Зрительные функции и анатомические изменения сетчатки после однократного введения имплантата флуоцинолона ацетонида (Iluvien ®) в супрахориоидальное пространство при хроническом диабетическом макулярном отеке

    

    В настоящее время стандартом лечения диабетического макулярного отека (ДМО) является интравитреальное введение препаратов, ингибирующих фактор роста эндотелия сосудов (анти-VEGF препараты) (Schmidt-Erfurth U et al, 2017). Тем не менее, анти-VEGF терапия имеет ограничения. Почти у трети пациентов наблюдается лишь частичный ответ на анти-VEGF терапию, несмотря на строгое соблюдение необходимых протоколов лечения (Dugel PU et al, 2019). Интравитреальные инъекции анти-VEGF препаратов необходимо повторять с относительно короткими интервалами для поддержания благоприятных анатомических и функциональных результатов, что отрицательно влияет на качество жизни пациента и увеличивает риск эндофтальмита и отслойки сетчатки (Ross E et al, 2016). Другой проблемой является быстрое выведение препарата в глазах после витрэктомии, что приводит к уменьшению ответа на терапию (John C et al, 2013). На ранних стадиях ДМО анти-VEGF агенты высокоэффективно нейтрализуют ангиогенные изменения при ДМО, опосредованные VEGF. По мере хронизации воспалительного процесса медиаторы воспаления провоцируют утечку лейкоцитов во внеклеточные ткани, что усугубляет ДМО. На этой стадии эффективность анти-VEGF препаратов резко снижается, поскольку многие из этих медиаторов воспаления не поддаются терапевтическому действию анти-VEGF агентов (Augustin A et al, 2013).

    Противовоспалительными стероидами широкого спектра действия с возможностью интравитреального введения являются триамцинолона ацетонид, дексаметазон и флуоцинолона ацетонид (Fac). Эти стероиды купируют ДМО, воздействуя на воспалительный каскад и ингибируя воспалительные медиаторы, ответственные за разрушение гематоретинального барьера, миграцию лейкоцитов и продукцию VEGF, поэтому они обеспечивают более полный и эффективный долгосрочный контроль ДМО по сравнению с анти-VEGF агентами. Однако интравитреальное введение стероидов имеет те же риски осложнений, что и интравитреальные инъекции анти-VEGF препаратов, а из глаз после витрэктомии триамцинолон и дексаметазон выводятся быстрее (Chin H et al, 2005). Кроме того, стероиды при интравитреальном введении могут спровоцировать развитие катаракты и глаукомы, что является основной причиной их использования только в качестве второй линии при резистентности к анти-VEGF терапии (Schmidt-Erfurth U et al, 2017).

    Iluvien – это небиоразлагаемый имплантат, содержащий 0,19 мг синтетического фторированного глюкокортикоида флуоцинолона ацетонида (рис. 1). Имплантат высвобождает 0,25 мкг флуоцинолона в день (Syed Y, 2017). Супрахориоидальное введение Iluvien могло бы позволить избежать осложнений, связанных с интравитреальной инъекцией, включая повреждение хрусталика или сетчатки и эндофтальмит. Кроме того, при супрахориоидальном введении препарат минует гематоретинальный барьер и внутреннюю пограничную мембрану (ILM); лекарство доставляется непосредственно к заднему полюсу. Молекулы флуоцинолона высоко липофильны, поэтому при супрахориоидальном введении они легко проникают в сосудистую оболочку и сетчатку и достигают терапевтической концентрации (Tetz M et al, 2012). Более того, супрахориоидальное пространство способствует компартментализации флуоцинолона в заднем полюсе и ограничивает его побочное влияние на передний отрезок глаза, в том числе на развитие катаракты и глаукомы.

    Цель

    Оценка эффективности и безопасности супрахориоидального введения Iluvien при лечении хронического ДМО.

