Вспомогательные репродуктивные технологии и их влияние на организм женщины

    

    Во всем мире частота встречаемости бесплодных браков неуклонно возрастает и 15–17% семей из всей популяции встречают на своем пути проблемы с зачатием ребенка. В Российской Федерации насчитывается около 4–4,5 млн женщин, которым был выставлен диагноз «бесплодие» [5]. В связи со сложившейся ситуацией с каждым годом возрастает интерес к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ), часть из которых базируется на медикаментозной стимуляции овуляции [4, 6, 13]. Так, в 2004 г. в Европе методики ВРТ были применены более чем у 250 тыс. женщин [19].

    Одной из часто используемых методик ВРТ является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) (от лат. extra – сверх, вне и лат. corpus – тело, т.е. оплодотворение вне тела).

    Женщины, которые включаются в программу ЭКО, имеют более высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений. Данный факт связан с более старшей их возрастной группой, высокой распространенностью метаболического синдрома и сопутствующей соматической патологией [9]. В связи этим изучение вопроса о влиянии ЭКО на формирования как системной, так и ретинальной сосудистой патологии достаточно актуально, но при этом остается неизученным.

    Особенности гемостаза, возникающие на фоне стимуляции овуляции при ЭКО

    Причины формирования бесплодия в каждом случае индивидуальны. Одной из них является более старший репродуктивный возраст, в котором женщина пожелала впервые иметь детей. Известно, что к 2017 г. возраст появления первого ребенка увеличился с 25 до 30 лет в сравнении с 2007 г. Однако с возрастом увеличивается количество соматической патологии, которая в дальнейшем затрудняет вероятность наступления беременности. В структуре причин бесплодия важное место отводится и гормональным нарушениям, которые приводят к отсутствию овуляции. Для борьбы с этой проблемой были предложены разного рода протоколы стимуляции яйцеклетки [3].

    В результате стимуляции овуляции формируется состояние гиперэстрогении. В свою очередь, как и в случае использования оральных контрацептивов и препаратов заместительной гормональной терапии, экзогенный эстроген способствует возникновению гиперкоагуляции. В ходе немногочисленных исследований было выяснено, что уровень эстрадиола коррелирует с концентрацией фибриногена, уровнями D-димера и резистентностью к активированному протеину С [25]. Стимуляция овуляции также ассоциируется с увеличением уровней таких факторов свертывания крови, как фактор V, фибриноген, фактор фон Виллебранда.

    Более выраженные изменения гемостаза, формируемые при синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ), сопровождаются повышением уровней фибриногена, D-димера, комплексов тромбин/антитромбин и F1+2, снижением уровня прекалликреина и тканевого фактора. Причем эти изменения сохраняются в течение нескольких недель [16]. Частота встречаемости СГЯ варьирует от 0,5 до 23%, а частота случаев, которые требуют госпитализации пациентки, составляет 1–4%. СГЯ определяется, как ятрогенно вызванное состояние, в основе которого лежит гиперергический неконтролируемый ответ яичников на стимуляцию, вследствие чего гранулезные клетки яичников вырабатывают сверхфизиологические дозы эстрогенов.

    Таким образом, повышенный тромботический риск у пациенток программы ЭКО связан с применением повышенных доз гормональных препаратов с целью получения максимального количества хороших эмбрионов для переноса и криоконсервации, что вызывает выброс сверхфизиологических уровней эстрадиола и ассоциируется с изменениями в системе гемостаза.

    Тромбоэмболические осложнения, возникающие при использовании вспомогательных репродуктивных технологиях

    Общая частота развития венозных тромбоэмболических осложнений в результате использования ВРТ невысока. В свою очередь, их риск в 10 раз выше у женщин, включенных в программу ЭКО относительно женщин репродуктивного возраста. Однако при развитии СГЯ венозные тромбоэмболические осложнения развиваются у одной из 128 женщин. Таким образом, риск сосудистых осложнений в общей популяции увеличивается в 20–40 раз [24].

    Частота развития венозной тромбоэмболии в связи с проведением процедуры ЭКО была зафиксирована в 0,1–0,5% циклов лечения [7, 15].

    В последние годы появились данные о том, что ВРТ, в частности ЭКО, формируют риск развития системной сосудистой патологии. Так, по данным В.В. Вакаревой и соавт., у женщин наблюдается повышение среднедневного уровня артериального давления (АД) после индукции суперовуляции: у 52,5% женщин более 135/85 мм рт.ст.; у 13,8% – более 120/70 мм рт.ст. [2].

