований» Всемирной глаукомной ассоциации [14].

    Визометрию, периметрию и ретинальную томографию проводили до операции, спустя 6 и 12 месяцев. Клетки эндотелия роговицы (ПЭК) подсчитывали до операции, через 1 неделю и 1 месяц после вмешательства.При декомпенсации офтальмотонуса проводился субконъюнктивальный нидлинг, при невозможности проведения нидлинга или его неэффективности возобновляли гипотензивную терапию.

    Оценку эффективности хирургического вмешательства проводили согласно стандартам «Руководства по проведению глаукомных хирургических исследований» Всемирной глаукомной ассоциации [14] с определением успеха и неудач:

    1. Полный успех: достижение ВГДц без дополнительной гипотензивной терапии.

    2. Признанный успех: достижение ВГДц на фоне дополнительной гипотензивной терапии.

    3. Неудача: превышение ВГДц, зафиксированное на двух различных визитах.

    4. Полная неудача: превышение ВГДц, с учётом гипотензивной терапии, требующее реоперации.

    Первичными показателями успеха являлись частота полного и признанного успеха, абсолютные значения ВГД, относительное снижение ВГД по сравнению с исходным. Вторичными показателями успеха были частота дополнительной гипотензивной терапиии нидлинга.

    Результаты

    Уровень внутриглазного давления

    Среднее ВГД через 1 год после трабекулэктомии составило 12,9±1,8, 12,4±2,6 и 13,9±2,0 мм рт.ст. для I, II и контрольной групп соответственно.

    При оценке полного и признанного успехов, согласно всем трём выбранным критериям, отмечалась тенденция повышения долгосрочной эффективности вмешательства, зависимой от срока инъекции ранибизумаба (I и II группы), по сравнению с контрольной группой.

    Доля пациентов с полным успехом по достижению ВГДц в I, II и контрольной группах составила 80%, 73% и 70% соответственно, с признанным – 93%, 87% и 83%. При оценке соответствия ВГД индивидуальной норме полный успех составил 50%, 40% и 23%, буферному диапазону инВГД – 83%, 73% и 67%, что демонстрирует преимущество I группы с инъекцией ранибизумаба на 2-е сутки. Схожая тенденция отмечена в динамике признанного успеха: 57%, 47% и 23% – по достижению инВГД и 100%, 87% и 83% – по достижению буферного диапазона инВГД (p<0,05).

    Частота гипотензивной терапии и нидлинга

    После 6-го месяца некоторым пациентам потребовалось проведение нидлинга с разрывом стенки фильтрационной подушки, а также назначение дополнительной местной гипотензивной терапии для достижения целевого давления.

    Характеристики фильтрационных подушек

    Динамика сосудистых изменений (степень васкуляризации, число штопорообразных сосудов) при оценке по WBCS коррелировала с уровнем гиперемии, рассчитываемой программно: показатели контрольной группы существенно отставали от показателей опытных групп, сравниваясь с ними по значениям к 3-му месяцу.

    Показатели числа конъюнктивальных микрокист в зоне ФП, теоретически связанные с интенсивностью субконъюнктивального тока, существенно отличались в разных временных точках для всех трёх групп (p<0,001). Индекс гиперемии с учётом изменения во времени статистически незначимо различался у I и II группы (p=0,886), а контрольная группа значимо отличалась от I и II (p<0,001).

    Характеристики осложнений раннего послеоперационного периода

    По данным контроля показателя ПЭК, во всех группах наблюдали незначительную недостоверную динамику данного показателя, что говорит об отсутствии выраженного токсического эффекта ранибизумаба при субконъюнктивальном введении. Учитывая стандартизированную хирургическую технику, выполненную по международным принципам т. н. «безопасной мурфилдской системы проведения трабекулэктомии», количество осложнений раннего периода (до 1 мес.) можно считать умеренным и не влияющим на отдалённый исход вмешательств.

    Заключение

    Субконъюнктивальное введение ранибизумаба 0,05 мл (0,5 мг) в область фильтрационной подушки достоверно повышает гипотензивную эффективность синустрабекулэктомии в сравнении с группой контроля без дополнительных инъекций в сроки до 1 года наблюдения у пациентов с некомпенсированной первичной открытоугольной глаукомой II–III стадии.

    Субконъюнктивальное введение ранибизумаба позволяет существенно снизить степень послеоперационной воспалительной реакции, оцениваемой по основным морфофункциональным характеристикам фильтрационных подушек согласно критериям Вюрцбургской клинико-морфологической классификации и степени гиперемии по результатам программного анализа фотоизображений в сравнении с контрольной группой.

    Введение ранибизумаба на 2-е сутки продемонстрировало ряд преимуществ в сравнении с инъекцией на 7-е сутки как по характеристикам фильтрационной зоны, так и по степени выраженности гипотензивного эффекта операции с высоким уровнем статистической значимости при оценке достижения инВГД.

    В результате исследования не было отмечено отрицательного влияния инъекции ранибизумаба на заживление лимбального разреза конъюнктивы и состояние эндотелия роговицы.