Значение неонатального сепсиса в развитии ретинопатии недоношенных

    Актуальность

    Состояние недоношенности ассоциировано с повышенным риском развития заболеваний, индуцированных активными формами кислорода: ретинопатии недоношенных (РН), бронхолегочной дисплазии (БЛД), некротизирующего энтероколита и перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ).

    РН – это тяжелое вазопролиферативное заболевание, развивающееся преимущественно у глубоко недоношенных детей. Несмотря на достижения современной неонатологии, разработку и внедрение современных протоколов выхаживания, более качественный мониторинг оксигенотерапии, РН остается одной из актуальных проблем офтальмологии и педиатрии [1–11]. Эффективная профилактика развития РН и ее осложнений на доклиническом и клиническом этапах является первоочередной задачей детской офтальмологии и неонатологии. Организация ее невозможна без четкого представления о патогенезе. Согласно результатам многочисленных исследований, РН является мультифакторной по происхождению патологией [1–11]. К ключевым факторам риска РН относят гестационный возраст (ГВ) и массу тела ребенка при рождении. С ними связана степень незавершенности нейрососудистого развития сетчатки и площадь аваскулярных зон к моменту рождения [1–11]. Но развитие РН зависит не только от степени недоношенности ребенка, но и от соматической отягощенности и условий выхаживания. К факторам риска общепринято относить длительную дополнительную оксигенотерапию, БЛД, ПВЛ, внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) 3-й степени, гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП), многократные гемотрансфузии [1–11]. Но в последнее время в научной литературе отмечают связь развития РН с бактериемией. Ряд исследователей указывают на ведущую роль в развитии РН внутриутробного инфицирования, раннего и позднего неонатального сепсиса [12–18]. При анализе научных исследований, посвященных патогенезу РН и опубликованных за последние 5 лет, обращают на себя внимание 2 метаанализа когортных исследований и исследований «случай– контроль», проведенных по базам PubMed, Embase и Cochrane Library: J. Huang и соавт. (2019), включающий 34 клинических исследования, и X. Wang и соавт. (2019), включающий 16 клинических исследований [15, 16]. В результате проведенного метаанализа авторы независимо друг от друга пришли к одинаковому выводу, что бактериальный сепсис увеличивает риск развития РН любой стадии и особенно тесно связан с тяжелым течением РН.

    В популяционном исследовании Z. Huncikova и соавт. (2023) на протяжении 10 лет изучали связь культурально-положительного и культурально-негативного сепсиса с заболеваемостью детей, были обследованы 5296 глубоко недоношенных детей (включены дети с ГВ менее 32 недель). Было доказано, что неонатальный сепсис с поздним началом способствует значительному увеличению патологии у глубоко недоношенных детей и связан с повышенным риском развития тяжелой БЛД, ПВЛ и тяжелой РН. Только культурально-позитивный сепсис был связан с повышенным риском развития кистозной ПВЛ (ОШ 2,2; 95% ДИ от 1,4 до 3,4) и тяжелой РН (ОШ 1,8; 95% ДИ от 1,2 до 2,8) [17].

    По данным O. Dammann и B.K. Stansfield (2024), неонатальный сепсис инициирует ранние стадии патомеханизма РН через системное воспаление, а системное воспаление способствует аберрациям факторов роста и изменениям сетчатки при РН.

    Неонатальный сепсис является кислород-независимой причиной РН [18]. В своих более ранних работах O. Dammann отмечает, что хориоамнит, развитие преэклампсии, продуцирование факторов воспаления, внутриутробный воспалительный процесс у плода способствуют внутриутробной «сенсибилизации» развивающейся сетчатки, запускают предварительную фазу патогенеза РН [12, 14]. Ряд авторов в своих исследованиях показали, что инфекционный процесс наряду с гипероксией и реперфузией нарушает антиоксидантный баланс и ауторегуляцию кровотока в сосудах глаза, приводит к гипотонии и нарушению перфузии сосудов сетчатки, сопровождается увеличением уровня провоспалительных цитокинов [8, 12, 14, 19, 20].

    Но внутриутробная инфекция, сама по себе является одной из основных причин преждевременных родов [13]. Далеко не у всех инфицированных внутриутробно детей развивается РН, соответственно этот фактор нельзя считать определяющим. Вопрос требует более глубокого изучения.

