Взаимосвязь генетических факторов у пациентов c передним увеитом и спондилоартритом

     Пациенты с анкилозирующим спондилитом (АС), имевшие в течение болезни хотя бы один эпизод увеита, почти всегда В27 позитивны. В литературе имеются данные о гомозиготности больных АС с увеитом по HLA-B27-антигену [1]. В исследовании Р.С. Robinson et al. [1], включавшем большие группы пациентов с увеитом в сочетании с АС и без такового, продемонстрирован вклад гомозиготности по В27-антигену в развитие увеита. У гетерозигот относительный риск (ОР) развития переднего увеита (ПУ) составил 66,8% (95% доверительный интервал (ДИ): 66,7–67,0), у гомозигот – 130,6 (95% ДИ: 130,1–131,1).

    Таким образом, наличие двух аллелей В27 увеличивает риск развития ПУ почти в 2 раза по сравнению с носительством одного такого аллеля. При этом частота увеита у больных с клинически манифестным АС выше, чем у их В27-позитивных родственников с субклиническим сакроилеитом или без него, что свидетельствует о более тесной ассоциации ПУ с АС, чем с HLA-B27 [2-4]. Однако примерно в половине случаев риск возникновения АС связан с наличием HLA-B27. В то же время, несмотря на важность этого гена для манифестации и АС, и увеита, другие гены также могут определять развитие заболевания или его отдельные проявления. В связи с этим в ряде работ, выполненных в разных популяциях, были предприняты попытки идентификации генов, в т. ч. HLA-комплекса, ассоциированных с увеитом при АС. Так, для В27-позитивных пациентов с ПУ и АС была продемонстрирована связь с HLA-А2, которая предположительно объяснялась неравновесным сцеплением этих генов [5, 6]. По данным Е.А. Дроздовой и соавт. [7], HLA-B35 ассоциирован с двусторонним поражением глаз, А2 и В8 – с поражением задних отделов глаза, а А10, В5 и В13, напротив, играют протективную роль в развитии увеита при ревматических заболеваниях.

    Е.М. Пожарицкая и соавт. [8] продемонстрировали связь увеита с HLA-B35, причем наличие этого антигена было связано с агрессивным течением увеита. В разных исследованиях были выявлены также ассоциации ПУ с HLA-A29, F30, B8, D60, DR8, DQB1:05, DRB1:0103 [1, 9-11]. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о многообразии важных генетических локусов, помимо В27, одни из которых в сцеплении с В27 инициирует развитие увеита, а другие, напротив, играют протективную роль в отношении этого заболевания.

    Цель

    Оценка взаимосвязи антигенов HLA класса 1 с передним увеитом в зависимости от наличия или отсутствия у пациентов спондилоартрита.

    Материал и методы

    В исследование включено 148 пациентов с ПУ, которые были обследованы в НИИР им. В.А. Насоновой с целью уточнения его этиологии. Особое внимание уделяли проявлениям, характерным для АС и других СпА. Учитывали семейный анамнез по воспалительным заболеваниям глаз, кишечника (ВЗК), псориазу, хроническим воспалительным заболеваниям позвоночника и суставов.

    Всем пациентам провели типирование антигенов HLA класса 1 в лаборатории генетики НИИР им. В.А. Насоновой стандартным микролимфоцитотоксическим методом с использованием антисывороток ЗАО «Гисанс». Ретроспективно, по результатам обследования, пациенты были распределены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 52 пациента с ПУ, ассоциированным со СпА (ПУ+СпА). Медиана возраста больных этой группы составила 31 (27-38) год. Во 2-ю группу включено 96 пациентов с другими формами ПУ (без СпА), возраст больных составил в среднем 37 (27-47) лет.

    В контрольную группу вошли 150 тест-доноров [20]. Характеристика больных представлена в таблице.

    Как видно из таблицы, пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по возрасту. Для анализа распределения HLA-антигенов класса 1 (локусы А, В, Сw) проводили сравнение 2-х групп пациентов с ПУ, а также каждой группы пациентов с контролем. Статистическая обработка данных (определение достоверности различий с использованием двустороннего точного критерия Фишера, отношения шансов - ОШ, 95% доверительного интервала - ДИ) проведена с помощью статистической программы Statistica 6. Вычисляли корригированный коэффициент коррекции (pсоrr) путем умножения величины точного критерия Фишера (pFisher) на количество исследованных аллелей.

