Вторичная энуклеация после протонной терапии увеальной меланомы: клинико-морфологические параллели

    Актуальность

    Протонная терапия (ПТ) увеальной меланомы (УМ) является одним из основных, альтернативных первичной энуклеации методов органосохранного лечения опухолей больших размеров, имеющих распространенный характер, а также локализующихся в непосредственной близости от зрительного нерва [1, 2].

    Проведение ПТ, равно как и других методов лучевого лечения УМ, сопряжено с риском развития постлучевых осложнений, частота которых при проведении технологии пассивного рассеивания составляет 61,0– 78,0% [3]. Развитие ряда возможных постлучевых осложнений, в частности вторичной неоваскулярной глаукомы (НВГ), гемофтальма, язвы роговицы, лизиса склеры, в ряде случаев требует проведения вторичной энуклеации в различные сроки от начала лечения. По данным ряда авторов, частота выполнения вторичной энуклеации вследствие развития постлучевых осложнений и возникновении продолженного роста или рецидива УМ после проведения ПТ варьирует в диапазоне от 4,6 до 23,0% [4–6].

    В мировой практике ПТ успешно применяется с 1976 г., при этом основная часть исследований посвящена анализу причин проведения вторичной энуклеации после ПТ, в то время как описание патоморфологических изменений в глазах, подвергшихся вторичной энуклеации после облучения, встречается лишь в отдельных публикациях [7–9]. Вместе с тем изучение патоморфологических изменений в ткани меланомы позволяет более детально исследовать процессы, происходящие на уровне клеточного субстрата, сосудистого русла и микроокружения [10–12]. Важность изучения постлучевого патоморфоза в глазах с УМ после ПТ в сопоставлении с клинико-инструментальными данными определяется также возможностью более детальной оценки локальной излеченности процесса и определением факторов риска возможной генерализации.

    Цель

    Изучение клинико-инструментальных и патоморфологических параллелей у пациентов после выполнения вторичной энуклеации УМ, пролеченных при помощи ПТ с использованием технологии сканирующего карандашного пучка..

    Материал и методы

    За период с 2019 по 2025 г. 43 пациента (43 глаза) получили курс ПТ с применением технологии сканирующего карандашного пучка в режиме гипофракционирования (РОД 7 Гр, СОД 49 Гр) в ООО «Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем им. Сергея Березина» по поводу УМ.

    Все пациенты находились под динамическим наблюдением офтальмоонколога Санкт-Петербургского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова» с периодичностью осмотров 1 раз в 3 мес., медиана наблюдения составила 13,0 мес..

    В исследование включено 7 пациентов (7 глаз), которым была выполнена вторичная энуклеация в связи с развитием вторичных не купируемых осложнений после курса ПТ на сроке от 12 до 28 мес., медиана (Ме) 18,0, интерквартильный размах (IQR) 10,0, среди них 3 мужчины и 4 женщины в возрасте от 25 до 74 лет, Ме 44,0, IQR 4,0. У 4 пациентов опухоль локализовала постэкваториально, преэкваториально у 3. Исходная проминенция УМ варьировала от 8,1 до 14,0 мм, Ме 11,3, IQR 2,4, диаметр основания опухоли — от 9,5 до 24,4 мм, Ме 16,5, IQR 4,3, объем опухоли — от 1,6 до 2,7 см3, Ме 1,9, IQR 0,5.

    В соответствии с общепринятым стадированием онкологического заболевания по системе TNM, предложенной AJCC, распределение пациентов с УМ было следующим: T3аN0M0 — 3 пациента, T3bN0M0 — 3 пациента, T4bN0M0 — 1 пациент [13]. Распределение больных в зависимости от клинической стадии опухолевого процесса: IIB стадия — 4 пациента, IIIA стадия — 3 пациента, IIIB — 1 пациент.

    При первичном обращении и в ходе наблюдения всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование и ультразвуковое исследование (УЗИ) глазного яблока и орбиты на аппарате PHILIPS Affinity 50 (США) с датчиком L15-7io (15–7 МГц) в серошкальном режиме и режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК). Оценивали размеры опухоли, наличие сосудов и степень васкуляризации. По данным ультразвуковой допплерографии выделяли аваскулярные (отсутствие цветового сигнала), гиповаскулярные (единичные сигналы) и гиперваскулярные (множественные сигналы) типы кровотока.