    Цель

    Изучить связь неонатального сепсиса с развитием РН.

    Материал и методы

    На протяжении 2005–2021 гг. проводилось проспективное когортное исследование заболеваемости глубоко недоношенных новорожденных детей, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии 2-го этапа выхаживания Перинатального центра городской клинической больницы № 24 Департамента здравоохранения г. Москвы. Проведены офтальмологические скрининг и мониторинг, анализ соматической отягощенности 642 недоношенных детей, рожденных до 30-й недели ГВ с массой тела при рождении до 1500 г (ГВ 27,7±2 недели; масса тела при рождении 1045±256 г).

    По результатам офтальмологического мониторинга дети разделены на 3 группы: без развития РН (329 детей), с течением РН по I типу, нуждающиеся в хирургическом этапе лечения (85 детей), и с течением РН по II типу и самопроизвольным регрессом (228 детей).

    На 2-м этапе исследования, для более детального анализа роли неонатального сепсиса и соматической и неврологической патологии не только в развитии, но и тяжести течения РН у детей группы риска развития РН, проведен ретроспективный когортный анализ историй болезни 150 недоношенных детей, проходивших лечение в период с 2020 по 2023 г. в Научно-практическом центре специализированной медицинской помощи детям им. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы и Перинатальном центре Московского многопрофильного клинического центра «Коммунарка» Департамента здравоохранения г. Москвы. В исследование включены дети со сроком гестации на момент рождения до 35 недель (28,7±1,8 недели) и массой тела при рождении до 2000 г (1250±339 г). Выделены 3 группы клинических исследований по итогам офтальмологического мониторинга: дети без развития РН (50 детей), дети с тяжелым течением РН по I типу, нуждающиеся в проведении хирургического этапа лечения (50 детей), и дети с течением РН по II типу с самопроизвольным регрессом (50 детей). Проводился ретроспективный анализ протоколов обследования, историй болезни и медицинских карт пациентов. Учитывались данные с момента рождения до достижения ребенком возраста 1 года.

    При диагностике и мониторинге РН наблюдение за состоянием глаз осуществлялось с помощью непрямого бинокулярного офтальмоскопа Heine OMEGA 500 (Heine Optotechnik, Германия) и широкофокусных асферичных луп 20 и 30 D (Heine, Германия), проводилась фоторегистрация на цифровой педиатрической ретинальной камере RetCam Shuttle (Clarity MSI, США). Офтальмологический скрининг и мониторинг проходил согласно общепринятому клиническому протоколу.

    Течение РН по I или II типу устанавливалось согласно международной классификации РН (The International Classification of Retinopathy (ICROP) 3).

    Диагноз РН II типа выставляли в случае выявления I или II стадии заболевания без плюс-болезни в I или II зоне глазного дна или III стадии без плюс-болезни в III зоне глазного дна. Течение РН I типа диагностировали при наличии любой стадии РН с плюс-болезнью в I зоне глазного дна, III стадии РН без плюс-болезни в I зоне, стадии II и III РН с плюс-болезнью во II зоне или задней агрессивной формы РН.

    Детям с течением РН по I типу проводилось хирургическое лечение (профилактическая лазеркоагуляция периферических зон сетчатки или интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза) для достижения полного регресса РН.

    Для статистической обработки полученных данных использовался пакет прикладных программ Statistica 6.0 (США), применялись параметрические и непараметрические методы. Уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

    Результаты

    На 1-м этапе исследования среди глубоко недоношенных детей, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии 2-го этапа выхаживания, РН диагностирована у 313 детей из 642 (48,7% от числа всех детей исследуемой группы), у 228 из них заболевание протекало с самопроизвольным регрессом (72,8%). Тяжелое течение РН, потребовавшее проведения лазерной коагуляции аваскулярных зон сетчатки, было отмечено в 85 случаях (27,2%). Индуцированный регресс после проведения коагуляции сетчатки был зафиксирован в 73 случаях (23,3%). Проведение витреальной хирургии потребовалось 12 детям (3,8%). Проведенный анализ показал высокую соматическую и неврологическую отягощенность глубоко недоношенных новорожденных, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии 2-го этапа. Гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы (ГИП ЦНС) фигурировало в диагнозе у всех детей (100% случаев). ВЖК отмечены у 394 детей (61%).