    Материал и методы

    В данное ретроспективное интервенционное несравнительное исследование последовательной серии случаев были включены пациенты с сахарным диабетом I или II типа и хроническим ДМО, которым было выполнено супрахориоидальное введение имплантата Iluvien. Исследование проводилось в Научно-исследовательском офтальмологическом институте в Египте, в период с апреля 2017 г. по апрель 2019 г. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты после получения подробных объяснений относительно хирургической процедуры подписали информированное согласие.

    Критериями включения были больные диабетом и хроническим ДМО. Хроническим ДМО считался стойкий макулярный отек с центральной толщиной сетчатки (ЦТС) по данным оптической когерентной томографии (ОСТ) ≥300 микрон после предшествующего лечения в виде не менее 3 интравитреальных анти-VEGF инъекций и/или лазерной фокальной или решетчатой коагуляции сетчатки. Последняя анти-VEGF инъекция проводилась не менее чем за 2 месяца до установки имплантата, а лазерная терапия – не менее чем за 4 месяца до этого. Критериями исключения были наличие в анамнезе глаукомы или офтальмогипертензии, витреомакулярной тракции, потребность в сопутствующей панретинальной лазерной коагуляции сетчатки по поводу пролиферативной диабетической ретинопатии, сопутствующие заболевания сосудов сетчатки или центральная патология макулы, которая может вызвать отслойку нейросенсорной сетчатки в макуле, ишемия желтого пятна, сопутствующая патология зрительного нерва и помутнения сред, которые могли бы помешать достоверной визуализации при ОСТ или интраоперационной визуализации. Пациентам проводилось полное офтальмологическое обследование, включая исследование за щелевой лампой, оценку внутриглазного давления (ВГД) с помощью аппланационной тонометрии. МКОЗ оценивали в десятичной системе счисления. ОСТ выполняли с помощью аппарата DRI OCT Triton 10.11; Topcon, Токио, Япония). При необходимости выполняли ФАГ с использованием фундус-камеры Topcon TRC 50DX (Topcon Corporation, Токио, Япония). Основными показателями эффективности и безопасности лечения были улучшение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ), уменьшение ЦТС и отсутствие появления офтальмогипертензии/глаукомы или формирования катаракты на фоне применения Iluvien.

    Операция выполнялась одним хирургом (ENE). Имплантация Iluvien в супрахориоидальное пространство осуществлялась без витрэктомии. Освещение витреальной полости проводилось с помощью установки осветителя (шандельер) через один порт размером 25 Gauge. Выполнялся разрез конъюнктивы на 12 часах, а затем разрез склеры длиной 2 мм параллельно лимбу на расстоянии 4 мм от лимба. Глубокую часть склеры вскрывали с помощью диатермии, стараясь не повредить сосудистую оболочку. Через склеральный разрез вводили небольшое количество вискоэластика, чтобы отделить сосудистую оболочку от склеры, открыть супрахориоидальное пространство и облегчить введение канюли. Имплантат Iluvien 0,19 мг выдвигался из контейнера и загружался в одноразовую канюлю с гибким концом (канюля Olive Tip SC, MedOne Surgical), заполненную вискоэластиком. Активный конец имплантата помещался в сторону открытого конца канюли. Канюлю постепенно продвигали через склеротомическое отверстие в супрахориоидальное пространство между хориоидеей и склерой с нажимом на склеральную оболочку. Гибкий наконечник канюли мягко раздвигал ткани, обеспечивая продвижение канюли в супрахориоидальное пространство при прямой визуализации через операционный микроскоп до достижения желаемого места вблизи сосудистых аркад. Затем осторожно нажимали на поршень, чтобы с помощью вискоэластика вытеснить имплантат из канюли в желаемое место в супрахориоидальном пространстве (рис. 2). После этого извлекали катетер, шандельер и порт. Склеральный разрез ушивали нитью Vicryl 7/0.

