Год
2014

Свойства слезы и ее продукция при заболеваниях слезной железы


Органзации: В оригинале: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы
    Слезная железа является одним из компонентов слезопродуцирующей системы, включающей также добавочные слезные железы, расположенные в бульбарной конъюнктиве, мейбомиевы железы, афферентные и эфферентные нервные волокна [M.E. Stern, 1998]. Эта система отвечает за поддержание оптимального соотношения составляющих компонентов слезной пленки, ее оптических свойств и питание роговицы [S. Tiwari, 2014]. Заболевания слезной железы в популяции достигают 0,56% [А.Ф. Бровкина, З.А. Таджиева, 2009]. Среди них дакриоадениты -заболевания воспалительной природы - составляют 22,83 - 23,32%, на опухоли приходится до 67% и в 10% случаев генез поражения слезной железы не удается выяснить [А.Ф. Бровкина, З.А. Таджиева, 2009; S.N. Madge, 2009].

    Существует мнение, что воспалительное или опухолевое поражение слезной железы, равно как и ее частичное или полное удаление, приводят к сокращению слезопродукции и повышению осмолярности слезной жидкости [Е.Е. Сомов, 2011; M.A. Lemp, 1995; S. Tiwari, 2014]. В то же время широко распространена точка зрения, что суточная потребность глаза в увлажняющей его жидкости покрывается добавочными слезными железами, главная же слезная железа осуществляет рефлекторную секрецию. Имеются сведения о нарушении рефлекторной слезопродукции у пациентов после экстирпации слезной железы, что расценивается как одна из причин развития синдрома «сухого глаза» (ССГ) [I. Economidis, 1978; W. Scherz, 1975]. В литературе сведения о слезопродукции у больных с новообразованиями слезной железы и у пациентов, подвергшихся удалению ее патологически измененной орбитальной доли, носят характер эпизодических упоминаний. Частота ССГ среди населения мира очень велика. По данным крупных эпидемиологических исследований, распространенность ССГ в различных возрастных группах составляет от 5 до 35% [2007 Report of the International Dry Eye Workshop]. С каждым годом в публикациях отмечают увеличение числа пациентов с дефицитом слезы, что связано с увеличением продолжительности жизни и усилением воздействия провоцирующих факторов внешней среды (кондиционер, компьютер и т.п.). Не последнюю роль в этой тенденции играет и улучшение диагностики ССГ.

    Согласно определению, которое было дано в 2007 году на заседании Международной группы по «сухому глазу» (International Dry Eye Work Shop), синдром «сухого глаза» – это многофакторное страдание тканей поверхности глаза, которое проявляется симптомами дискомфорта, визуальными нарушениями и нестабильностью слезной пленки. Для этого состояния характерно повышение осмолярности слезной жидкости, воспаление и повреждение тканей глазной поверхности [2007 Report of the International Dry Eye Workshop].

    Согласно последним данным, гиперосмолярность слезы лежит в основе патогенеза всех форм ССГ [2007 Report of the International Dry Eye Workshop]. Гиперосмолярность слезы приводит к биохимическим и морфологическим изменениям в роговице и эпителии конъюнктивы, в основе которых - дегидратация тканей. В экспериментальных исследованиях на культуре конъюнктивальных клеток глаз кроликов установлено, что при увеличении осмолярности происходит снижение плотности бокаловидных клеток. Аналогичные изменения обнаружены при сухом кератоконъюнктивите у людей [J.G. Gillbard, 1987].

    В последнее время появились данные о том, что измерение осмолярности слезы имеет наибольшее значение в диагностике ССГ [О.С. Лобанова, 2010; M.A. Lemp, 2011; A. Tomlinson, 2006]. Согласно этиопатогенетической классификации ССГ, в основе его развития лежит снижение выработки слезы, чрезмерное испарение слезной пленки или комбинация этих факторов. В свою очередь, среди причин снижения слезопродукции выделяют заболевания слезной железы и состояние после ее удаления.
Степень разработанности проблемы
    В литературе есть данные о снижении рефлекторной слезопродукции при лимфоцитарной инфильтрации слезной железы и развитии ССГ у больных дакриоаденитом [K. Tsubota, 1996; M. Witmer, 2009; D. Khanna, 2011; Y. Hanioka, 2012]. Наряду с этим имеются сведения, утверждающие нормальную слезопродукцию у больных хроническим дакриоаденитом [K. Gunduz, 1999; A.A. McNab, 1999; M. Takahira, 2007]. При опухолевом поражении слезной железы встречаются аналогичные упоминания как о слезотечении, так и «сухости» глаза [W.S. Davies, 1954; G.E. Rose, J.E. Wright, 1992; I. Cherian, 2010; H.M. Alkatan, 2014]. Между тем, среди множества публикаций, в которых описывают клинику опухолей слезной железы, упоминания относительно тех или иных изменений слезопродукции встречаются достаточно редко.

    Имеются данные о том, что ССГ является осложнением после удаления орбитальной доли слезной железы [A.J. Elliot, 1958; W. Scherz, 1975; I. Economidis, 1978; I. Mombaerts, 1996; А.И. Еременко, 2007; 2007 Report of the International Dry Eye Workshop]. Для изучения влияния удаления слезной железы на систему слезопродукции предложены модели с участием лабораторных животных [J.G. Gilbard, 1987, 1988; D.Y. Maitchouk, 2000; A. Nemet, 2007]. В литературе, в основном, имеются единичные описания сухого кератоконъюнктивита, развившегося после удаления слезной железы [Elliot A.J., 1958; Scherz W., 1975; Economidis I., 1978; Mombaerts I., 1996], но отсутствуют исследования, направленные на изучение показателей слезопродукции и характеристик слезной пленки у данной группы пациентов. Отсутствуют сведения и о динамике изменения слезопродукции и осмолярности слезной жидкости у пациентов после удаления слезной железы с увеличением длительности послеоперационного периода.
Цель и задачи исследования
    Определить особенности слезопродукции и физико-химических свойств слезы у пациентов с заболеваниями слезной железы.

