Год
2015

Изменения слезной железы при эндокринной офтальмопатии


Органзации: В оригинале: ФГБОУ «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» г.Москва



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы и степень ее разработанности
    «Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) – прогрессирующее аутоиммунное заболевание (АИЗ) мягких тканей орбиты и глаза, в основе которых лежит иммуномедиаторное воспаление экстраокулярных мышц (ЭОМ) и орбитальной клетчатки (РБК)» (А.Ф. Бровкина, 2004). В международной классификации EUGOGO (шкала активности CAS, классификация тяжести NOSPECS) (Werner S., 1977; Mouritis M., 1997; Bartalena L., 2008) и классификациях отечественных авторов ЭОП (В.Г. Баранов, 1977; А.Ф. Бровкина, 1993) отсутствуют упоминания об изменениях слезной железы (СЖ) при ЭОП. Между тем, по данным рентгенологических и эхографических исследований этот орган увеличивается у 26-41% больных ЭОП (В.В. Вальский, 1998, 2001, А.Г. Маркосян, 2006, 2007), а синдром «сухого глаза» (ССГ) развивается у 68,8% больных (Г.А. Сандул, 2013). В патогенезе ССГ основную роль отводят прогрессирующему снижению стабильности слезной пленки» (Г.А. Сандул, 2013). Работами российских дакриологов доказано, что выраженность проявлений ССГ находится в прямой зависимости от состояния СЖ. Нарастающая гиполакримия при аутоиммунных дакриоаденитах является «одним из факторов дестабилизации прекорнеальной слезной пленки (ПКП). Дистрофические изменения в конъюнктиве и роговице возникают в ответ на снижение функций главных секретирующих желез» (Ю.В. Юдина, Т.Н. Сафонова, 1987, Т.Н. Сафонова, 1991, 2013). Увеличение СЖ при ЭОП объясняют «отечно-инфильтративным компонентом», обусловленным компрессией увеличивающимися в объеме ЭОМ и РБК (О.Ю. Яценко, 2012). Недопонимание характера изменений в СЖ и недооценка роли этого органа в иммунном надзоре, приводят к излишнему радикализму при выработке стратегии.

    По аналогии с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы – болезнью Грейвса (БГ), некоторые авторы с целью купирования воспаления предлагают удалять СЖ при аутоиммунном дакриоадените (Scherz W., 1975, Mombaerts I, 1996). Считают, что первоначальное снижение общей секреции слезы, вызванное экстирпацией орбитальной доли СЖ, сменяется восстановлением объема слезопродукции в течение 6 месяцев (А.Ф. Бровкина, О.Н. Стешенко, 2013). Такая стратегия предполагает сохранность слезных железок и муцинпродуцирующих бокаловидных клеток конъюнктивы и пальпебральной СЖ. Однако данные опровергают такую возможность: «ЭОП сопровождается выраженными патоморфологическими изменениями конъюнктивы, проявляющимися дистрофией бульбарного эпителия с уменьшением количества /или полным исчезновением бокаловидных клеток, снижением регенераторной способности эпителия, а также признаками кератинизации» (Я.О. Груша с соавт., 2013). Приведенные факты исключают возможность восстановления объема слезопродукции в отсутствие главной СЖ и в условиях истощения ресурсов добавочных СЖ конъюнктивы.

    Остается открытым вопрос фармакологического сопровождения пациентов с вовлечением СЖ при ЭОП. Кроме того, увеличение размеров СЖ на этапе активного аутоиммунного воспаления, может привести к нарушению пространственной топографии глазного яблока в орбите и смещению зрительной оси; изменить клинику, активность и тяжесть ЭОП, осложнить зрительный, клинический и косметический прогноз заболевания орбиты.
Цели и задачи работы
    Цель работы: изучить изменения слезной железы при эндокринной офтальмопатии.

