Возможности терапии острого оптического неврита, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией

    

    Актуальность

    Среди воспалительных заболеваний зрительного пути оптический неврит (ОН) составляет от 30 от 40 % [1]. Социальную значимость данной проблемы определяют рост частоты ОН в популяции трудоспособного населения, сложность своевременной этиологической диагностики и выбора адекватной этиотропной терапии [1, 2], неблагоприятный прогноз для зрения ввиду развития атрофии зрительного нерва (АЗН).

    Среди этиологических факторов ОН, кроме заболеваний центральной нервной системы, большое значение имеют острые и хронические инфекции организма [3, 4].

    В исследованиях последних лет имеются данные об этиологическом значении при ОН герпесвирусной инфекции (ГВИ), индуцирующей развитие в нервной ткани, в том числе и в зрительном нерве (ЗН), иммунопатологических реакций воспаления [5, 6].

    Изменения иммунного статуса независимо от места локализации определяются особенностями антигенной структуры патогена, уровнем антигенной нагрузки, выработки антител, скоростью выведения антигена иммунной системой.

    К важным механизмам, определяющим антигенспецифический иммунный ответ, относятся показатели клеточного специфического иммунитета: общие-Т-лимфоциты (СД3) и их субпопуляции-Т-лимфоциты-хелперы (СД4); Т-лимфоциты-цитотоксические (СД8), а также В-лимфоциты (СД22), которые формируют пул плазматических клеток, секретирующих специфические антитела.

    Неотложным методом блокирования иммуноопосредованных механизмов воспаления в ЗН является глюкокортикостероидная (ГКС) терапия [2, 7, 8].

    К важным аспектам лечения глазной патологии при ГВИ относится этиотропная химио- и иммунотропная терапия [7, 9, 10].

    До получения лабораторной расшифровки этиологического инфекционного патогена в лечении ОН приоритетной признается этиотропная иммунотерапия [5–7, 9, 11].

    В последние годы арсенал иммунотропных средств пополнился современными и эффективными препаратами, которые обладают равными лечебными возможностями с противовирусной химиотерапией и положительно зарекомендовали себя в лечении различных клинических форм офтальмогерпеса [5–7, 10, 12, 13]. В этой группе препаратов следует особо выделить отечественный лекарственный препарат – «Имунофан» («Бионокс НПП», Россия). Регуляторный пептид «Имунофан» обладает иммунорегуляторным, детоксикационным и гепатопротекторным действием, что дает возможность его широкого применения в составе комплексной терапии различных заболеваний. Имеются единичные работы, касающиеся применения «Имунофана» в офтальмологии при лечении эндогенных увеитов у взрослых [3] и детей [14–16]. Однако работ по использованию «Имунофана» в лечении пациентов с оптическими невритами ГВИ этиологии в доступной литературе нами не обнаружено. «Имунофан» совместим с антибиотиками, противовирусными химиопрепаратами и кортикостероидами, препятствует развитию резистентности и повышает их эффективность, обладает широким спектром антибактериальной и антивирусной активности.

    Несмотря на важность проблемы иммуномодуляции у пациентов с ОН ГВИ этиологии, лечебные возможности «Имунофана» в клинической практике пока не реализовывались. Таким образом, актуальность данной проблемы заключается в необходимости разработки новых методических подходов к повышению эффективности комплексной терапии пациентов с ОН с применением иммунопрепаратов, обладающих синергидными эффектами.

    Цель

    Цель данной работы – изучить клиническую эффективность комплексного лечения ОН, ассоциированных с ГВИ, включающего методы иммунотерапии.

    Материал и методы

    В клиническом исследовании участвовало 37 человек (37 глаз) с острым ОН, ассоциированным с ГВИ. Возраст пациентов составлял от 17 до 37 лет (в среднем 26,5 ± 5,6 года). ОН протекал в форме интраокулярного неврита и сопровождался нечеткими границами диска ЗН (ДЗН) и его незначительной гиперемией, извитостью и расширением венул, единичными штрихообразными и патехиальными кровоизлияниями в ткань диска и перипапиллярную сетчатку, наличием экссудата в сосуди-стой воронке ДЗН и в задних отделах стекловидного тела. Воспалительный процесс у всех пациентов носил односторонний характер.