    1. оценить показатели основной и рефлекторной слезопродукции у больных с различными заболеваниями слезной железы;

    2. определить характер изменения объема слезной жидкости у пациентов, подвергшихся экстирпации патологически измененной слезной железы в различные сроки после операции;

    3. оценить осмотические характеристики слезной жидкости при заболеваниях слезной железы после ее удаления;

    4. изучить влияние заболеваний слезной железы и ее удаления на возможность развития синдрома «сухого глаза».
Материал и методы исследования
    Предмет исследования: состояние слезопродукции при патологии слезной железы и в различные сроки после ее удаления. Объектом исследования явились пациенты с заболеваниями слезной железы до и после ее удаления.

    Методологическая база исследования: совокупность клинического (анамнез, клиническая картина, тесты на слезопродукцию и стабильность слезной пленки), инструментального (УЗИ, КТ), биохимического (исследование осмолярности слезной жидкости) и статистического (М, Ме, σ) методов.

    Теоретическая база исследования: представленные в литературе различные точки зрения относительно роли главной слезной железы в системе слезопродукции и вероятности развития синдрома «сухого глаза» при ее патологии либо после ее удаления [M.E. Stern, 1998; A. Tomlinson, 2006; 2007 Report of the International Dry Eye Workshop; M.A. Lemp, 2011; S. Tiwari 2014].
Основные положения, выносимые на защиту
    1. Доказано, что показатели слезопродукции и стабильности слезной пленки у больных хроническим дакриоаденитом достоверно не отличаются от таковых после удаления патологически измененной слезной железы, что свидетельствует о необоснованности выжидательной тактики хирургического лечения хронического дакриоаденита из опасений развития синдрома «сухого глаза» в послеоперационном периоде.

    2. Выявлено, что ретенционные кисты слезной железы следует рассматривать как потенциальный фактор риска развития синдрома «сухого глаза», в связи с чем показания к их хирургическому лечению должны быть строго аргументированы.

    3. Доказано, что удаление орбитальной доли слезной железы не приводит к нарушению физиологических характеристик слезной пленки и появлению синдрома «сухого глаза» при отсутствии сопутствующей патологии системы слезопродукции.

    4. Установлено, что включение наружного облучения области орбиты как компонента комбинированного лечения злокачественных опухолей приводит к резкому снижению слезопродукции, что сопровождается повышением осмолярности слезной жидкости и развитием синдрома «сухого глаза» в тяжелой форме.
Научная новизна
    1. Выявлены особенности слезопродукции у больных неспецифическим воспалением слезной железы в зависимости от клинического течения и длительности анамнеза заболевания. Установлено стойкое снижение рефлекторного компонента слезопродукции, начиная с раннего периода заболевания. Аналогичных работ в литературе обнаружено не было.

    2. Установлены особенности слезопродукции у больных опухолями слезной железы. Выявленные особенности функционирования слезопродуцирующей системы при наличии опухоли слезной железы соотнесены с длительностью анамнеза и клинической картиной заболевания. В литературе подобные данные противоречивы и носят характер констатации факта наличия изменений слезопродукции при описании единичных клинических случаев (H.M. Alkatan et al., 2014; I. Cherian et al., 2010; W.S. Dawies, 1954; G.E. Rose, J.E. Wright, 1992).

    3. Доказана динамичность изменения характера слезопродукции и осмолярности слезной жидкости с тенденцией к их восстановлению у больных после удаления слезной железы по мере увеличения длительности послеоперационного периода. Аналогичных работ в литературе обнаружено не было.

    4. Доказано отрицательное влияние локальной лучевой терапии области орбиты на слезопродукцию и осмолярность слезной жидкости, выражающееся в снижении как основной, так и рефлекторной слезопродукции и повышении осмолярности слезной жидкости. Обследование больных в сроки от 2,5 месяцев до 25 лет после ЛТ показало стабильность выявленных изменений. В отличие от опубликованных результатов исследований N. Bhandare (2012г.) и J.T. Parsons et al. (1994, 1996 гг.), доказано повышение осмолярности слезной жидкости у больных этой группы, что является дополнительным фактором риска развития ССГ.
Теоретическая и практическая значимость
    Теоретическая значимость заключается в выявленных особенностях функционирования системы слезопродукции при неспецифическом воспалении, опухолях и ретенционных кистах слезной железы, а также после ее удаления. Полученные данные об изменениях слезопродукции и осмолярности слезной жидкости у больных после удаления слезной железы указывают на наличие компенсаторных процессов, достаточных для обеспечения физиологичного количества и состава слезной жидкости и подтверждают необоснованность отказа от оперативного лечения таких больных.

    Практическая значимость диссертационной работы заключается в том, что на основании выявленных закономерностей обоснованы показания для проведения хирургического лечения больных хроническим дакриоаденитом и доброкачественными опухолями слезной железы. Доказана необходимость кератопротекторной терапии у больных злокачественными опухолями слезной железы после комбинированного лечения.
Личный вклад соискателя
    Соискателем лично обследованы 60 больных (65 орбит) как однократно (38 больных), так и в динамике (22 больных). Соискателем лично проведены исследования по изучению слезопродукции (осмолярность слезной жидкости, стабильность слезной пленки (проба Норна), величина общей (тест Ширмера I) и базальной (тест Джонес) слезопродукции). Всего проведено 552 пробы (по 164 теста Ширмера, Джонес и Норна). Осмолярность слезной жидкости изучена у 30 больных (60 орбит). Автор принимала участие в операциях в качестве ассистента, осуществляла курацию больных в стационаре, принимала участие в интерпретации патоморфологической картины после хирургического лечения опухолей и опухолеподобных заболеваний слезной железы.
Объем и структура диссертации
    Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, трех глав, содержащих обзор литературы, описание материалов и методов исследования и отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 161 ссылку (в том числе 28 отечественных и 133 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 25 рисунками.