    Для оценки экстраокулярной распространенности процесса у всех больных было выполнено магнитно-томографическое исследование органов брюшной полости и головного мозга, мультиспиральная компьютерная томография легких, признаков метастатического поражения при первичном обращении не установлено

    Патоморфологические исследования энуклеированных глаз выполнялись на базе ООО «Национальный центр клинической морфологической диагностики», г. Санкт-Петербург (директор — к.м.н. С.Л. Воробьев).

    Протокол исследования включал оценку гистологического типа опухоли, степени ее пигментации, размеров, наличии прорыва мембраны Бруха, инвазии в склеру и сосуды, вовлечения диска зрительного нерва (ДЗН), количества митозов на 1 мм2, степени лечебного тканевого патоморфоза (по A. Mandard и соавт., 1994) и степени клеточного патоморфоза (по K. Becker и соавт., 2003), а также данных сосудистого компонента опухоли по данным PAS-реакции + СD34 с анализом абсолютного числа сосудов (на 10 полей зрения), максимального диаметра сосуда, количеством сосудов с просветом более 10 мкм, концевых сосудов, площади сосудов, степени стромального фиброза (при окраске по Массону) и структурного характера сосудистой мимикрии [14, 15].

    Статистический анализ был выполнен с использованием программного обеспечения SPSS Statistics for Windows (версия 22.0, IBM Corp.). По тестам Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка распределение данных соответствовало ненормальному распределению, поэтому полученные результаты были представлены в виде Ме и IQR. Для сравнения медианных значений в двух группах применяли U-критерий Манна – Уитни, статистически значимыми считали различия при p<0,05. Для определения наличия взаимосвязи между переменными использовали коэффициент корреляции Спирмена.

    Результаты

    Изучение частоты выполнения вторичной энуклеации после протонной терапии УМ с применением технологии сканирующего карандашного пучка в исследуемой выборке показало, что она составила 16,3% при медиане наблюдения 13,0 (10,5) мес.. Основными причинами выполнения ликвидационного лечения явились нейтротрофический кератит с перфорацией роговицы (3 пациентов) и вторичная НВГ (4 пациентов). Результаты клинико-инструментального обследования и дозовой нагрузки пациентов с вторичной энуклеацией после ПТ УМ представлена в таблице 1.

    Постлучевой нейтротрофический кератит развился в сроки от 12,0 до 28,0 мес. после ПТ. У пациентов данной группы опухоль локализовалась в цилиохориоидальной зоне, максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) была высокой — 0,8 (0,3), сумма выпадения поля зрения по 8 меридианам — 160,0° (135,0°). Размеры новообразования составили: высота — 10,0 (0,8) мм, диаметр основания — 13,3 (2,2) мм, объем опухоли — 1,7 (0,2) см², прорыв мембраны Бруха диагностирован у одного из 3 больных.

    При анализе течения данного осложнения необходимо отметить, что у больных данной группы в раннем постлучевом периоде наблюдалась реакция со стороны век в виде отека, гиперемии, в последующем имело место частичная облитерация протоков мейбомиевых желез.

    Спустя 13,5 мес. после облучения выявлены начальные изменения роговицы виде отека, десквамации эпителия, появления инфильтрации в строме роговицы, снижение ее чувствительности. При обследовании глазной поверхности: проба Ширмера — 7,0 (3,5) мм, Норна — 1,0 (4,0) с (на контралатеральном глазу — 6,0 (4,0) мм (p>0,05) и 5,0 (6,0) с (p<0,05) соответственно). Несмотря на проводимую консервативную терапию, наблюдалась отрицательная динамика в виде формирования дефектов стромы роговицы округлой формы размером 3,5×4,5 мм, что потребовало проведения биологического покрытия роговицы, временной блефарорафии. Дальнейшее прогрессирование процесса в роговице в сочетании с повышением внутриглазного давления (ВГД) у одного из пациентов определило показания к энуклеации.