    Пусковым фактором развития ОН у 23 пациентов были острые респираторные вирусные инфекции и острые респираторные заболевания, у 5 пациентов – обострение хронической патологии ЛОР-органов. При сборе анамнеза у 35 чел. (94,6 %) имели место клинические проявления инфекционного синдрома вторичного иммуноде-фицитного состояния.

    Критериями включения пациентов с ОН в исследование явились: наличие как свежих, так и в анамнезе клинических проявлений ГВИ кожи, слизистой носа, губ, полости рта, положительные результаты серологических лабораторных исследований сыворотки крови на инфицированность и наличие маркеров активной ГВИ.

    Серологическая лабораторная диагностика этиологически значимой ГВИ при остром ОН включала исследования сыворотки крови на наличие специфических антител нескольких классов (IgG, IgM, IgA) в твердофазном иммуноферментном анализе к разным серотипам герпесвирусов и другим инфекциям (Ch. trachomatis, Toxoplasma gondii) с использованием тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» (Россия), антител к неструктурным вирусным белкам с использованием тест-систем «Производственного конструкторского бюро им. И.И. Мечникова» (Россия) для установления частоты инфицированности и активности инфекционного процесса. С целью повышения достоверности исследования при определении формы ГВИ (активная, персистирующая, латентная) в сыворотке крови исследовали одновременно авидность антител класса IgG с расчетом индекса авидности (ИА) в %, позволяющего дифференцировать первичную и хроническую ГВИ.

    Из исследования были исключены все пациенты с ОН, возникшем при рассеянном склерозе и других нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы, а также имеющие тяжелые сопутствующие соматические заболевания (сахарный диабет, болезни щитовидной железы и соединительной ткани) и наследственный ОН в составе синдромальной патологии.

    Схема лечения всех пациентов с ОН с первого дня поступления в офтальмологический стационар включала подведение к ЗН раствора дексаметазона по убывающей схеме [8], 1%-го раствора препарата «Эмоксипин» 0,5 мл и 12,5%-го раствора препарата «Дицинон» 0,5 мл через ирригационную систему, имплантированную в ретро-бульбарное пространство. Курсовая доза дексаметазона при этом составила 60 мг.

    При наличии клинического обострения очагов хронической инфекции (7 чел.) параллельно проводили системную антибактериальную терапию (ципрофлоксацин 100 мг в/в 7 дней). У пациентов, имеющих свежие клинические проявления назолабиального и кожного герпеса, сразу назначали ацикловир перорально 0,4 мг 5 раз в день в течение 7–10 дней.

    У остальных пациентов этиотропную противовирусную химиотерапию ацикловиром начинали с 5-го дня поступления на стационарное лечение после лабораторного подтверждения наличия у них активных маркеров ГВИ. В зависимости от особенностей проводимой терапии пациенты были разделены на 2 группы.

    Первую группу составили 17 пациентов, лечение которых проводили по стандартной методике. Вторая группа – 20 пациентов, схема лечения которых была дополнена назначением препарата «Имунофан» в/м 50 мкг ежедневно в течение 10 дней.

    Сформированные группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести воспалительного процесса в ЗН и исходным зрительным функциям (p > 0,05).

    После окончания курса лечения всем пациентам назначали в течение одного месяца перорально «Пикамилон» 50 мг 3 раза в день, который оказывает антиагрегантное и антигипоксантное действие и имеет способность улучшать кровоснабжение в ЗН [17]. Также рекомендовали инстилляции 0,1%-го раствора препарата «Семакс» интраназально, который обладает антиоксидантным, антигипоксическим, ангиопротективным и нейротрофическим действием.