Содержание работы


Общая характеристика клинического материала, методики исследования
    В ходе выполнения настоящей работы обследовано 60 больных с заболеваниями слезной железы (65 орбит), среди них мужчин 18 человек (30%), женщин – 42 (70%). Возраст больных колебался от 26 до 82 лет (в среднем 55,65 ± 15,69 лет). Все больные проходили лечение и наблюдались в офтальмоонкологическом центре при филиале №1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения Москвы. Для оценки характера слезопродукции при различной длительности послеоперационного периода произведен анализ архивного материала и все больные, перенесшие операцию по удалению слезной железы, были приглашены для обследования.

    До лечения обследовано 32 больных (33 орбиты) с различными объемными патологическими процессами в слезной железе. Среди них больных острым дакриоаденитом – 7 человек (21,87%), хроническим дакриоаденитом – 14 (43,75%). Группу больных с новообразованиями слезной железы составили 11 человек. Патогистологическое исследование позволило выявить у 3 больных плеоморфную аденому (9,37%), в 6 случаях – первичные злокачественные опухоли слезной железы (18,75%), в двух наблюдениях – ретенционную кисту.

    Состояние слезопродукции после удаления патологически измененной слезной железы исследовано у 48 больных (51 орбита). Мужчин – 16 (33,33%), женщин – 32 (66,67%). В 23 случаях (25 орбит) орбитальная доля слезной железы была удалена по причине хронического дакриоаденита; в 4 (5 орбит) – ретенционной кисты; в 19 (19 орбит) - новообразований слезной железы. В двух наблюдениях была удалена пальпебральная доля слезной железы в связи с локализованным в ней воспалением (1) и ретенционной кистой (1). Минимальный срок обследования после операции составил 0,5 месяца, максимальный – 25 лет. Столь большой разброс длительности послеоперационного периода дал возможность сопоставить характер изменения слезопродукции в различные сроки после операции.

    Среди обследованных больных, состояние слезопродукции в динамике прослежено у 22 человек. У двух больных до и после консервативного лечения дакриоаденита. После удаления патологически измененной слезной железы – 20 человек: хронический дакриоаденит (11), плеоморфная аденома (3), первичные злокачественные опухоли (5), ретенционная киста (1). Сбор анамнеза был направлен на выявление возможных факторов риска развития синдрома «сухого» глаза: профессиональной вредности, работы за компьютером, приема лекарственных препаратов, наличия общесоматической патологии и перенесенных воспалительных заболеваний роговицы и конъюнктивы, аллергии.

    Больным проводили классические офтальмологические методы обследования: визометрию, компьютерную периметрию, тонометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию. Обследование дополняли наружным осмотром области орбит, пальпацией ее костных стенок, экзофтальмометрией, определением ширины глазной щели.

    С целью визуализации патологического очага в орбите проводили ультразвуковое сканирование, с помощью которого определяли наличие или отсутствие капсулы новообразования; компьютерную томографию орбит для уточнения локализации, размеров образования, его плотности, структуры, а также целостности костных стенок.

    Морфологическое подтверждение диагноза имело место в 50 случаях (83,33%). В остальных наблюдениях диагноз был установлен на основании анамнеза, клинической картины и данных инструментальных исследований (УЗИ и КТ орбит). Для выполнения поставленных задач были применены следующие методы исследования: определение осмолярности слезной жидкости, измерение величин общей (тест Ширмера I) и базальной слезопродукции (тест Джонес), оценка стабильности слезной пленки (проба Норна).

    Осмолярность слезной жидкости изучали in vivo, с помощью прибора TearLab Osmolarity System (TearLab Corp., СанДиего, США). Анализатор осмолярности TearLab предназначен для количественной оценки осмолярности слезной жидкости методом биоимпедансометрии на базе наножидкостной технологии с целью диагностики синдрома «сухого глаза». Данная технология не имеет противопоказаний и не требует специальной подготовки пациента. Для проведения исследования требуется менее 50 нл слезы. До проведения исследования пациентам исключали инстилляции капель и процедуры, связанные с воздействием на ткани поверхности глаза. Проверку пробоотборников с помощью контрольных карт проводили перед проведением исследования для подтверждения того, что система отвечает техническим характеристикам калибровки, заданной производителем. Тест карту присоединяли к специальной ручке и осуществляли забор слезной жидкости в области наружной трети нижнего слезного мениска в перерыве между мигательными движениями. Непосредственно после забора материала, ручку с тест-картой помещали в основной блок прибора. Продолжительность процедуры анализа в основном блоке прибора составляла 40 секунд. Полученный результат интерпретировали согласно инструкции, по которой диапазон значений осмолярности слезной жидкости у здоровых людей находится в пределах 288 - 331 (в среднем 309,9 ± 11) мОсм/л, пациентов с ССГ – 291 – 382 (в среднем 324,3 ± 20,1) мОсм/л. В связи с частичным перекрыванием данных диапазонов, в нашей работе мы приводили средние числовые данные в сочетании с количественными характеристиками слезопродукции и стабильности слезной пленки.

    Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica 10 Enterprise», StatSoft Inc. (США). Для обработки полученных анамнестических, количественных и инструментальных данных применяли методы вариационной статистики. Были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (σ), стандартная ошибка (SE), медиана (Ме). Для сравнения числовых данных и выявления их различий, при нормальном распределении количественных значений, использовали t-критерий Стьюдента. При малом объеме выборки применяли непараметрический метод; U-критерий Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Статистически значимыми считались отличия при р < 0,05 (95% уровень значимости) и при р < 0,01 (99% уровень значимости). Общая характеристика клинического материала, методики исследования.