    Задачи:

    1. Изучить особенности клинического симптомокомплекса и качества жизни больных ЭОП при вовлечении слезной железы.

    2. Представить анализ рентгенологических изменений слезной железы при ЭОП.

    3. Исследовать эхографические изменения слезной железы при ЭОП.

    4. Проанализировать функциональные нарушения слезопродукции у больных ЭОП.

    5. Представить морфологическую характеристику патологического процесса в СЖ при ЭОП.

    6. Провести поиск и идентифицировать факторы риска вовлечения слезной железы при ЭОП.
Научная новизна
    Морфологически верифицирован и представлены иммунофенотипические и иммуногистохимические доказательства аутоиммунного воспаления слезной железы при ЭОП.

    Доказана роль гормонального дисбаланса в механизмах нарушения кровотока и в патогенезе аутоиммунного воспаления слезной железы при ЭОП. Впервые выявлены тиреоидные рецепторы (THR) в слезной железе, доказывающие её статус «органа-мишени».
Теоретическая и практическая значимость работы
    Изучено и представлено описание рентгенологических, эхографических и функциональных изменений слезной железы при ЭОП.

    Установлено, что аутоиммунный процесс в слезной железе отягощает зрительный прогноз, клиническое течение ЭОП, повышает вероятность развития синдрома «сухого глаза», ухудшая качество жизни больных.

    Идентифицированы факторы риска развития аутоиммунного процесса в слезной железе при ЭОП.

    Обоснована необходимость терапевтического контроля гормонального статуса и доплерографических параметров кровотока в слезной артерии для снижения риска развития аутоиммунного воспаления слезной железы при ЭОП.

    Даны рекомендации по выбору препаратов, предназначенных для слезозаместительной терапии, при аутоиммунном дакриоадените, ассоциированном с ЭОП.
Методология и методы диссертационного исследования
    Методологической основой диссертации явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, аналитических и статистических методов.
Положения, выносимые на защиту
    Изменения СЖ при ЭОП обусловлены аутоиммунным дакриоаденитом, в механизмах запуска которого важную роль играют гормональный дисбаланс, гемодинамические нарушения кровотока в слезной артерии, а также аутоиммунное воспаление экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки.

    Высокая частота развития синдрома сухого глаза, отягощенные зрительный прогноз и клиническое течение ЭОП при аутоиммунном дакриоадените обосновывают его ранее лечение.
Степень достоверности и апробация результатов
    Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным, репрезентативным объемом выборок. Исследование проведено в стандартизированных условиях на материале, достаточном для выполнения поставленных задач. В работе использовано современное офтальмологичнеское оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных.

    Основные материалы диссертации доложены на межкафедральной проблемной комиссии ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова 09.04.2014., а также на заседании проблемной комиссии в ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН 13.10.2014.
Личный вклад автора в проведенное исследование
    Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке и проведении всех клинических исследований, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы. Вся обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.
Внедрение результатов работы
    Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры офтальмологии факультета фундаментальной медицины Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» и в Муниципальном бюджетном учреждении "Каширская центральная районная больница".
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 8 в журналах, входящих в перечень журналов и изданий, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертационной работы
    Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», 2-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, из них 56 отечесвенных и 184 зарубежных. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 27 таблицами.

Содержание работы


Материал и методы исследований
    Наблюдали 139 больных ЭОП (278 орбит) в возрасте от 17 до 64 лет. На этапе первичной диагностики по факту увеличения размеров СЖ, выявленного методом компьютерной томографии (КТ), все пациенты ЭОП распределялись на 2 группы. За норму принимались слезные железы длиной до 12,9 мм включительно и шириной до 6,5 мм включительно (О.В. Ремезов, М.С. Шеремета, 2011).

    I группу составили 36 пациентов (25,9%) с ЭОП и увеличенной CЖ. II группа была представлена 103 пациентами с ЭОП и размерами СЖ, не выходящими за верхнюю границу возрастной нормы по данным КТ. Эпидемиологические, клинико-функциональные, анамнестические и инструментальные данные этих групп были проанализированы и сопоставлены.