    Лечебный эффект оценивался по данным визометрии (проектор знаков Carl Zeiss Jena, Германия), суммарного количества абсолютных и относительных скотом (СКС) при статической компьютерной периметрии (Humphrey, Германия). При помощи офтальмоскопии (непрямая бесконтактная с линзой 90 дптр) рассчитывали суммарный клинический индекс воспаления (СКИВ), включающий балльную оценку степени выраженности офтальмоскопических симптомов: отека, гиперемии ДЗН; клеточной воспалительной взвеси в сосудистой воронке и задних отделах стекловидного тела; ретинальных геморрагий; расширения венул сетчатки, согласно которой: 0 – симптом отсутствует; 1 – слабо выражен; 2 – умеренно выражен; 3 – резко выражен. Методом оптической когерентной томографии (ОКТ) на томографе Cirrus HD-OKT 4000 (Carl Zeiss Meditec AG, Германия) регистрировали общую толщину перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС). Также исследовались показатели электрической чувствительности (ПЭЧ) и электрической лабильности (ЭЛ) ЗН на аппарате «Диагност» (Россия), зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) – на многофункциональном компьютерном комплексе «Нейро-МВП» (Россия).

    Изучение клеточных показателей иммунного статуса (CD3, CD4, CD8, CD22) в крови у пациентов с ОН, ассоциированным с ГВИ, проводили с помощью моноклональных антител и докраской диаминобензидином по А.А. Тотоляну и соавт. (1999 г.).

    Все исследования проводили до начала лечения, через 10 дней после лечения, затем через 1, 3 и 12 месяцев наблюдения. Клинико-функциональные и морфометрические показатели СНВС интактных глаз у пациентов с ОН были взяты за вариант нормы.

    Лабораторная иммунологическая диагностика клеточных показателей иммунной системы была выполнена на базе КГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Министерства здравоохранения Хабаровского края в г. Хабаровске. Оценку полученных результатов осуществляли совместно с клиническим иммунологом. За показатели нормы были взяты иммунологические показатели крови, полученные на краевой станции переливания крови у 10 здоровых доноров аналогичного возраста.

    Статистический анализ полученных результатов осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Exсel с выявлением достоверности различия по критерию Стьюдента.

    Результаты

    Результаты офтальмологического обследования в день поступления пациентов в офтальмологический стационар показали, что исходная острота зрения в общей совокупности у обследованных была резко снижена (в среднем – до 0,16 ± 0,02 отн. ед.).

    При статической периметрии в центральном поле зрения (0–20 град.) диагностированы абсолютные и относительные скотомы, СКС составило в среднем 19,2 ± 0,5. СКИВ был равен 13,3 ± 0,5 балла. Средняя толщина СНВС составила в среднем 129,9 ± 5,1 мкм; в интактном глазу – 78,5 ± 5,6 мкм. Как в 1-й, так и во 2-й группе наблюдения в исходном состоянии у пациентов на глазах с ОН, по сравнению с интактными глазами, регистрировали равнозначные нарушения электрофизиологических показателей: достоверное увеличение латентных периодов и снижение амплитудных характеристик позитивного компонента Р100 ЗВП; статистически значимые повышение ПЭЧ и снижение ЭЛ ЗН (р < 0,05).

    При изучении клеточных показателей иммунного статуса у пациентов обеих групп был выявлен явный дефицит в абсолютном и относительном содержании CD3 лимфоцитов и CD4 лимфоцитов. Одновременно у значительной части пациентов из общей совокупности обследованных абсолютное и относительное содержание CD8 лимфоцитов оказалось повышенным. Также наблюдалась тенденция к повышению абсолютного и относительного уровня CD22 лимфоцитов. Сравнительная дина-мика клинико-функциональных и морфометрических показателей у пациентов с ОН при различных методах иммунотерапии приведена в табл. 1.

    Анализ представленных в таблицеданных показал, что через 10 дней стационарного лечения более значимая положительная динамика была отмечена в клиническом течении ОН у пациентов 2-й группы наблюдения, получавших дополнительно «Имунофан». Так, средняя острота зрения к этому периоду наблюдения у них повысилась в 4,5 раза против исходной, в то время как у пациентов 1-й группы – только в 3,25 раза (р < 0,05).