    В ходе выполнения настоящей работы обследовано 60 больных с заболеваниями слезной железы (65 орбит), среди них мужчин 18 человек (30%), женщин – 42 (70%). Возраст больных колебался от 26 до 82 лет (в среднем 55,65 ± 15,69 лет). Все больные проходили лечение и наблюдались в офтальмоонкологическом центре при филиале №1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения Москвы. Для оценки характера слезопродукции при различной длительности послеоперационного периода произведен анализ архивного материала и все больные, перенесшие операцию по удалению слезной железы, были приглашены для обследования.

    До лечения обследовано 32 больных (33 орбиты) с различными объемными патологическими процессами в слезной железе. Среди них больных острым дакриоаденитом – 7 человек (21,87%), хроническим дакриоаденитом – 14 (43,75%). Группу больных с новообразованиями слезной железы составили 11 человек. Патогистологическое исследование позволило выявить у 3 больных плеоморфную аденому (9,37%), в 6 случаях – первичные злокачественные опухоли слезной железы (18,75%), в двух наблюдениях – ретенционную кисту.

    Состояние слезопродукции после удаления патологически измененной слезной железы исследовано у 48 больных (51 орбита). Мужчин – 16 (33,33%), женщин – 32 (66,67%). В 23 случаях (25 орбит) орбитальная доля слезной железы была удалена по причине хронического дакриоаденита; в 4 (5 орбит) – ретенционной кисты; в 19 (19 орбит) - новообразований слезной железы. В двух наблюдениях была удалена пальпебральная доля слезной железы в связи с локализованным в ней воспалением (1) и ретенционной кистой (1). Минимальный срок обследования после операции составил 0,5 месяца, максимальный – 25 лет. Столь большой разброс длительности послеоперационного периода дал возможность сопоставить характер изменения слезопродукции в различные сроки после операции.

    Среди обследованных больных, состояние слезопродукции в динамике прослежено у 22 человек. У двух больных до и после консервативного лечения дакриоаденита. После удаления патологически измененной слезной железы – 20 человек: хронический дакриоаденит (11), плеоморфная аденома (3), первичные злокачественные опухоли (5), ретенционная киста (1). Сбор анамнеза был направлен на выявление возможных факторов риска развития синдрома «сухого» глаза: профессиональной вредности, работы за компьютером, приема лекарственных препаратов, наличия общесоматической патологии и перенесенных воспалительных заболеваний роговицы и конъюнктивы, аллергии.

    Больным проводили классические офтальмологические методы обследования: визометрию, компьютерную периметрию, тонометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию. Обследование дополняли наружным осмотром области орбит, пальпацией ее костных стенок, экзофтальмометрией, определением ширины глазной щели.

    С целью визуализации патологического очага в орбите проводили ультразвуковое сканирование, с помощью которого определяли наличие или отсутствие капсулы новообразования; компьютерную томографию орбит для уточнения локализации, размеров образования, его плотности, структуры, а также целостности костных стенок. Морфологическое подтверждение диагноза имело место в 50 случаях (83,33%). В остальных наблюдениях диагноз был установлен на основании анамнеза, клинической картины и данных инструментальных исследований (УЗИ и КТ орбит). Для выполнения поставленных задач были применены следующие методы исследования: определение осмолярности слезной жидкости, измерение величин общей (тест Ширмера I) и базальной слезопродукции (тест Джонес), оценка стабильности слезной пленки (проба Норна).

    Осмолярность слезной жидкости изучали in vivo, с помощью прибора TearLab Osmolarity System (TearLab Corp., СанДиего, США). Анализатор осмолярности TearLab предназначен для количественной оценки осмолярности слезной жидкости методом биоимпедансометрии на базе наножидкостной технологии с целью диагностики синдрома «сухого глаза». Данная технология не имеет противопоказаний и не требует специальной подготовки пациента. Для проведения исследования требуется менее 50 нл слезы. До проведения исследования пациентам исключали инстилляции капель и процедуры, связанные с воздействием на ткани поверхности глаза. Проверку пробоотборников с помощью контрольных карт проводили перед проведением исследования для подтверждения того, что система отвечает техническим характеристикам калибровки, заданной производителем. Тест карту присоединяли к специальной ручке и осуществляли забор слезной жидкости в области наружной трети нижнего слезного мениска в перерыве между мигательными движениями. Непосредственно после забора материала, ручку с тест-картой помещали в основной блок прибора. Продолжительность процедуры анализа в основном блоке прибора составляла 40 секунд. Полученный результат интерпретировали согласно инструкции, по которой диапазон значений осмолярности слезной жидкости у здоровых людей находится в пределах 288 - 331 (в среднем 309,9 ± 11) мОсм/л, пациентов с ССГ – 291 – 382 (в среднем 324,3 ± 20,1) мОсм/л. В связи с частичным перекрыванием данных диапазонов, в нашей работе мы приводили средние числовые данные в сочетании с количественными характеристиками слезопродукции и стабильности слезной пленки.

    Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica 10 Enterprise», StatSoft Inc. (США). Для обработки полученных анамнестических, количественных и инструментальных данных применяли методы вариационной статистики. Были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (σ), стандартная ошибка (SE), медиана (Ме). Для сравнения числовых данных и выявления их различий, при нормальном распределении количественных значений, использовали t-критерий Стьюдента. При малом объеме выборки применяли непараметрический метод; U-критерий Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Статистически значимыми считались отличия при р < 0,05 (95% уровень значимости) и при р < 0,01 (99% уровень значимости).
Результаты исследований
     До лечения обследовано 32 больных (33 орбиты) с различными объемными патологическими процессами в слезной железе. Возраст пациентов колебался от 28 до 82 лет (средний 56,31 ± 14,96 лет). В 23 наблюдениях диагноз верифицирован во время операции. У 8 больных дакриоаденитом стойкая ремиссия наступила после глюкокортикоидной терапии.