    Вторым постлучевым осложнением, плохо поддающимся лечению, явилась НВГ. Показаниями к выполнению вторичной энуклеации стали декомпенсация ВГД и выраженный болевой синдром. НВГ развилась в сроки от 12,0 до 26,0 мес. после проведения ПТ. Обращает внимание, что у всех пациентов данной группы опухоль локализовалась в хориоидее, МКОЗ составляла 0,03 (0,04), сумма выпадения поля зрения по 8 меридианам — 455,0° (50,0°), что, хотя и не имело статистически достоверных различий из-за ограниченного числа наблюдений, но значительно отличалось от группы с нейротрофическим кератитом.

    Кроме того, размеры опухоли до лечения были бо́льшими и составляли: объем опухоли — 2,2 (0,7) см2, высота — 12,3 (3,0) мм, диаметр основания — 17,0 (4,4) мм, у всех пациентов диагностирован прорыв мембраны Бруха.

    Из особенностей течения вторичной НВГ у пациентов после ПТ УМ необходимо отметить, что рубеоз радужки и неоваскуляризация в углу передней камеры возникали, как правило, через 8 –10 мес. после лечения, болевой синдром и покраснение глаза различной степени выраженности сопровождали бо́льшую часть пациентов. Для стабилизации ВГД назначались различные группы гипотензивных препаратов, в двух случаях была выполнена диодлазерная транссклеральная циклофотокоагуляция на аппарате «АЛОД-01» (ООО «Алком Медика») что привело к развитию гипотонии и субатрофии глазного яблока у одного пациента, в другом случае ВГД не стабилизировалось. Выраженный болевой синдром, декомпенсация ВГД и отсутствие зрения явились показаниями для выполнения вторичной энуклеации.

    При сравнительном анализе дозовой нагрузки на различные отделы органа зрения (табл. 1) обращают внимания некоторые закономерности. Так, у пациентов с постлучевым нейтротрофическим кератитом и преимущественной локализацией УМ в цилиохориоидальной зоне медиана дозы на переднюю камеру и веко составили 46,4 (1,2) Гр и 38,0 (3,5) Гр соответственно, при меньшей нагрузке на ДЗН — 21,3 (18,2) Гр. Во 2-й группе пациентов с НВГ и локализацией опухоли в хориоидее, напротив, имели место бо́льшая дозная нагрузка на ДЗН — 49,9 (7,1) Гр, при более низких значениях для передней камеры и век —36,9 (8,7) Гр и 21,5 (16,5) Гр соответственно. Статистически значимых различий между группами не выявлено, что, вероятно, связано с ограниченным объемом выборки.

    Результаты изучения патоморфологических характеристик опухоли в глазах, энуклеированных по поводу постлучевых осложнений, представлены в таблице 2.

    Изучение патоморфологической характеристики УМ в энуклеированных глазах пациентов с осложнениями со стороны роговицы (табл. 2) показало, что определялся веретеноклеточный тип строения опухоли различной пигментации, прорыв мембраны Бруха выявлен у 2 пациентов, инвазия в склеру имелась во всех случаях.

    Площадь опухоли варьировала от 40 до 89 мм², медиана 58,7 (24,5). В данной группе при медиане наблюдения 23,0 (8,0) мес. площадь некротизированных участков составила 53,0 (24,5) мм², а доля некроза в опухоли достигала 60,0% (35,0%). Митотическая активность была низкой — 0,5 (0,5) на мм2. Абсолютное число сосудов составляло 34,0 (15,5) на 10 полей зрения, максимальный диаметр сосудов — 85,6 (79,5) мкм. Количество сосудов с просветом более 10 мкм — 14,0 (10,5), концевых сосудов — 19,0 (6,5), при этом структурный ангиогенный паттерн был различным. По степени лечебного патоморфоза по A. Mandard регресс опухоли оценивался как TRG3 и TRG4, а по шкале K. Becker — от TRG1b до TRG3.

    Во второй группе пациентов с осложненным течением постлучевого периода в виде НВГ и несколько меньшей медианой наблюдения (17,5 (4,3) мес.) гистотип опухоли был разным, у всех пациентов диагностирован прорыв мембраны Бруха, инвазия в склеру, у 4 пациентов имело место вовлечение ДЗН в опухолевый процесс. Площадь опухоли составила 55,3 (43,7) мм².