    По данным компьютерной периметрии, у всех пациентов 2-й группы после завершения 10-дневного курса комплексной терапии регистрировали уменьшение СКС в 2,7 раза соответственно, которые к первому месяцу наблюдения полностью исчезали. В 1-й группе после окончания курса терапии отмечалось менее заметное снижение СКС (в среднем в 1,3 раза относительно исходного) и диагностировали их присутствие у 20 ± 1,0 % пациентов даже к 3-му месяцу наблюдения.

    Толщина СНВС у пациентов 1-й группы к 10-му дню лечения составила в среднем 116,32 ± 4,51 мкм. У пациентов 2-й группы к этому сроку произошло уменьшение толщины СНВС в среднем до 96,5 ± 3,4 мкм. Через месяц у пациентов 2-й группы толщина СНВС достигала значений, достоверно не отличающихся от интактного глаза (р < 0,05), тогда как в 1-й группе – только к 3-му месяцу наблюдения средняя толщина СНВС приблизилась к показателю интактных глаз. При этом следует отметить, что у 4 пациентов 1-й группы к 3-му месяцу наблюдения толщина СНВС имела тенденцию к снижению на 10–15 мкм по сравнению с интактным глазом, что указывало на развитие частичной АЗН.

    О более быстром завершении воспалительного процесса в ЗН у пациентов 2-й группы наблюдения, по сравнению с 1-й группой, свидетельствовала также динамика снижения СКИВ.

    Так, к первому месяцу наблюдения СКИВ у пациентов 1-й группы еще сохранялся в среднем на уровне 4,5 ± 0,1 балла, у пациентов 2-й группы СКИВ был существенно ниже (1,9 ± 0,1 балла), а ко 2-му месяцу наблюдения клинические признаки воспаления ДЗН уже полностью отсутствовали у пациентов обеих групп наблюдения.

    Данные электрофизиологических исследований после завершения ГКС терапии у пациентов 2-й группы, в сравнении с исходными, в среднем характеризовались снижением латентности на 17,4 ± 1,5 % и повышением амплитуды Р100 ЗВП на 15,9 ± 0,9 %, увеличением почти в 2 раза ЭЛ и снижением в 3,4 раза ПЭЧ ЗН и статистически значимо не отличались от нормы (р ≥ 0,05). В то же время у пациентов 1-й группы, получавших только ГКС терапию, относительно исходных значений был менее выраженный клинико-функциональный эффект, в среднем выразившийся снижением латентности на 8,1 ± 0,5 %, повышением амплитуды Р100 ЗВП на 6,8 ± 0,4 %, увеличением ЭЛ в 1,3 раза и уменьшением ПЭЧ ЗН в 2,6 раза. И только спустя месяц после лечения средние значения клинико-функциональных показателей у пациентов 1-й группы достигли значений, соответствующих норме (р > 0,05).

    К завершающему сроку наблюдения (через 12 месяцев после лечения) у большинства пациентов 2-й группы (15 чел. – 90 ± 1,2 %) достигнутый ранее результат лечения оставался стабильным. И только у 2 пациентов 2-й группы была выявлена тенденция к снижению зрения на 0,1–0,2 ранее достигнутого уровня. Офтальмоскопически у данных пациентов диагностирована деколорация височной половины ДЗН, методом ОКТ – уменьшение толщины СНВС на 8–10 мкм, что было расценено нами как свидетельство развития постневритической частичной АЗН и окончательно подтверждено результатами электрофизиологических исследований.

    У пациентов 1-й группы к 12-му месяцу наблюдения постневритическая частичная АЗН, по данным офтальмоскопии, ОКТ и электрофизиологических исследований, имела место у 4 пациентов (23,5 ± 1,5 %), что сопровождалось снижением остроты зрения на 0,2–0,4 от ранее достигнутого уровня.

    Следует отметить, что к завершающему сроку наблюдения (12 мес.) у одного пациента 1-й группы наблюдения наступил рецидив ОН и еще у одного пациента возник острый ОН на парном глазу при отсутствии таких случаев во 2-й группе наблюдения.