    Больных острым дакриоаденитом (7) беспокоил частичный птоз и отек верхнего века. Выстояние глаза составило в среднем 3,44 мм по сравнению со здоровой стороной. В случае распространения отека на область век и бульбарную конъюнктиву (2) оказалось характерным уменьшение как рефлекторного, так и основного компонентов слезопродукции (на 53,85% и 47,06% соответственно); снижение на 33,33% стабильности слезной пленки. В свою очередь, при наличии острого воспаления, ограниченного орбитальной долей слезной железы (5), базальная слезопродукция не страдала, рефлекторная снижалась в среднем на 34,92%. Средний показатель стабильности слезной пленки составил 95,24% от такового на контралатеральной стороне.

    Больные хроническим дакриоаденитом (14) с длительностью анамнеза от 3 месяцев и более (3 – 120 месяцев) предъявляли жалобы на частичный птоз и слабовыраженный отек верхнего века. Степень экзофтальма была меньше, чем у больных острым дакриоаденитом и составила в среднем 2,1 мм. Среднее значение показателя основной слезопродукции в данной группе было снижено на 3,38% по сравнению со здоровой стороной, оно составило лишь 0,32 мм/5мин. Таким образом, можно заключить, что у больных этой группы основная слезопродукция практически не страдала. Что касается рефлекторной слезопродукции, то она была снижена в среднем на 47,97%. Если давать количественную оценку рефлекторной слезопродукции, то на стороне неизмененной слезной железы она составила 9,61 мм/5мин, а рефлекторная слезопродукция на стороне локализации слезной железы, пораженной воспалительным процессом составила почти половину (5,0 мм/5мин). Что касается характеристики стабильности слезной пленки, то на стороне дакриоаденита она достоверно не отличалась от аналогичного показателя на здоровой стороне (11,38 и 11,43 мм/5мин). Оценка показателей слезопродукции путем распределения пациентов на группы соответственно длительности анамнеза заболевания (менее 3 мес, 3 – 6 мес, 6 – 12 мес и более 12 мес) позволила выявить динамику изменений и соотнести ее с данными патогистологических исследований. С увеличением длительности анамнеза заболевания показатели рефлекторной слезопродукции снижались в течение первых 6 месяцев, а затем стабилизировались на уровне от 33,33% до 75% от показателей контралатеральной стороны. Данные изменения соотносились с морфологическими изменениями удаленных слезных желез. На ранних стадиях в гистопрепаратах превалировал отек и диффузная клеточная инфильтрация лимфоцитами и плазмоцитами. По мере нарастания длительности заболевания, секретирующие элементы и строма слезной железы замещались фиброзной тканью, расположенной преимущественно периваскулярно и перидуктально. На фоне формирования вторичных лимфоидных фолликулов нарастал гиалиноз стромы железы. И, естественно, что замещение слезной железы гиалинозной тканью резко нарушало слезопродукцию.

    Что касается основной слезопродукции, то разница ее средних показателей на больной и здоровой сторонах не превышала 0,9 мм/5мин не зависимо от длительности заболевания, но на всех этапах обследования ее средние значения были ниже на стороне патологии. Сказанное, а также полученными нами данные относительно снижения основной слезопродукции у больных после удаления орбитальной доли слезной железы, позволяет сделать заключение о том, что при нормальном состоянии слезопродуцирующих органов, слезная железа вносит определенный вклад в основную слезопродукцию. Стабильность слезной пленки более всего снижалась при остром дакриоадените с распространением отека на область век и бульбарной конъюнктивы. Нарушению стабильности слезной пленки также способствовала большая степень экзофтальма у этих больных, создающая условия к усиленному испарению слезы. При длительности анамнеза более 3 месяцев средние значения показателя стабильности слезной пленки находились в пределах от -8,67 до +6,7% от показателей контралатеральной стороны. Жалобы, характерные для ССГ при воспалении слезной железы развивались только при наличии патологических изменений в зонах локализации дополнительных слезных желез. Таким образом воспалительный процесс в слезной железе приводил к уменьшению слезопродукции при этом не вызывая у больных субъективных проявлений ССГ.

    Исследование состояния слезопродукции и стабильности слезной пленки у больных опухолями слезной железы также во многом зависело от клинической картины на момент обследования. Плеоморфная аденома развивается исподволь, в капсуле, в течение длительного времени. Экзофтальм нарастает постепенно, достигая значительных размеров. Больные (3) обращались к врачу в среднем спустя 8,67 лет (36 – 156 месяцев) после появления клинических симптомов заболевания. Степень экзофтальма к тому времени достигла в среднем 5мм (4, 5, 6 мм). У больных с плеоморфной аденомой увеличение степени экзофтальма и ширины глазной щели способствовало дестабилизации слезной пленки и повышению рефлекторной секреции сохранных ацинусов слезной железы. Стабильность слезной пленки на стороне локализации опухоли была снижена у всех больных в среднем на 45,66% (на 7,14, 58,82, 66,67%). Постепенное, в течение длительного времени замещение орбитальной доли слезной железы опухолевой тканью дало возможность остальным элементам системы слезопродукции адаптироваться к изменившимся условиям функционирования. Кроме того, согласно патогистологическому исследованию в ткани опухоли отмечали преобладание железистого компонента с признаками секреторной активности. Последний был представлен пролиферацией опухолевых эпителиальных клеток с участками солидного строения, формированием трубчатых и микрокистозных структур, содержащих секрет и кистовидным расширением выводных протоков. Рефлекторная слезопродукция превышала таковую на здоровой стороне в среднем на 47,35% (на 21,43, 33,33, 80%). Показатели основной слезопродукции оказались сопоставимы на обеих сторонах (в среднем 9,67 и 9,33 мм/5мин). Двое больных субъективно замечали появление слезотечения на стороне опухоли с увеличением экзофтальма.