    A. Bartkova и соавт. описали случай ишемического инсульта вследствие окклюзии средней мозговой артерии (СМА) у женщины после фармакологического лечения бесплодия. После переноса эмбриона у нее произошло внезапное развитие левого центрального гемипареза. Пациентке была проведена гемодилюция и антикоагулянтная терапия, после которой произошла реканализация СМА с исчезновением неврологических проявлений спустя 3 мес. [8].

    Согласно данным базы PubMed, за период с 1965 по 2013 г. у женщин после ВРТ было зарегистрировано 140 случаев СГЯ и тромбоэмболических осложнений. При этом состояние повышенной свертываемости крови было зафиксировано у 86 пациенток [18].

    A.K. Rao и соавт. описывают случай развития тромбоза глубоких вен верхних конечности на 7-й неделе беременности после СГЯ, который был вызван подготовкой к проведению ЭКО. В ходе применения низкомолекулярных гепаринов беременность у женщины удалось сохранить [24].

    A. Quintas и соавт. сообщают о случае развития острой ишемии нижних конечностей и левой почки на фоне использования ВРТ. Она произошла у женщины 37 лет, которая страдала поликистозом яичников, бесплодием, гипотиреозом и проходила процедуру стимуляции овуляции в рамках ЭКО. Спустя 6 сут. после переноса эмбриона пациентка обратилась в отделение неотложной помощи с гипотонией, сильным обезвоживанием и острой болью в нижней конечности. В результате своевременного проведения двусторонней тромбоэмолэктомии и двусторонней фасцитомии голени ей удалось восстановить сосудистую проходимость [23].

    Интересным является тот факт, что при использовании ВРТ у пациенток наблюдались тромбозы подключичной и внутренней яремной вены. Считается, что это связано с особенностью дренирования перитонеальной жидкости, содержащей высокие уровни эстрогенов, в грудной лимфатический проток [10].

    Следует отметить тот факт, что в 30% случаев тромбозы развиваются у женщин, у которых беременность не наступила. Сроки наступления тромбоэмболических осложнений составляют примерно 40 сут. после переноса эмбриона либо через 27 сут. после стимуляции овуляции [10].

    В случае развития СГЯ формирование тромбоэмболических осложнений отмечается в срок от нескольких суток до нескольких недель [1].

    Влияние вспомогательных репродуктивных технологий на развитие сосудистой ретинальной патологии

    Глаз является органом-мишенью для гормонов, о чем свидетельствует присутствие во многих структурах глаза, в частности сетчатке, рецепторов эстрогена, прогестерона и андрогена [14, 20, 21].

    Учитывая тот факт, что женщины, проходящие курс лечения при ВРТ, подвержены более значительному изменению концентрации половых гормонов, вероятность возникновения морфологических и функциональных изменений глаза увеличивается [26].

    Giucci и соавт. описали случай резкого снижения зрения на правом глазу 31-летней женщины на фоне приема ею гормональных лекарственных препаратов при ВРТ. Пациентка сообщила о возникновении данных жалоб через 7 сут. после приема препарата Фолитропин a. В ходе проведенной оптической когерентной томографии, флуоресцентной ангиографии у нее была выявлена идиопатическая хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ). После выявленной патологии женщина приняла решения прервать подготовку к ЭКО. ХНВ была в дальнейшем успешно купирована тремя последовательными инъекциями препарата Бевацизумаб [11]. Также R. Dolz Marco и соавт. описали три подобных случая формирования ХНВ на фоне приема гонадотропинов [12].

    B. Lee и соавт. описали клинический случай формирования окклюзии ретинальной вены у 30-летней женщины на фоне ВРТ. Пациентка обратилась с жалобой на снижение остроты зрения на левый глаз. В ходе проведенного обследования были выявлены признаки неполной окклюзии центральной вены сетчатки неишемического типа, которая возникла на 10 е сутки после введения гонадотропина с целью дальнейшего проведения ЭКО. Спустя 6 мес. зрительные функции у пациентки восстановились без какого-либо лечения [17].

    I.M. Turkistani и соавт. описали случай формирования окклюзии центральной артерии сетчатки у женщины на фоне тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников [27].

    L. Querol и соавт. сообщили о клиническом случае развития инфаркта сетчатки и сосудов головного мозга у женщины в возрасте 34 лет, при этом данные изменения возникли на фоне окклюзии внутренней сонной артерии, которая сформировалась при индукции овуляции [22].

    Таким образом, несмотря на то что общая частота развития тромбоэмболических осложнений в результате использования ВРТ невысока, все же у женщин, включенных в программу ЭКО, их риск существенно повышен. Поэтому, в связи с неблагоприятным влиянием ВРТ на систему гемостаза женщины, врачам-офтальмологам следует иметь это в виду для своевременного выявления сосудистой ретинальной патологии.