    Пациентов обследовали в 1-е сутки после операции, через 1 неделю, через 1 месяц и через 3 месяца после операции. Послеоперационная оценка включала измерение МКОЗ, измерение ВГД, оценку местоположения имплантата с помощью биомикроскопии за щелевой лампой и измерение ЦТС на изображениях ОСТ. Минимальный период наблюдения составил 12 месяцев.

    Результаты

    В исследование были включены 13 глаз 13 пациентов. У одного пациента имплантат Iluvien мигрировал в полость стекловидного тела через 1 месяц после операции. Сопутствующей отслойки сетчатки не было. Мы решили оставить имплантат в полости стекловидного тела и провели амбулаторную лазерную ретинопексию небольшого разрыва сетчатки. Пациент был исключен из исследования(рис. 3). Остальные 12 пациентов успешно завершили наблюдение в течение минимум 12 месяцев. Шесть пациентов (50%) были мужчинами. Средний возраст составил 58 лет (от 52 до 76 лет). Средняя продолжительность СД составляла 13 лет (от 8 до 20 лет). У десяти пациентов (83,3%) хрусталик был нативным, а у двух пациентов (17%) была артифакия. Два пациента (17%) ранее получили 6 и 8 интравитреальных анти-VEGF инъекций соответственно. Четверо пациентов (33%) ранее получали комбинированную фокальную/решетчатую лазерную коагуляцию сетчатки и как минимум 1 интравитреальную анти-VEGF инъекцию. Шесть пациентов (50%) ранее получали только фокальную/решетчатую лазерную фотокоагуляцию.

    Медиана МКОЗ до операции составила 0,07 (диапазон 0,05–0,8). Медиана ЦТС до операции составила 544 мкм (диапазон 354–745 мкм). Среднее ВГД до операции составляло 17 мм рт.ст. (диапазон 14–21 мм рт.ст.). Имплантат Iluvien был установлен в верхнем квадранте у 9 пациентов (75%), в верхневисочном, нижневисочном и нижнем квадрантах у одного пациента (8,3%) соответственно. Медиана периода наблюдения составила 12 месяцев (диапазон 12–42).

    После операции медиана итоговой МКОЗ составила 0,15 (диапазон 0,03–1), медиана итоговой ЦТС – 404 мкм (диапазон 213–747) (рис. 4, 5), а медиана ВГД – 19,5 мм рт.ст. (диапазон 15–22). Десять пациентов (83,3%) оставались с нативным хрусталиком, из них у трех пациентов (30%) имелись факосклероз и ядерная катаракта I–II степени на момент включения. Ни у одного из этих 3 пациентов не было прогрессирования катаракты до конца периода наблюдения. У двух из 10 пациентов с нативным хрусталиком (20%) через 12 месяцев развился склероз ядра I степени, острота зрения оставалась стабильной. У шести пациентов (50%) отмечалось транзиторное повышение ВГД в течение первого месяца после операции, что потребовало назначения местных антиглаукомных капель (комбинация b-блокаторов и ингибиторов карбоангидразы). Скачок ВГД у всех 6 пациентов не превышал 10 мм рт.ст. от исходного уровня, уровень ВГД не превышал 30 мм рт.ст. в любой момент времени. У всех 6 пациентов ВГД вернулось к исходному уровню в течение 3 недель, а антиглаукомные капли были отменены.