    Таким образом, несмотря на то, что воспалительные изменения и опухолевое перерождение, локализующиеся в орбитальной доле слезной железы нарушают ее нормальное строение, рефлекторная слезопродукция может быть повышена. Это происходит за счет функционирования пальпебральной доли и сохранных ацинусов орбитальной доли слезной железы. Повышению рефлекторной секреции способствует нарушение стабильности слезной пленки вследствие развивающегося экзофтальма и увеличения площади открытой глазной поверхности. Больные со злокачественными опухолями (6) обращались к врачу раньше, в среднем спустя 13,8 месяцев после появления клинических признаков заболевания. Они предъявляли жалобы на асимметрию положения век (частичный птоз верхнего века), припухлость верхнего века; ограничение подвижности глаза и вызванное этим двоение. Экзофтальм на момент обращения не достигал столь выраженных степеней, как при плеоморфной аденоме. На этом фоне слезная пленка была в 1,5 раза стабильнее, чем у больных с плеоморфной аденомой, а рефлекторная слезопродукция - снижена в среднем на 51,51%. При патогистологическом исследовании были выявлена низкая степень дифференцировки опухолевых клеток с потерей ими секреторной способности и дистрофическими изменениями как самих эпителиальных клеток, так и стромы опухоли. Однако следует отметить, что наряду с описанными выше изменениями в дольках слезной железы могут сохраняться и участки секреторной активности, что мы имели возможность наблюдать у одного больного с аденокарциномой слезной железы. В микропрепаратах были обнаружены в ткани опухоли зоны с признаками сохранившейся рефлекторной активности и присутствием единичных расширенных протоков. Исключение могут составить случат, когда имеется комбинированное поражение орбитальной и пальпебральной долек слезной железы. Подобное мы наблюдали у больного раком слезной железы (орбитальной доли), распространившимся на пальпебральную долю с выходом на верхний конъюнктивальный свод. У этого больного, помимо отсутствия рефлекторного компонента слезы отмечено снижение ее базального компонента более чем в два раза.

    Ретенционные кисты развиваются в результате нарушения проходимости протоков желез. Данному состоянию зачастую предшествуют травмы либо воспалительные заболевания. Самопроизвольное возникновение ретенционных кист может быть следствием индивидуальных особенностей строения протоков, нарушающих прохождение по ним секрета. У обследованных нами больных (6) в анамнезе не было ни травм ни признаков воспаления слезной железы. Обращали на себя внимание более низкие показатели общей слезопродукции и осмолярность, выходящая за пределы нормальных значений. Все пациенты в данной группе имели более или менее однотипные жалобы на «сухость» и дискомфорт в обоих глазах, но более на стороне перенесенной операции. Морфологическое исследование биоптатов слезной железы с ретенционной кистой свидетельствовало о присутствии выраженной междольковой стромы железы, которая была представлена рыхлой соединительной тканью с незначительной рассеянной лимфатической инфильтрацией. Признаки повышенной секреторной активности эпителиальных клеток ацинусов отсутствовали.

    У больных с ретенционной кистой после экстирпации орбитальной порции слезной железы резко нарушалась рефлекторная слезопродукция (в 5,55 раз по сравнению с контралатеральной стороной). Осмолярность слезной жидкости на стороне операции превышала аналогичный показатель на контралатеральной стороне на 11,75 мОсм/л. Причем оба показателя, превышали границу нормальных значений (318,5 и 330,25 мОсм/л). Поскольку исследования слезопродукции у больных этой группы проводили в среднем через 26,33 месяцев (1 -51 мес.) после операции, то вероятность развития ССГ, как плани-руемое послеоперационное осложнение, следует учитывать до операции, о чем и следует предупреждать больных.

    Состояние слезопродукции после удаления слезной железы по поводу хронического дакриоаденита (20) изучено в сроки от 0,5 до 65 месяцев после операции. Выявленное снижение основной (на 20,34%) и рефлекторной (на 64,45%) слезопродукции на стороне операции, укорочение времени жизни слезной пленки (на 20,42%), не оказало значительного влияния на осмотические характеристики слезы. Осмолярность слезной жидкости в среднем составила 310,08 мОсм/л против 307 мОсм/л на контралатеральной стороне. Оба показателя находились в пределах нормы. Достоверных различий значений осмолярности выявлено не было.

    У больных, имевших рубцовые изменения в зоне локализации анатомических структур, ответственных за формирование и стабилизацию слезной пленки (4), общая слезопродукция была снижена как за счет базального (на 46,67%), так и отсутствия рефлекторного компонентов. Первое объясняется нарушением функционирования добавочных слезных желез; второе – рубцовыми изменениями, захватывающими пальпебральную долю слезной железы и зону впадения ее протоков в конъюнктивальную полость. В меньшей степени страдала стабильность слезной пленки, вероятно благодаря наличию птоза и слезостояния, вызванного рубцовой деформацией век. Сужение глазной щели приводило к уменьшению площади межпальпебрального пространства, что способствовало меньшей испаряемости неполноценной слезной пленки. Описанные изменения сопровождались повышением осмолярности слезной жидкости, значения которой превышали границу нормы, равную 316мОсм/л и составили в среднем 325 мОсм/л. Данные изменения, судя по срокам, прошедшим после операции (6 – 36 месяцев), можно оценить как стабильные.

    Для оценки динамики слезопродукции с увеличением длительности послеоперационного периода, мы разделили больных на две группы: до полугода (10 больных, 10 орбит) после операции и более (10 больных, 12 орбит). Исследуемые параметры слезопродукции имели тенденцию к нормализации по мере увеличения послеоперационного периода. В первые полгода после операции основная слезопродукция снижалась в среднем на 24,73% от показателей контралатеральной стороны, рефлекторная – на 68,59%. Стабильность слезной пленки была снижена в среднем на 32,37%. Разница средних значений осмолярности здоровой и оперированной сторон составила 8 мОсм/л. Спустя полгода и более после операции происходило улучшение всех показателей слезопродукции и сглаживание различий в осмолярности слезной жидкости обоих глаз до 2,1 мОсм/л. Лишь рефлекторная слезопродукция оставалась сниженной более чем в два раза. При сравнении показателей слезопродукции больных хроническим дакриоаденитом до операции и в позднем послеоперационном периоде достоверных различий по всем исследуемым параметрам выявлено не было.