    ПВЛ сформировалась у 20% детей (128 случаев). БЛД выявлена у 195 детей (30%). Для глубоко недоношенных новорожденных детей характерно наличие персистирующих фетальных коммуникаций (открытое овальное окно (ООО), открытый артериальный проток (ОАП)). В 25 случаях по данным эхокардиографии определен ГЗФАП. ГЗФАП всегда сопровождался развитием РН, в 13% случаев выявлялся у детей с тяжелым течением РН (11 детей), в 6% случаев (14 детей) с самопроизвольным регрессом РН.

    Во всех случаях была диагностирована внутриутробная пневмония (100% случаев). У 13,5% детей инфекция носила генерализованный характер (87 детей), у 45 детей (7%) диагностирован гнойный менингит. Тяжелое течение инфекционного процесса с развитием менингита, сепсиса отмечалось у детей с РН и чаще (сепсис в 52% случаев, гнойный менингит в 28% случаев) встречалось в группе детей, тяжелое течение РН у которых требовало проведения профилактической коагуляции сетчатки или даже витреальной хирургии. Удельный вес заболеваемости по нозологиям в группах клинического исследования представлен в таблице 1.

    Анализ данных, приведенных в таблице 1, показывает высокий удельный вес неврологической и соматической отягощенности детей с РН I и II типа.

    Для глубоко недоношенных детей, рожденных до 30-й недели гестации с массой тела до 1500 г, характерна высокая частота выявления ГИП ЦНС, ВЖК, ПВЛ, пневмонии, неонатального сепсиса, БЛД, ГЗФАП.

    РН I типа преимущественно развивалась у маловесных, морфологически незрелых детей, рожденных с массой менее 1000 г (763±138 г) и ГВ менее 27 недель (25,4±0,7 недели) на момент рождения.

    У детей без РН средняя масса тела при рождении была больше и составила 1162±242 г, ГВ – 28,6±1,4 недели (p<0,05).

    ГИП ЦНС в одинаковой степени встречалось у всех детей, независимо от выявления или отсутствия РН. Морфологические нарушения ЦНС на фоне ГИП (ВЖК и ПВЛ) значимо чаще выявлялись у детей с РН, (p<0,05). При тяжелом течении РН по I типу ВЖК выявлено у 83 из 85 детей (97,7%). ПВЛ формировалось в этой группе в 2 раза чаще (51,7%), чем у детей с течением РН по II типу (22,4%).

    Частота развития ВЖК и ПВЛ находилась в прямой зависимости от морфологической зрелости детей. Значимо чаще эти изменения выявлялись у детей, рожденных с массой менее 1000 г (763±138 г) и ГВ менее 27 недель (25,4±0,7 недели) на момент рождения (p<0,05).

    ГЗФАП был всегда связан с развитием РН и в 2 раза чаще (13%) диагностировался в группе РН I типа. Пневмония, врожденная инфекция присутствовали у всех обследованных детей. Но именно генерализованное течение бактериальной инфекции сопровождалось развитием РН. Неонатальный сепсис отсутствовал в группе без РН, но более чем в 2 раза чаще (в 52% случаев) выявлялся у детей с РН I типа в сравнении с группой РН II типа (18,8%, p<0,05). БЛД с высокой частотой формировалась во всех группах, но значимо выше удельный вес этой патологии был в группе РН I типа (73%, p<0,05).

    Таким образом, развитие РН любого типа у глубоко недоношенных детей, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии 2-го этапа выхаживания, связано с высокой частотой выявления неонатального сепсиса, ГИП ЦНС, морфологическими гипоксическими нарушениями ЦНС (ВЖК, ПВЛ), формированием БЛД, наличием ГЗФАП.

    Но РН на фоне неонатального сепсиса, морфологических гипоксических нарушений ЦНС (ВЖК, ПВЛ), БЛД, ГЗФАП значимо чаще протекала в тяжелой форме, и требовался хирургический этап лечения.