    В опухоли у пациентов данной группы отмечался значительно более выраженный некроз — 26,5 (1127,8) мм², что может быть обусловлено исходно бо́льшими размерами УМ, при этом относительная доля некроза составляла 49,5% (6,8%). Митотической активности в данной группе, равная 0,75 [3,5] митозов на 1 мм², была сопоставима с 1-й группой. Абсолютное число сосудов было выше — 83,5 (48,3) на 10 полей зрения, максимальный диаметр сосудов — 100,8 (54,9) мкм. Число сосудов с просветом более 10 мкм — 10,0 (5,5), а концевых сосудов — 39,0 (39,5); в ангиоструктуре доминировали сети. Степень терапевтического ответа по A. Mandard — TRG3–TRG4, по K. Becker — TRG2–TRG3.

    Анализ представленных данных свидетельствует, что хотя мы и не получили достоверных различий медианных значений в группах с различными осложнениями, обращает на себя внимание бо́льшая площадь и доля некрозов в опухоли при локализации опухоли в цилиохориоидальной зоне и наличии осложнения — постлучевого нейротрофического кератита, что может быть связано с более длительным сроком наблюдения у данных пациентов. С другой стороны, при осложненном течении в виде НВГ в энуклеированных глазах был более выражен сосудистый компонент в опухоли, а именно — количественный показатель абсолютного числа сосудов, количества концевых сосудов и максимальный диаметр сосудов. При оценке степени лечебного патоморфоза обращает на себя внимание превалирование стадии TRG4 по A. Mandard в данной группе, свидетельствующее о преобладании жизнеспособной опухоли над фиброзом, что находится в полном соотношении с результатами изменений сосудистого компонента в ткани опухоли.

    Для определения клинико-инструментальных и патоморфологических параллелей у пациентов с УМ после ПТ был проведен корреляционный анализ по Спирмену, который позволили установить следующие закономерности: высота опухоли до лечения достоверно положительно коррелировала с максимальным диаметром сосудов при вторичной энуклеации УМ (r=0,829, p=0,021), степень пигментации опухоли с долей некроза в опухоли (r=0,906, p=0,005), высота опухоли после лечения — с площадью опухоли (в мм2) и митотической активностью опухоли (r=0,867, p=0,011 и r=0,788, p=0,035), сумма выпадения поля зрения до лечения — с увеличением максимального диаметра сосудов (мкм) при патоморфологическом исследовании опухоли (r=0,821, p=0,023).

    Кроме того, выявлены положительные корреляционные связи между количеством концевых сосудов и степенью лечебного патоморфоза по A. Mandard (r=0,866, p=0,012).

    Обсуждение

    ПТ является эффективными методом лечения УМ больших размеров, при распространении опухоли на две и более анатомические зоны, однако ее проведение сопряжено с возможным повреждением окружающих структур, вследствие чего развиваются постлучевые осложнения, которые в некоторых случаях требуют проведения органоуносящего вмешательства [16, 17]. Частота выполнения вторичной энуклеации вследствие постлучевых осложнений при проведении ПТ при использовании пассивного рассеивания варьирует от 4,6 до 23,0%, такой разброс показателей определяется различными сроками наблюдения за пациентами [4–6]. Данное исследование показало, что применение технологии сканирования карандашным пучком при ПТ УМ при медиане наблюдения 13,0 мес. обусловило необходимость выполнения вторичной энуклеации вследствие развития НВГ и прогрессирующего нейротрофического кератита у 16,3% пациентов.

    Несмотря на небольшой размер изучаемой когорты настоящего исследования, установлены некоторые закономерности при возникновении данных осложнений. Так, при нейротрофическом кератите с выраженным истончением стромы роговицы были характерны бо́льшие дозные нагрузки на передние структуры глаза, что определялось локализацией опухоли, в то время как у пациентов с НВГ дозная нагрузка на задние структуры глаза была выше, что сопровождалось более выраженными лучевыми реакциями, распространенной отслойки сетчатки и, соответственно, высокими показателями суммы выпадения поля зрения по 8 меридианам. ПТ характеризуется отсроченным терапевтическим эффектом, при котором регресс опухоли может наблюдаться спустя два года и более после облучения [5, 18–20].

    В настоящем исследовании установлено, что у пациентов с более длительным периодом наблюдения отмечались больший регресс опухоли и доля некротизированной ткани. В единственном случае при наблюдении 28 мес., была выявлена наиболее высокая степень лечебного патоморфоза по классификации K. Becker и соавт. — TRG1b, соответствующая наличию менее 10% остаточной инвазивной опухоли. У остальных пациентов имела место менее выраженная степень лечебного патоморфоза, что, вероятно, связано с более коротким временем наблюдения после лечения.