    ЭОП верифицировали по стандартам диагностики, рекомендованным Европейской группой исследователей болезни Грейвса (Протокол EUGOGO) (Bartalena L., 2008). Всем пациентам (100%) проводили офтальмологическое исследование: визометрию, тонометрию, биомикроскопию, прямую и обратную офтальмоскопию в условиях мидриаза, экзофтальмометрию по Гертелю, оценку тактильной чувствительности роговицы, качества жизни по опроснику GOQОL, рекомендованному EUGOGO (Terwee CB.,1998). Глазодвигательные нарушения оценивали по 9 направлениям, включая конвергенцию. Анализировали репозицию глаза в орбите. Ширину глазной щели (ШГЩ) и лагофтальм оценивали в мм. Диплопию оценивали по шкале Гормана (Gorman CA, 1998).

    Диагноз ЭОП (Протокол EUGOGO) включал основные характеристики заболевания: тяжесть и активность. Каждую орбиту оценивали отдельно.

    Активность оценивали по 7 балльной шкале CAS (Mouritis M.P., 1997). CAS ≥3 баллов указывал на активную форму ЭОП. Тяжесть оценивали по NOSPECS, выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень (Werner S.C., 1977). ЭОП считали тяжелой независимо от величины экзофтальма в случае развития оптической нейропатии (ОН) /или эрозии/язвы роговицы; среднюю степень тяжести присваивали в случае ретракции век ≥2мм и/или умеренно выраженных изменений мягких тканей орбиты и/или экзофтальма ≥21-23 мм и/или наличия диплопии. ЭОП считали легкой, если ретракция верхнего века не превышала 2 мм и/или мягкие ткани орбиты изменялись незначительно, экзофтальм не превышал 20,9 мм, при этом, диплопия отсутствовала или была непостоянной. Пациенту с легкой тяжестью ЭОП присваивали 0 баллов, средне-тяжелой – 1 балл, тяжелой – 2 балла.

    На основании индивидуальных показателей тяжести в группах высчитывали средне-групповой показатель, служивший экспертным критерием тяжести группы в целом. В диагностике ОН, наряду с визометрией, использовали контрастную чувствительность, периметрию, тесты Ишихара, ориентировочную оценку скорости афферентного зрачкового рефлекса, рекомендуемую EUGOGO. В диагностике ССГ использовали стандартный набор тестов (Bron A.J., 1982).

    Общую секрецию определяли тестом Ширмера I, резервные возможности СЖ – Ширмера II, базальную секрецию – Ширмера III (тест Джонеса). Интегральность эпителия на поверхности глаза анализировали, окрашивая флюоресцеином (тест-полоски Fluorets). Дефекты эпителия оценивали по Оксфордской шкале, окрашивая их лиссаминовым зеленым. Cтабильность слезной пленки определяли по Норну (Brewitt H 1998, HöhH). Функциональные исследования СЖ выполнены у 36 пациентов I группы (n=72) и 44 пациентов II группы (n=88).

    Визуализацию структур орбиты осуществляли с помощью КТ (Протокол EUGOGO). КТ орбиты проводили по алгоритму, разработанному в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ (д.м.н. О.В. Ремизов) и ЦКБ РАН (В.Г. Лихванцева) на аппарате SIEMENS SOMATOM Emotion 16 (толщина срезов 0,6мм, Германия). Орбиту оценивали в 3-х проекциях: корональной, аксиальной и саггитальной. КТ орбиты на этапе первичной диагностики была проведена у всех 139 человек (278 орбит); через 6 мес – у 97 (194 орбиты), через 12-24 мес у 76 человек (152 орбиты). Контролем служили 20 пациентов без ЭОП аналогичного возрастного диапазона (40 орбит).