    В таблице 2 представлены иммунологические показатели клеточного иммунитета пациентов в зависимости от способа проведенной им терапии.

    Анализ представленных в таблице данных показал, что у пациентов с ОН, получавших в составе комплексного лечения «Имунофан», показатели клеточного звена иммунитета нормализовались уже к 6-му месяцу наблюдения и оставались стабильными на протяжении всего срока наблюдения, тогда как у пациентов, не получавших «Имунофан», данных результатов удалось достичь только к 12-му месяцу наблюдения. Межгрупповая оценка иммунорегуляторного индекса показала его более быстрое нарастание у пациентов 2-й группы наблюдения, получавших «Имунофан».

    Многочисленные публикации последних лет свидетельствуют о том, что в структуре распространенных в природе инфекций реальную угрозу здоровью человека представляет семейство герпесвирусов [5, 7, 10, 12, 13].

    В нозологии офтальмогерпеса до сих пор недостаточно исследованным остается этиологическое участие ГВИ в развитии острого идиопатического ОН. Явный клинический интерес и необходимость более пристального внимания офтальмологов к изучению данной проблемы продиктованы тем, что ГВИ обладает высокими патогенными потенциями оказывать непосредственное цитопатическое действие на аксоны и миелин нервной ткани, способна дистанционно индуцировать возникновение иммунноопосредованного воспаления в виде гиперчувствительности замедленного типа, хронической атопии, аутоиммунного процесса, что требует особого терапевтического подхода к лечению [3, 5, 7].

    Вместе с тем, этиологические аспекты ГВИ в возникновении ОН в офтальмологической литературе не представлены, что существенно ограничивает возможности эффективной терапии.

    Существует мнение, что у пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями герпетической этиологии вследствие сопутствующего вторичного иммунодефицитного состояния противовирусная химиотерапия без восстановления адаптивнокомпенсаторных возможностей иммунной системы малоэффективна либо вообще неэффективна. В подобных клинических ситуациях, по мнению исследователей, позитивный результат противовирусной этиотропной терапии может гарантировать только иммуномодулирующая терапия [5–7, 9, 16].

    Современная клиническая фармакология располагает большим спектром иммунотропных средств, используемых в клинической медицине, в том числе в офтальмологии, для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз с разными способами их введения.

    Имеются единичные работы, касающиеся применения «Имунофана» в офтальмологии при лечении эндогенных увеитов у взрослых [3] и детей [14–16]. Однако работ по использованию «Имунофана» в лечении пациентов с оптическими невритами ГВИ этиологии в доступной литературе нами не обнаружено.

    Результаты нашего исследования показали эффективность данного препарата в комплексном лечении ОН, ассоциированного с ГВИ, что подтверждено более ранними сроками купирования воспаления, более значимым повышением зрительных функций у пациентов, получавших «Имунофан», и меньшим процентом развития АЗН. Также в более ранние сроки произошли и оставались стабильными на протяжении всего срока наблюдения изменения показателей клеточного звена иммунитета. По нашим данным, межгрупповая оценка иммунорегуляторного индекса показала его более быстрое нарастание у пациентов 2-й группы наблюдения, получавших «Имунофан», и достигала нормальных значений уже к 3-му месяцу наблюдения.

    Заключение

    Лечебный эффект включения препарата «Имунофан» в комплексную терапию ОН, ассоциированного с ГВИ, по сравнению с пациентами, получавшими лечение по стандартной методике, выразился: сокращением сроков купирования признаков воспаления в ЗН в 2 раза и более, увеличением остроты зрения в период клинического выздоровления в 4,5 раза, снижением частоты возникновения рецидивов ОН в 2 раза при сроках наблюдения 12 месяцев.

    Проведенная терапия позволила достичь более быстрой нормализации работы иммунной системы с восстановлением показателей клеточного звена иммунитета.

    Разработанная система комплексной иммунотерапии может быть рекомендована к применению в клинической практике при герпес-ассоциированных ОН.