    При изучении кровоснабжения опухоли по данным УЗИ с использованием режима ЦДК установлено, что до лечения у всех пациентов регистрировался гиперваскулярный кровоток, после лечения наблюдалось постепенное уменьшение количества внутриопухолевых сосудов, скорости и резистентности кровотока. К моменту выполнения вторичной энуклеации у всех пациентов кровоток в опухоли не регистрировался, однако результаты гистологического исследования показали наличие сосудов в опухоли различного диаметра (от менее 10,0 до 201,0 мкм). Полученные данные свидетельствуют об ограничении возможности метода УЗИ с ЦДК в определении кровотока и его характеристик в опухоли после лечения, лежащего в оценке эффективности локального контроля неопластического процесса.

    Данные кореляционного анализа между клинико-инструментальными и патоморфологическими характеристиками УМ после ПТ, выявившего высокую прямую зависимость между метрическими характеристиками опухоли с максимальным диаметром сосудов и митотической активностью УМ, отражают радиобиологические изменения, происходящие в опухоли спустя длительное время после лечения, и свидетельствует в пользу сохраняющегося потенциала ее активности. Данный факт подтверждается установленной положительной корреляционной зависимостью между количеством концевых сосудов и степенью лечебного патоморфоза по Mandard.

    Взаимосвязь суммы выпадения поля зрения до лечения с увеличением максимального диаметра сосудов (мкм) в опухоли, вероятнее всего, являются следствием более выраженных реакций в виде отслойки сетчатки, возникающих в обильно васкуляризованных опухолях.

    Заключение

    После ПТ УМ с применением технологии сканирования карандашным пучком при сроках наблюдения от 1 до 54 мес. (Ме 13,0 мес.; IQR 10,5 мес.) вторичная энуклеация выполнена вследствие развития НВГ и угрозы перфорации роговицы у 16,3% пациентов на сроках от 12 до 28 мес. (Ме 18,0 мес.; IQR 10,0 мес.).

    Для пациентов, которым была выполнена вторичная энуклеация вследствие развития нейротрофического кератита с угрозой перфорации роговицы, характерны более высокие показатели МКОЗ до лечения, меньшая сумма выпадения поля зрения по 8 меридианам, а также бо́льшая дозная нагрузка на передние структуры глаза, в то время как для пациентов, которым было выполнено ликвидационное лечение из-за декоменсации ВГД и болевого синдрома на фоне вторичной НВГ, показатели МКОЗ, суммы выпадения поля зрения до лечения были меньше, а дозная нагрузка на задние структуры глаза выше.

    При корреляционном анализе по Спирмену установлено: высота опухоли до лечения достоверно положительно связана с увеличением максимального диаметра сосудов (r=0,829, p=0,021), высота УМ после лечения — с площадью (в мм2) и митотической активностью опухоли (r=0,867, p=0,011 и r=0,788, p=0,035), сумма выпадения поля зрения до лечения — с увеличением максимального диаметра сосудов (мкм) при патоморфологическом исследовании опухоли (r=0,821, p=0,023).

    Выявленные клинико-инструментальные и патоморфологические параллели у пациентов после выполнения вторичной энуклеации следует учитывать при планировании протонотерапии УМ. Дальнейшее продолжение исследований в данном направлении позволит разработать клинико-инструментальные критерии локальной излеченности процесса и может лежать в основе прогнозирования метастазирования УМ.

    Информация об авторах

    Ирина Евгеньевна Панова, д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Санкт-Петербургский филиал, профессор кафедры оториноларингологии и офтальмологии Санкт-Петербургского государственного университета, профессор кафедры офтальмологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова Минздрава России, eyeren@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7443-4555

    Евгения Михайловна Свистунова, врач-офтальмолог, em.svistunova@yandex. ru, https://orcid.org/0009-0000-2126-4345

    Сергей Леонидович Воробьев, к.м.н., директор Национального центра клинической морфологической диагностики, врач-патологоанатом, ncmd@ncmd. ru, https://orcid.org/0000-0002-7817-9069