    Эхографические исследования выполняли с целью получения дополнительной информации на приборе Voluson730-RealTime 4 D (Кгetz, Austria).

    Исследования проводили на базе ГУ НИИ ГБ РАМН и ЦКБ РАН по специально разработанному протоколу (С.И. Харлап, В.Г. Лихванцева). Использовали мультичастотный датчик с фазированной решеткой 5-12 МГц. Анализировали гемодинамические показатели в a.Ophthalmica, a. et v. Lacrimalis. Измеряли: максимальную скорость в систолу (Vsyst), минимальную скорость в диастолу (Vdiast), среднюю скорость в течение сердечного цикла (Vmean), показатели периферического сосудистого сопротивления: RI (индекс резистивности), PI (индекс пульсационности).

    Заболевание щитовидной железы диагностировали эндокринологи на основании анамнеза, осмотра, уровня тиреоидных гормонов (св.Т4, св.Т3), тиреотропного гормона (ТТГ), показателей антител (АТ) к рецептору ТТГ (рТТГ), к тиреопероксидазе (ТПО), к тиреоглобулину (ТГ), УЗИ ЩЖ. Нормы составляли для: ТТГ 0,25 – 3,5 мЕд/л, св. Т4 9,0-20,0 пмоль/л, св. ТЗ 4,26-8,1 пмоль/л. Границы нормы для АТ к рТТГ: до 1 (мЕд/л) – отрицательный результат, 1-1,5 (мЕд/л) серая зона, более 1,5 (мЕд/л) – положительный результат.

    Природу патологического процесса в СЖ при ЭОП у больных I группы изучали морфологически, используя иммунофенотипирование и иммуногистохимический метод (ИГХ) на инцизионных биоптатах 35 СЖ, полученных при декомпрессии орбиты. Нормой служили аутопсийные донорские биоптаты, полученные в первые 6 часов после exitus letalis (n=7).

    На первом этапе биоптаты изучали на световом уровне, используя стандартную проводку с парафиновой заливкой. С каждого блока выполняли по 10 срезов, толщиной 4-7 микрон, окрашивали их гематоксилин-эозином и просматривали под микроскопом “Opthon” при ув. ×40, ×125, ×400. СЖ оценивали с помощью индексов фиброза и васкуляризации, считывая их на серии снимков с различных участков препаратов СЖ. Индекс фиброза/васкуляризации в СЖ представлял среднее арифметическое из всех промежуточных индексов со всех срезов СЖ.

    На втором этапе на парафиновых срезах СЖ проводили ИГХ анализ. Использовали первичные АТ к Т- и В-лимфоцитам, (Anti-CD3 (T-cell), Anti-CD4, Anti-CD8, Anti-CD20 (B-cell), макрофагам (Anti-CD68), маркер пролиферации Ki67, IgG, а также АТ к тиреоидным рецепторам THRamonoclonal, THRa1/a2 polyclonal и THRb (BioGenex), и их разведения. Срезы депарафинировали и регидратировали по стандартной методике. Для визуализации ИГХ-реакции использовали DAB+систему(BioGenex). Срезы докрашивали гематоксилином Майера и заключали в канадский бальзам. Негативным контролем служила ИГХ реакция без добавления первичных АТ. Результаты оценивали с помощью светового микроскопа «CarlZeiss» (Германия) под увеличением х10, х20, х40. Учитывали локализацию окрашивания в клетке (ядро, цитоплазма, мембрана). ИГХ реакцию считали отрицательной в отсутствие специфического окрашивания структур в СЖ или при ≤10% окрашенных клеток в зоне просмотра; слабо положительной -при окрашивании от 10 до 30% клеток; умеренно положительной - при экспрессии маркера от 30 до 75 % клеток; выраженной – при экспрессии маркера более 75% клетками, гиперэкспрессию – при окрашивании 100% клеток. Данные, полученные при ЭОП, сравнивали с нормой.
Результаты исследования
    Характеристика клинического материала