    Обсуждение

    Это первое исследование, в котором оценивалась эффективность супрахориоидального введения имплантата Iluvien в лечении хронического ДМО и влияние этого подхода на вероятность развития катаракты и глаукомы. Размещение Iluvien в супрахориоидальном пространстве сопровождалось значительным улучшением медианной МКОЗ, а у 50% пациентов зрение улучшилось на ≥ 3 строки. Полученные нами результаты оказались лучше, чем результаты других исследований с интравитреальным введением имплантата Iluvien для лечения хронического ДМО, в которых сообщалось о приросте МКОЗ ≥ 15 букв у 28% и 17% пациентов соответственно (The FAME study group, 2011; The Medisoft audit study, 2021). В нашем исследовании конечная МКОЗ ≥ 0,1 имелась у 50% пациентов, а конечная МКОЗ > 0,5 – у 8,3% пациентов. Для сравнения, в других исследованиях сообщалось о конечной МКОЗ > 6/12 у 31–33%, 26–33% и 31% пациентов соответственно (The FAME study group, 2011; The Medisoft audit study, 2021; Koch F et al, 2019). Что касается уменьшения макулярного отека, снижение медианы ЦТС в нашем исследовании составило 25% по сравнению с исходным уровнем (рис. 6). Для сравнения, другие авторы сообщали об уменьшении ЦТС на 31–34% и 26% по сравнению с исходным уровнем (The FAME study group, 2011; The Medisoft audit study, 2021). Следует отметить, что в большинстве вышеупомянутых исследований допускалось дополнительное лечение с использованием другого имплантата, другой линии терапии макулярного отека или отклонение от про-токола, что составляло до 39% слу-чаев. Все результаты по МКОЗ и ЦТС в нашем исследовании, напротив, были получены только после единственной манипуляции – однократного введения Iluvien в супрахориоидальное пространство.

    Что касается безопасности супрахориоидального введения Iluvien, то в настоящем исследовании транзиторный всплеск ВГД наблюдался у 50% пациентов, который купировался в течение 3 недель после операции на фоне применения антиглаукомных капель. Впоследствии антиглаукомные капли были отменены, а ВГД оставалось стабильным до конца наблюдения. У двух из 10 пациентов с нативным хрусталиком (20%) через 12 месяцев развился склероз ядра хрусталика, зрение оставалось стабильным. У 3 пациентов (30%) прогрессирования ранее имевшегося склероза к концу периода наблюдения не было. Для сравнения, катаракта развилась у 74,9– 84,5%, 25% и 62% в исследованиях FAME (2011), RESPOND (2017) и PALADIN (2022). В исследовании FAME для снижения ВГД выполнялась лазерная трабекулопластика и инцизионная хирургия глаукомы у 0,8–2,3% и 3,7–8,1% пациентов соответственно. В исследовании PALADIN операции лазерная трабекулопластика и хирургическое лечение глаукомы выполнялись у 2% и 1,5% пациентов соответственно. В исследовании IRISS операции по поводу глаукомы были выполнены 4,7% пациентов. Анализ вышеупомянутых данных по безопасности показал, что супрахориоидальный способ введения имплантата Iluvien превосходит его интравитреальное введение в отношении его влияния на развитие и прогрессирование как глаукомы, так и катаракты. Таким образом, наши данные подтверждают гипотезу о том, что супрахориоидальное введение имплантата Iluvien более безопасно, чем его интравитреальное введение, за счет компартментализации препарата в заднем полюсе, удаленном от структур переднего сегмента.

    Анатомические и функциональные результаты, а также данные по безопасности, полученные в нашем исследовании, указывают на то, что однократное введение Iluvien в супрахориоидальное пространство, по меньшей мере, столь же эффективно и безопасно, как и его интравитреальное введение. Ограничения настоящего исследования включают небольшой размер выборки и отсутствие групп сравнения с другими методами лечения хронического ДМО.

    Заключение

    Супрахориоидальный путь введения имплантата Iluvien является многообещающей новой методикой, эффективной для улучшения зрительных функций, уменьшения макулярного отека и снижения вероятности стероид-индуцированной катаракты и глаукомы у пациентов с хроническим ДМО. Прежде чем рекомендовать этот метод для широкого использования, необходимо проведение более масштабных исследований.

    

    Rayes EN El, Leila M. Visual function and retinal morphological changes after single suprachoroidal delivery of fluocinolone acetonide (Iluvien®) implant in eyes with chronic diabetic macular edema. Int J Retina Vitreous. 2023;9(1): 20.