    Учитывая изложенное, а также клиническое течение хронического дакриоаденита: вялотекущий процесс с периодическими обострениями и распространением воспаления на близлежащие структуры – удаление патологически измененной слезной железы следует признать радикальной операцией, улучшающей качество жизни пациента и предотвращающей осложнения, связанные с типичным, закономерным течением заболевания.

    Состояние слезопродукции и осмолярность слезной жидкости изучены после удаления инкапсулированных новообразований слезной железы (12) в сроки от 0,5 до 78 месяцев после операции. Показатели рефлекторной слезопродукции после экстирпации слезной железы были снижены в среднем в 2,53 раза по сравнению с контралатеральной стороной (3,75 и 9,5 мм/5мин соответственно). Что касается основной слезопродукции и стабильности слезной пленки, то показатели, в среднем, уменьшились после операции соответственно на 6,75% и 13,08%. Незначительное снижение основной слезопродукции и стабильности слезной пленки не оказало существенного влияния на осмолярность слезы (304,43 и 301,86 мОсм/л).

    С учетом сроков послеоперационного обследования пациенты, которым слезная железа удалена по поводу инкапсулированного новообразования, разделены на «ранний» - до 6 месяцев после операции (6 человек) и на «поздний» послеоперационный период – более 6 месяцев (6 больных). У пациентов с условно «ранним» послеоперационным периодом, основная слезопродукция была уменьшена на 16,71%, рефлекторная – на 61,86%. Менее всего страдала стабильность слезной пленки, снижение которой в среднем составило 10,64%. Осмолярность на стороне операции превышала таковую на здоровой стороне в среднем на 4 мОсм/л (302,5 и 306,4 мОсм/л). В поздний период наблюдения (12 – 78 месяцев после операции) отмечено практически уравнивание основной (12,83 и 12,67 мм/5мин) и частичное восстановление рефлекторной слезопродукции. При анализе рефлекторной слезопродукции в строки более 6 и до 78 месяцев после операции удалось отметить ее некоторое улучшение (на 2,11% по сравнению с «ранним» послеоперационным периодом), но она никогда не достигала показателей здоровой стороны. Среднее значение осмолярности на стороне операции оказалось даже ниже, чем на контралатеральной стороне (300 и 305,2 мОсм/л). Ни один из пациентов, в поздние сроки обследования не предъявлял жалоб, типичных для ССГ. Есть все основания полагать, что стабильность слезной пленки и сохранность ее состава явились основанием для сохранения нормальных осмотических характеристик слезной жидкости.

    Прослеженная динамика изменения слезопродукции после удаления орбитальной доли слезной железы по поводу инкапсулированных опухолей, соответствовала таковой после удаления слезной железы по поводу хронического дакриоаденита. Выявлена тенденция к нормализации показателей основной слезопродукции и стабильности слезной пленки. Рефлекторная слезопродукция повышалась с увеличением длительности послеоперационного периода, не достигая значений контралатеральной стороны. Осмолярность слезы оставалась в пределах нормальных значений на протяжении всего прослеженного послеоперационного периода. Незначительное повышение осмолярности слезной жидкости на стороне операции было временным и не сопровождалось субъективными проявлениями. Исследования показателей слезопродукции в сроки от 6 месяцев до 6,5 лет после операции подтвердили стабильность улучшенных результатов.

    Характер изменений и возможностей восстановления слезопродукции у больных с патологическими изменениями слезной железы, представлен в нижеприведенной таблице. Больным со злокачественными опухолями эпителиального генеза (6 человек) удаление новообразования было дополнено локальной химио- и/или лучевой терапией. Локальная химиотерапия заключалась во введении циклофосфана 200мг в 2,0 мл физиологического раствора №10 в зону локализации слезной железы после ее удаления (1 больной). Наружное облучение орбиты (3) проводили разовыми дозами 2Гр до достижения суммарной дозы в 50Гр. Двое больных получили локальную ХТ с последующим облучением. После лучевой терапии (ЛТ), как известно, отмечается значительная лучевая реакция со стороны кожи и слизистой глаза. В связи с этим, самый ранний период исследования был спустя 2,5 месяца и самый поздний через 25 лет после комбинированного лечения.

    Наибольшее негативное влияние на слезопродукцию, как рефлекторную, так и основную оказало наружное облучение орбиты. В наблюдении, где помимо удаления слезной железы больному была проведена локальная ХТ, при обследовании спустя 2,5 месяца после комбинированного лечения, показатели слезопродукции были не хуже чем у больных, у которых лечение ограничивалось только удалением опухоли. При добавлении к хирургическому лечению наружного облучения орбиты, в зону лучевого воздействия попадала как пальпебральная доля слезной железы, так и дополнительные слезные железы. В этих случаях отмечали значительное снижение основной и рефлекторной слезопродукции; повышение осмолярности слезной жидкости в среднем на 11 мОсм/л (от 6 до 16 мОсм/л).

    Анализ проведенных исследований позволил нам сделать основной вывод: удаление патологически измененной слезной железы не играет роли в развитии ССГ. Локальное введение цитостатиков после удаления злокачественных опухолей слезной железы не усугубляет слезопродукцию, о чем свидетельствуют однотипные показания как после хирургического лечения, так и после комбинированного, заключающегося в удалении слезной железы с последующей локальной ХТ.