     В зависимости от размеров СЖ все пациенты ЭОП были распределены на 2 группы. I группу составили 36 человек (25,9%) с ЭОП и увеличенной на КТ CЖ, из них болезнь Грейвса была у 18 (подгруппа Iа) и аутоиммунный тиреоидит– у 18 человек (подгруппа Iб). II группа была представлена 103 пациентами с ЭОП с нормальными размерами СЖ по КТ, из них у 87 пациентов была болезнь Грейвса (подгруппа IIа), у 16 человек – аутоиммунный тиреоидит (подгруппа IIб).

    Группы I и II не различались: семейной наследственностью, частотой выявления сахарного диабета или другого АИЗ. Межгрупповые различия выявлены по: гендерному признаку, среднему возрасту заболевших, частоте аллергоанамнеза, временному интервалу между манифестацией болезни щитовидной железы и атакой ЭОП. Так, СЖ в 8 раз чаще вовлекалась в ЭОП у женщин, чем у мужчин (р=0,11, р>0,1). Средний возраст больных ЭОП в I группе оказался моложе:

    Мср=37,90±2,81мес. против Мср=42,44±1,41мес. за счет уменьшения пропорции лиц старше 50 лет.

    Интервал между атакой аутоиммунного заболевания щитовидной железы и манифестацией ЭОП в I группе не превышал 10 мес против 48 мес во II группе, при этом средние его показатели оказались короче (Мср=2,87±0,86 мес против Мср=12,64±1,94 мес., p<0,001). Укороченный интервал мог быть объяснен более глубоким иммунодефицитом в I группе, способствующим расширению спектра структур, вовлеченных в ЭОП. Версию подтверждала высокая частота выявления отягощенного аллергоанамнеза в I группе (56% против 21,6%, р>0,001).

    Короткий интервал между атакой заболевания щитовидной железы и ЭОП в (≤ 3 мес.), не позволял достичь медикаментозной коррекции тиреоидных дисфункций, поэтому I группа отличались выраженным гормональным дисбалансом. ЭОП в ней развивалась чаще на фоне манифестного некомпенсированного тиреотоксикоза (66,6% против 17,4%, p<0,001) или ятрогенного/первичногогипотиреоза (33,4%).

    Факторы риска увеличения слезной железы при ЭОП

    Факторами риска называют «круг условий, способных оказывать неблагоприятное влияние на течение заболевания». Поиск и идентификация факторов риска вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс выявили: курение, высокий (выше 15 мЕд/л) уровень АТ к рТТГ, ожирение и некомпенсированный тиреотоксикоз/гипотиреоз к началу ЭОП. Установлено, что слезная железа курильщиков в 2 раза чаще увеличивается, чем у некурящих (р<0,05).

    Интегральный показатель курения в I группе оказался выше (Мср=2,67±0,32 против Мср=1,56±0,25 баллов, р<0,05). Обнаружена прямая связь между индексом массы тела больных и вовлечением СЖ в ЭОП (k=0,82354, р<0,01). Частота лиц с индексом массы тела > 30 (ожирение) в I группе составила 78% против 58% во II группе (р<0,01). Выявлена прямая связь с тиреоидными дисфункциями, при этом различные ее виды демонстрировали разную степень связи. Риск изменений СЖ при ЭОП и манифестном тиреотоксикозе возрастал с 12,3% до 64,3% (р<0,001), а при ятрогенном или первичном гипотиреозе с 20,8% до 59,1% (р<0,001).

    Жалобы

    Увеличение СЖ при ЭОП сопровождалось повышением частоты и расширением спектра жалоб. Пациенты I группы в 2 раза чаще (62% против 32%, р<0,01) предъявляли жалобы на рези и чувство песка в глазах; в 1,5 раза чаще -жалобы на красноту глаз, в 3,5 раза чаще – на боли при движении глаз (22% против 8%, р<0,05) и чувство тяжести за глазом (33% против 12%, р<0,01), на снижение зрения (56% против 18% во II группе, р<0,001).