    Результаты и обсуждение

    В 1-й группе (ПУ+СпА) HLA-B27 выявлен у 96,1% пациентов (у 50 из 52). Во 2-й группе (ПУ без СпА) – у 40,6% (у 39 из 96), в контрольной группе – у 7,3% (у 11 из 150). При наличии в генотипе больного В27 риск (ОШ) развития совместной патологии (ПУ+СпА) составил 315,9 (95% ДИ 61,9–2176,7; p<0,0000001); риск развития ПУ – 8,7 (95% ДИ 3,9–19,4; p<0,000001).

    Среди антигенов локуса C выявлена высокая частота антигена Сw2 в группах ПУ+СпА (64,0%, p<0,00001) и ПУ (36,3%, p<0,000001) в сравнении с контролем (10,0%). Отмечена тенденция к повышению частоты антигена Cw1 в группе ПУ+СпА в сравнении с группой ПУ без СпА и контролем (20,5%; 5,2% и 8,0% соответственно): ПУ+ СпА в сравнении с контролем – p=0,037, ПУ + СпА в сравнении с ПУ – p=0,02. Кроме того, зафиксирована также тенденция к снижению частоты антигенов В15 и Сw3 в группе ПУ+СпА по сравнению с контролем 1,9% и 12,0% (pFisher= 0,03) и 5,1% и 21,3% (p=0,018) соответственно. Однако при расчете pcorr достоверных различий между группами получено не было. Выявление антигена Cw7 являлось достоверно более редким в группе ПУ+СпА в сравнении с контролем: 12,8% и 38,7% (p=0,002). В группе ПУ без СпА частота этого антигена достоверно не отличалась от таковой в контрольной группе и группе ПУ+СпА. Статистически значимых различий в частоте других антигенов класса 1 в группе ПУ+ СпА в сравнении с группой ПУ без СпА и контролем не установлено.

    В данной работе обследована российская популяция пациентов с ПУ+СпА и ПУ без СпА с целью выявления генетических ассоциаций, специфичных для ПУ и общих для ПУ+СпА. В исследование не были включены больные СпА без ПУ, что не позволило оценить риск для них отдельно. В то же время, увеит у больных СпА может дебютировать в поздние сроки болезни, поэтому выделение группы СпА без увеита представляется нам некорректным.

    Анализ распределения антигенов HLA класса 1 у пациентов с ПУ показал тесную ассоциацию ПУ с HLA-B27, причем как в группе СпА, так и в группе без него, что согласуется с уже опубликованными данными [2-4]. При этом частота этого антигена у больных ПУ была выше, чем в контрольной группе более чем в 5 раз. При ПУ+СпА она оказалась вдвое выше, чем при ПУ без СпА.

    Полученные результаты подтверждают связь этого антигена как с увеитом, так и со спондилитом. Кроме HLA-B27, в обеих группах ПУ выявлена статистически более высокая частота антигена Cw2. Полученные ранее данные также подтверждают связь Cw2 с увеитом, в том числе В27-ассоциированным и со СпА [12-14]. Такое значительное повышение частоты Cw2 в двух группах больных с высокой распространенностью антигена В27 – закономерный результат явления неравновесного сцепления, в т. ч. для антигенов В27 и Cw2. В группе ПУ+СпА частота Сw7 оказалась достоверно ниже в сравнении с контролем, что может свидетельствовать о протективной роли этого гена в отношении СпА, так как его встречаемость в группе ПУ без СпА была не ниже, чем в контроле. Что же касается других генов, в частности, HLA-A2 и B35, связь которых с увеитом нередко обсуждается в литературе, то мы не выявили ни позитивных, ни негативных их ассоциаций с ПУ или СпА.

    Заключение

    Анализ распределения HLA-антигенов класса 1 подтвердил связь антигенов В27 с ПУ у пациентов в российской популяции. Другие ассоциации, кроме Cw2, сцепленные с В27, не установлены. Антиген Cw7 может играть протективную роль в отношении СпА, так как у пациентов с ПУ частота этого гена не снижена по сравнению с таковой в контроле.