    Наружное облучение орбиты при суммарной дозе 50 Гр значительно ухудшает основную слезопродукцию, равно как и качество слезы за счет нарушения функционирования дополнительных слезных желез. Данное положение следует учитывать при индивидуальном планировании лечения больных с воспалительными и опухолевыми заболеваниями слезной железы, а при необходимости проведения ЛТ в послеоперационном периоде начинать заместительную терапию кератопротекторами одновременно с началом наружного облучения.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
    Соответствие диссертации Паспорту научной специальности: в соответствии с формулой специальности 14.01.07 - "Глазные болезни", охватывающей проблемы изучения болезней, врожденной, посттравматической и прочей патологии глаза, зрительного нерва, орбиты, век и слезных органов, разработки методов из диагностики, лечения и профилактики, а также методов коррекции оптики глаза с помощью оптических средств (очков, контактных линз), хирургических и энергетических воздействий (диатермия, ультразвук, лазеры), в диссертационном исследовании проанализированы показатели слезопродукции и осмолярности слезной жидкости у пациентов с заболеваниями слезной железы и после ее удаления; выявлены характерные особенности динамики слезопродукции в различные сроки после удаления патологически измененной слезной железы и комбинированного лечения злокачественных опухолей слезной железы. Вышеизложенное соответствует следующим областям исследования: разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний; разработка методов профилактики заболеваний глаза и его придатков.
Апробация работы
    Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и сотрудников филиала №1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения Москвы (протокол № 7 от 18 июня 2014 г.).
Реализация результатов работы
    Материалы диссертации доложены и обсуждены на XII Всероссийской школе офтальмолога (г. Москва, 2013), на I Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям головы и шеи (г. Москва, 2013). Результаты исследования внедрены в клиническую практику офтальмоонкологического центра филиала № 1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ. Основные положения диссертации включены в учебный план циклов профессиональной переподготовки и общего усовершенствования врачей по направлению «Офтальмология».

Выводы

    1. Особенностью клинического течения хронического дакриоаденита является снижение показателей рефлекторной слезопродукции на уровне 53,11% от показателей здоровой стороны (р < 0,05).

    2. Состояние слезопродукции у больных дакриоаденитом после удаления орбитальной доли слезной железы характеризуется уменьшением рефлекторной слезопродукции на 68,59% (р < 0,01).

    3. Удаление патологически измененной орбитальной доли слезной железы не приводит к нарушению физиологических характеристик слезной пленки.

    4. Удаление инкапсулированной опухоли орбитальной доли слезной железы приводит к стабильному снижению рефлекторной слезопродукции на 59,75% (р < 0,05), что не сопровождается развитием синдрома «сухого глаза».

    5. Ретенционные кисты слезной железы являются потенциальным фактором риска развития синдрома «сухого глаза».

    6. Наружное облучение орбиты после удаления злокачественных опухолей слезной железы приводит к стабильному уменьшению базальной слезопродукции и повышению осмолярности слезной жидкости.

Практические рекомендации

    1. Отсутствие изменений слезопродукции и стабильности слезной пленки у больных хроническим дакриоаденитом до и после удаления орбитальной доли слезной железы позволяет рекомендовать хирургическое лечение хронического рецидивирующего дакриоаденита, не опасаясь развития ССГ и ухудшения качества жизни больных.

    2. Показания к хирургическому лечению ретенционных кист слезной железы следует строго аргументировать, так как их появление сопровождается нарушением слезопродукции и формированием условий для развития ССГ.

    3. При применении наружного облучения пораженной орбиты в качестве составляющей комбинированного лечения злокачественных опухолей слезной железы, необходимо назначать слезозаместительную терапию до начала лечения.

Литература


Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
    1. Стешенко О.Н. Осложнения при проведении орбитотомий (обзор литературы) // Сборник научных трудов XI Всероссийской школы офтальмолога – М., 2012. – С. 333 – 336.

    2. Бровкина А.Ф., Яценко О.Ю., Стешенко О.Н. Опухоли слезной железы // Онкохирургия. – 2013. – Т. 5, спецвыпуск № 1. – С. 105 – 106.

    3. Бровкина А.Ф., Стешенко О.Н., Нечеснюк С.Ю. Опухоли слезной железы и их влияние на слезопродукцию // Офтальмологические ведомости. – 2013. – Т. 6, № 3. – С. 62 – 69.

    4. Стешенко О.Н. Новообразования слезной железы как причина развития ССГ (обзор литературы) // Сборник научных трудов XII Всероссийской школы офтальмолога – М., 2013. – С. 399 – 403.

    5. Стешенко О.Н. Слезопродукция после хирургического лечения дакриоаденита // Сборник научных трудов XII Всероссийской школы офтальмолога – М., 2013. – С. 302 – 306.

    6. Стешенко О.Н., Митичкина Т.С. Качественная характеристика слезы у больных после удаления слезной железы // Офтальмологические ведомости. – 2013. – Т. 6. - № 4. – С. 46 – 50.

    7. Бровкина А.Ф., Стешенко О.Н., Нечеснюк С.Ю. Особенности слезопродукции у больных дакриоаденитом // Вестник офтальмологии. – 2014. – Т. 130. - № 4. – С. 27 – 33.

    8. Стешенко О.Н. Особенности слезопродукции при заболеваниях слезной железы // Сборник научных трудов V Конференции молодых ученых РМАПО «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» - М., 2014. – С. 220 – 223.

Список использованных в автореферате сокращений

    ВАК – Высшая аттестационная комиссия

    Гр - единица измерения поглощенной дозы

    КТ - компьютерная томография

    ЛТ - лучевая терапия

    мл - миллилитр

    мм/5мин - миллиметров за 5 минут

    мОсм/л - миллиосмоль на литр

    сек - секунда

    ССГ - синдром «сухого глаза»

    УЗИ – ультразвуковое исследование

    ХТ - химиотерапия

    М - среднее значение

    Ме – медиана

    SE – стандартная ошибка

    σ - среднеквадратичное отклонение


Город: Москва – 2014
Темы: 14.01.07 – Глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:28:20, Дата изменения: 01.12.2018 12:28:20

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)

XVII Всероссийская школа офтальмологаXVII Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018 ХVI Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Top.Mail.Ru


Open Archives