    Николай Андреевич Воробьев, к.м.н., зав. отделением протонной лучевой терапии Лечебно-диагностического центра Международного института биологических систем им. Сергея Березина, врач-онколог, врач-радиолог, доцент кафедры онкологии Санкт-Петербургского государственного университета, vorobyov@ldc.ru, https://orcid.org/0000-0002-6998-5771

    Елена Владиславовна Самкович, к.м.н., зав. научно-образовательным отделом ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Санкт-Петербургский филиал, врач-офтальмолог, врач-онколог, врач ультразвуковой диагностики, e.samkovich@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5573-5712

    Елизавета Сергеевна Калашникова, врач-патологоанатом Национальный центр клинической морфологической диагностики, e.s.kaa@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-9893-7560

    Наталия Игоревна Мартынова, врач-онколог, врач-радиолог Лечебнодиагностического центра Международного института биологических систем им. Сергея Березина, martynova@ldc.ru, https://orcid.org/0000-0002-1679-5173

    Анна Викторовна Шацких, к.м.н., зав. патолого-анатомической лабораторией, врач-патологоанатом ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, avsatik07@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-3437-8162

    Аль-Муса Ибрагим Амер, — аспирант кафедры офтальмологии СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, ib.don.ib@gmail.com, https://orcid.org/0009-0003-4271-7341

    Information about the authors

    Irina E. Panova, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, Deputy Director for Scientific Work; Professor of the Department of Otolaryngology and Ophthalmology; Professor of the Department of Ophthalmology, eyeren@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7443-4555

    Evgeniia M. Svistunova, Ophthalmologist, em.svistunova@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0000-2126-4345

    Sergey L. Vorobyev, PhD in Medicine, Director of National Center for Clinical Morphological Diagnostics, Pathologist, ncmd@ncmd.ru, https://orcid.org/0000-0002-7817-9069

    Nikolay A. Vorobyov, PhD in Medicine, Oncologist, Radiologist, Head of the Department of Proton Radiation Therapy; Associate Professor of the Department of Oncology, vorobyov@ldc.ru, https://orcid.org/0000-0002-6998-5771

    Elena V. Samkovich, PhD in Medicine, Head of Scientific and Educational Department, Ophthalmologist, Oncologist, Ultrasound Diagnostics Doctor, e.samkovich@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5573-5712

    Elisaveta S. Kalashnikova, Pathologist of National Center for Clinical Morphological Diagnostics, e.s.kaa@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-9893-7560

    Natalia I. Martynova, Oncologist, Radiologist of Medical and Diagnostic Center, martynova@ldc.ru, https://orcid.org/0000-0002-1679-5173

    Anna V. Shatskikh, PhD in Medicine, Head of the Pathological Laboratory, Pathologist, avsatik07@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-3437-8162

    Ibrahim A. Al-Mousa, PhD Student, ib.don.ib@gmail.com, https://orcid.org/0009-0003-4271-7341

    Вклад авторов в работу:

    И.Е. Панова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, cбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Е.М. Свистунова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, cбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    С.Л. Воробьев: сбор, анализ и обработка материала, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Н.А. Воробьев: сбор, анализ и обработка материала, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Е.В. Самкович: сбор, анализ и обработка материала, редактирование.

    Е.С. Калашникова: сбор, анализ и обработка материала.

    Н.И. Мартынова: cбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    А.В. Шацких: редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    И.А. Аль-Муса: сбор, анализ и обработка материала. Authors’ contribution:

    I.E. Panova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, editing, final approval of the version to be published.

    E.M. Svistunova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, editing.

    S.L. Vorobyev: collection, analysis and processing of the material, final approval of the version to be published.

    N.A. Vorobyev: collection, analysis and processing of the material, final approval of the version to be published.

    E.V. Samkovich: collection, analysis and processing of the material, editing.

    E.S. Kalashnikova: collection, analysis and processing of the material.

    N.I. Martynova: collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, writing.

    A.V. Shatskikh: editing, final approval of the version to be published.

    I.A. Al-Mousa: collection, analysis and processing of the material.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Поступила: 04.07.2025

    Переработана: 13.07.2025

    Принята к печати: 25.07.2025

    Originally received: 04.07.2025

    Final revision: 13.07.2025

    Accepted: 25.07.2025