    Качество жизни больных

    Балльная оценка качества жизни (КЖ) по опроснику GOQОL (EUGOGO) у пациентов I группы на 0 визите оказалась ниже, чем во II группе (р=0,17529), что отражало большую совокупность косметических дефектов и зрительных дисфункций. В I группе чаще жаловались на зрительный дискомфорт: двоение развивалось в 55 % против 44% во II группе (р=0,25684, н/д); вынужденное положение головы в 22% против 8% ( р<0,05), стойкий страбизм. Диплопия становилась постоянной и мучительной. Они не могли водить машину, переходить улицу, подниматься и спускаться по лестнице. Указанные изменения даже в отсутствие ОН снижали качество зрения. Жалобы косметического планав I группе также были тяжелее и многочисленнее: увеличение СЖ приводило к более выраженному проптозу, смещению глаза книзу-кнутри; лагофтальму, асимметрии глазных щелей.

    Клинические особенности ЭОП с увеличением слезной железы

     Характер тиреоидных дисфункций в группах нашел отражение в клинике. В I группе чаще встречались глазные симптомы тиреотоксикоза: Краусса (88,9% против 60%, р<0,001), Дальримпля (88,9% против 48%, р<0,001), Кохера (33% против 12%, р<0,01), Мебиуса (89% против 68%, р<0,01), Штельвага (78% против 48%, р<0,001), Розенбаха (68% против 24%, р<0,001), Бостона (55% против 12%, р<0,001), Жоффруа (33% против 12%, р<0,001). Данные подтверждали важную роль гормонального дисбаланса в пусковых механизмах вовлечения СЖ при ЭОП.

    Наряду с этим, в I группе у 56% больных визуализировалось опухолевидное образование под орбитальным краем верхнего века, в 3 раза чаще развилась асимметрия глазных щелей (22% против 8%, p<0,05), а экзофтальм был более выраженным. Увеличение СЖ ассоциировалось с более высокой активностью ЭОП. Все пациенты I группы (100%) имели активные формы, а ср. интегральный показатель в I группе был выше:Мср=5,3±0,4 балла против Мср.=2,2±0,22 (p<0,001). Факт подтверждал гипотезу аутоиммунного характера патологического процесса в СЖ. Более высокая активность ЭОП в I группе проявлялась также признаками воспаления. Чаще присутствовал воспалительный отек верхнего века (100% против 56%, p<0,001), при этом его интегральный показатель превышал аналогичный показатель II группы: Мср=1,31±0,12 против Мср=0,92±0,06 (p<0,001). Закономерность подтверждалась и для нижнего века: Мср=0,94±0,15 против Мср=0,36±0,09 (p<0,001). На фоне лечения болезни Грейвса в Iа подгруппе отеки частично нивелировались, во IIа подгруппе они оставались на одном уровне (42% случаев, р=0,009). Это еще раз подтверждало значимость гормонального дисбаланса в механизме вовлечения СЖ в ЭОП. В I группе в 1,5 раза чаще (56% против 36%, р<0,05) встречалась гиперемия кожи периорбитальной области и признаки активного воспаления на поверхности глаза: гиперемия (88% против 40%, р<0,001), хемоз (76% против 23%, р<0,001), отек слезного мясца (67% против 20%, р<0,001). В I группе более значимо снижалась чувствительность роговицы (Мср.=0,27±0,1 против Мср.=0,66±0,15, р=0,0541), что отражало глубину нарушения нейросенсорной рефлекторной дуги между поверхностью глаза и СЖ и большую интенсивность воспаления на поверхности глаза. Это подтверждали более выраженные интегральные показатели отека слезного мясца (Мср.=1,56±0,23 против Мср=0,56±0,14; p<0,001) и хемоза (Мср. =0,78±0,15 против Мср=0,36±0,09 баллов, p<0,001). Глазная щель в I группе была шире II-й (Мср=12,5±0,4мм против Мср=10,8±0,2 мм, p<0,001), а лагофтальм встречался в 2 раза чаще (48% против 24%, p<0,01).