    Для более детального изучения и выявления постнатальных факторов, влияющих не только на риск, но и на тяжесть РН у детей группы риска развития РН, был проведен ретроспективный анализ заболеваемости 150 недоношенных детей, рожденных на сроке 23–35 недель (28,4±0,9 недели) и с массой тела при рождении до 2000 г. Результаты анализа представлены в таблице 2.

    Анализ данных, приведенных в таблице 2, наглядно показывает, что с уменьшением ГВ (p=0,0115) и массы тела при рождении (р<0,0001) увеличивается как частота, так и тяжесть течения РН.

    РН у детей группы риска чаще развивалась на фоне церебральной ишемии 2–3-й стадии, ВЖК, ПВЛ, БЛД, неонатального сепсиса. Но не отмечено значимой разницы частоты выявления церебральной ишемии 2–3-й стадии, ВЖК, ПВЛ в группах с развитием РН I и II типа (p>0,05). Таким образом, эти нозологии были сопряжены с развитием любой РН, не влияли на тяжесть течения заболевания.

    Выявление врожденной инфекции, внутриутробной пневмонии сопровождалось развитием и тяжелым течением РН у 88% детей группы с РН I типа (44 ребенка, p=0,00001). В группе детей с РН II типа внутриутробная пневмония диагностирована в 68% случаев (34 ребенка). Следовательно, выявление пневмонии у недоношенных детей повышает риск развития РН.

    Неонатальный сепсис предшествовал тяжелому течению РН в 48% случаев, выявляется более чем в 2 раза чаще у детей с РН I типа, чем в группе с течением РН по II типу (24%, p=0,000092). У 94% недоношенных детей без развития РН «неонатальный сепсис» отсутствовал. Таким образом, неонатальный сепсис в высокой степени был сопряжен с развитием РН I типа (p=0,000092). Отсутствие неонатального сепсиса значимо снижало риск развития тяжелой РН. В группе без РН у 80% детей отсутствовала БЛД.

    У детей с РН I типа БЛД выявлена в 64% случаев (p=0,00003). Таким образом, отсутствие БЛД у недоношенных детей снижает, а формирование БЛД повышает риск развития и тяжелого течения РН.

    По нашим данным, сочетанная патология ЦНС, бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем приводит к нарушению поступления кислорода в организм ребенка и доставки его к органам и тканям, усугубляя циркуляторную и тканевую гипоксию, способствуют развитию РН [7, 8]. Это подтверждается выявленной в данном исследовании корреляцией дыхательной недостаточности (ДН) 2-й и 3-й степени с развитием РН (p=0,00001). Развитию тяжелой РН I типа значимо чаще предшествует ДН 3-й степени,а ДН 2-й степени в большей мере связана с нетяжелым течением РН по II типу (табл. 2). Таким образом, ДН 3-й степени способствует как возникновению РН, так и тяжести ее течения.

    Обсуждение

    Проведенное нами исследование подтвердило значение соматической и неврологической отягощенности недоношенного ребенка для развития РН, ее патогенетическую мультифакторность. К основным факторам риска РН, определяющим степень морфологической зрелости и завершенности васкуляризации и нейрососудистого развития сетчатки у недоношенного ребенка, справедливо относят срок гестации и массу тела на момент рождения [1–10].

    Это четко прослеживается и в данном исследовании. И у глубоко недоношенных детей, нуждающихся в лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии 2-го этапа выхаживания, и у детей, относящихся к группе риска развития РН, уменьшение ГВ и массы при рождении сопровождалось увеличением частоты развития и тяжести течения РН.

    Поражение ЦНС относят к ведущим симптомокомплексам у детей с РН на первом году жизни.

    Гипоксическое и гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС является ведущей сопутствующей патологией первого года жизни у детей с РН и существенно влияет на нарушение зрительных функций [21]. В наших предыдущих работах уже была показана связь развития ПВЛ и РН, тяжелых форм РН и ВЖК 3-й степени [2, 8, 10, 21].