    В I группе ЭОП протекала тяжелее (по NOSPECS) по интегральным показателям воспаления мягких тканей (Мср=1,9±0,3 против Мср=1,2±0,1, р<0,001), поражения роговицы (Мср=2,3±0,3 против Мср=0,7±0,2, р<0,001), и комплексной интегральной оценке тяжести (Мср.=1,7±0,2 против Мср=1,0±0,6, р<0,001). Средне-групповой экзофтальм I группы был выше (Мср=22,9±0,5мм против Мср=18,7±0,6мм, р<0,001), что свидетельствовало о большем объеме орбитальных структур. В I группе чаще развивались глазодвигательные нарушения: ослабление конвергенции (р<0,001), ограничение подвижности глаза кверху-кнаружи (р<0,001), книзу (р<0,001), книзу-кнутри (р<0,001). При этом, подвижность кверху-кнутри и книзу-кнаружи была, напротив, хужево II группе (р<0,001). В I группе чаще развивались оптическая нейропатия и эрозии/язвы роговицы, нарушалась цветовая контрастность (39% против 6%, р<0,0001), темновая адаптация (64% и 50% случаев, р=0,1450, н/д), периферическое зрение (36,6% против 11%, р<0,01). Офтальмоскопически диск зрительного нерва изменялся чаще: в 22% случаев (против 8%, р<0,05).

    Особенности слезопродукции

    Увеличение размеров СЖ сопровождалось «увеличением» объема общей слезопродукции, что подтверждалось объективно и субъективно. В I группе чаще жаловались на слезотечение (62% против 32%, р<0,05). Различия в слезопродукции выявлялись на рефлекторноми базальном уровне. Рефлекторная слезопродукция в обеих группах оставалась в пределах нормы, однако, в I группе ее ср. показатели были выше (р=0,13). Базальная секреция снижалась в обеих группах, но в I группе показатели еще укладывались в нижние границы нормы, а во II-ой- выходили за ее пределы. Межгрупповые различия (р<0,001) подтверждали участие СЖ в регуляции базальной секреции, протекающей более интенсивно на фоне более выраженного воспаления на поверхности глаза в I группе. Базальная секреция прямо коррелировала с экзофтальмом (k=0,6875, р<0,05) и шириной глазной щели (k=0,8773, р<0,01), которые в I группе были выше. Показатели пробы Норна в обеих группах укладывались в норму, однако, выявлены межгрупповые различия (табл.1), которые объяснялись усилением кинетики муцинов в I группе. Известно, что любое воспаление на поверхности глаза сопровождается усилением слезопродукциидля «размывания» провоспалительных цитокинов, поддерживающих воспаление. Стимуляция слезопродукции по рефлекторной дуге происходит также в ответ на увеличение площади экспонируемой поверхности глаза. Большая слезопродукция в I группе, возможно, объясняется запуском триггерных адаптационных механизмов, развивающихся в ответ на более сильное воспаление на поверхности глаза и более выраженный экзофтальм. В отдаленном периоде наблюдения (3 года) в I группе чаще (100% против 18%, р<0,001) обнаруживались эпителиопатии роговицы, на фоне которых развивались дефекты, вариабельные по площади и глубине (табл. 1), достоверно превосходящие при витальном окрашивании интегральные показатели II группы (p<0,001).

    Рентгенологические изменения слезной железы при ЭОП

    Рентгенологические особенности СЖ при ЭОП изучали по КТ орбит, при этом данные I группы (36 человек, 72 орбиты) сопоставляли с аналогичными данными II группы (103 человека, 206 орбит) и с возрастной нормой (20 здоровых лиц в возрасте 16-65лет без офтальмопатологиии признаков эндокринного заболевания). В табл.2 представлены КТ – размеры СЖ в норме.