    Диагноз ГИП ЦНС был выставлен у всех глубоко недоношенных детей отделения реанимации и интенсивной терапии 2-го этапа выхаживания, и не было выявлено его связи с развитием и тяжестью течения РН. Но для этой группы детей выявлено значимое влияние морфологических нарушений ЦНС на фоне ГИП (ВЖК и ПВЛ) на развитие и тяжесть течения РН. ВЖК и ПВЛ чаще выявлялись у детей с РН (p<0,05). При тяжелом течении РН по I типу ВЖК выявлено у 83 из 85 детей (97,7%). ПВЛ формировалось в этой группе в 2 раза чаще (51,7%), чем у детей с течением РН по II типу (22,4%). Частота развития ВЖК и ПВЛ находится в прямой зависимости от массы и ГВ при рождении детей, т.е. от их морфологической зрелости [21]. Это положение справедливо и для данного исследования. Значимо чаще ВЖК и ПВЛ выявлялись у детей, рожденных с массой менее 1000 г и ГВ менее 27 недель на момент рождения (p<0,05).

    В группу недоношенных детей риска РН, обследованных на 2-м этапе исследования, вошли более зрелые дети, с большей массой тела при рождении (ГВ на момент рождения 24–35 недель (28,4±0,9 недели) и массой тела при рождении до 2000 г). РН у детей группы риска чаще развивалась на фоне церебральной ишемии 2–3-й степени, ВЖК, ПВЛ, БЛД, неонатального сепсиса. Но у этих детей не было отмечено значимой разницы частоты выявления церебральной ишемии 2–3-й степени, ВЖК, ПВЛ в группах с развитием РН I и II типа (p>0,05). Следовательно, эти нозологии были сопряжены с развитием любой РН, не влияли на тяжесть течения заболевания.

    Таким образом, нами не выявлено значимой связи диагнозов «церебральная ишемия», «гипоксическое поражение ЦНС» с развитием и тяжестью течения РН, а морфологические гипоксические нарушения (ВЖК и ПВЛ) имеют значение именно для глубоко недоношенных детей, рожденных до 30-й недели ГВ с низкой массой тела (до 1500 г).

    Ретроспективный анализ историй болезни более зрелых недоношенных детей, рожденных до 35-й недели гестации с массой до 2000 г, показал высокую значимость неонатального сепсиса как для развития РН, так и для тяжелого ее течения.

    Развитие РН любого типа у глубоко недоношенных детей, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии 2-го этапа выхаживания, связано с высокой частотой выявления неонатального сепсиса. Неонатальный сепсис отсутствовал в группе без РН, но более чем в 2 раза чаще (в 52% случаев) выявлялся у детей с РН I типа в сравнении с группой РН II типа (18,8%, p<0,05). Та же закономерность отмечается у более зрелых недоношенных детей, обследованных на 2-м этапе исследования.

    Неонатальный сепсис в высокой степени был сопряжен с развитием РН I типа (p=0,000092). Отсутствие неонатального сепсиса значимо снижало риск развития тяжелой РН. Можно сделать вывод, что неонатальный сепсис является фактором риска тяжелого течения РН, независимым от степени зрелости недоношенного ребенка, в отличие от ПВЛ и ВЖК.

    Заключение

    Развитие РН и ее тяжелое течение сопряжены с высокой частотой развития генерализованного инфекционного процесса, ГИП ЦНС с морфологическими нарушениями (ВЖК, ПВЛ), БЛД, ГЗФАП.

    Неонатальный сепсис статистически значимо связан с тяжелым течением РН, является независимым от степени зрелости ребенка фактором риска тяжелого течения РН и может быть использован при прогнозировании ее развития и течения.

    

    Информация об авторе

    Галина Викторовна Николаева, к.м.н., доцент, доцент кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, galina. nicolaeva@mail.ru, https:/orcid.org/0000-0003-1894-132X

    Information about the author

    Galina V. Nikolaeva, PhD in Medicine, Associate Professor, galina.nicolaeva@mail.ru, https:/orcid.org/0000-0003-1894-132X

    Вклад автора в работу:

    Г.В. Николаева: концепция и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Author’s contribution:

    G.V. Nikolaeva: concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, statistical data processing, writing, editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Автор не получал конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Автор подтверждает, что он соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The author have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: Author confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 11.06.2024

    Переработана: 29.09.2024

    Принята к печати: 25.10.2024

    Originally received: 11.06.2024

    Final revision: 29.09.2024

    Accepted: 25.10.2024