    В целом для ЭОП (II группа) было характерно увеличение ср.-групповых размеров СЖ в среднем на 15% от исходного размера: достоверно увеличивались ширина и длина ее орбитальной порции (см табл.2-3). Наряду с этим, менялась ее плотность, которая коррелировала с фазой заболевания (k=0,67891; р<0,01). В активную фазу показатели варьировались в диапазоне от -10,0 до +40 HU, в неактивную фазу - от 0 до +20 HU (норма: +30- 48HU). По мере перехода в фиброз плотность возрастала.

    Размеры СЖ и ее плотность в I группе достоверно различались от показателей II группы.

     На стадии воспаления I группа отличалась большими размерами наружной прямой мышцы (р<0,05) при нормальных размерах верхней косой мышцы(р≤0,001), более низкими показателями минимальной плотности РБК (КТ-признак отека) (р<0,05). При этом суммарный мышечный индекс в группах не различался. От визита к визиту размеры ЭОМ менялись. В I группе динамика была положительной: размеры нижней, латеральной и медиальной мышц уменьшались; во II группе – отрицательной: нижняя и верхняя прямая мышцы увеличивались. Это отразилось на мышечном индексе: в I группе к 12 мес. наблюдения (фаза фиброза) он оказался ниже (Мср=2,05±0,15 против Мср=2,93±0,3, р<0,001). Увеличение СЖ ассоциировалось с контрастированием нижней глазничной вены (100% в I группе против 60% во II-й, р<0,001) при ЭОП. СЖ чаще увеличивалась при короткой орбите. По данным КТ в I группе аксиальный размер орбиты оказался короче (Мср=3,8±0,04 против Мср=4,1±0,05, р<0,001), но длиннее диаметр глаза: (Мср=2,60±0,05мм против Мср=2,49±0,02мм, р<0,001) при равном количестве миопов и гиперметропов в группах.

    В I группе чаще развивалось ампулообразное утолщение зрительного нерва (ЗН) в 1 см от заднего полюса - рентгенологический признак ОН (60% против 20%, р<0,001) с увеличением плотности ЗН (Мср=0,60±0,16 против Мср=0,13±0,1; р<0,001) и изменением его пространственной топографии в орбите с нивелированием S-образного изгиба (р<0,001). Положение ЗН в орбите изменялось не по классическому пути – вытяжению, а с «укорочением» длины зрительного нерва в аксиальной проекции с одновременным снижением индекса соотношения длины к ширине. Нормальное соотношение (≤7,28) признано резервом его физиологического изгиба. Увеличение этого параметра > 7,29 признано латентным признаком ОН (О.Г. Пантелеева, 2004). К её явным признакам относят увеличение диаметра ЗН на томограммах (А.Ф. Бровкина, 2004, Barretetal., 1988, Feldonetal., 1985). Возможно, более значимым в механизме ее развития служит факт изменения пространственной топографии нерва в орбите. Этот признак высоко достоверно коррелировал с нейропатией, верифицированной по совокупности признаков: нарушением центральной остроты зрения и периферического зрения, цветовой контрастности и чувствительности, а также темновой адаптации.

    Эхографические особенности слезной железы при ЭОП

    Размеры СЖ по КТ-данным прямо коррелировали с результатами эхографических исследований (коэфф. корр по Пирсону k=0,26664, р <0,01). Доплерографические исследования выявили нарушения кровотока в слезной железе. В целом по группе ЭОП было характерно снижение периферического сопротивления в слезной артерии (СА): RI составил Мср=0,77±0,04 при норме Мср=0,86±0,09 (р<0,001); PI - Мср=1,79±0,25 при норме 2,38±0,39 (р<0,001). Размеры СЖ при ЭОП прямо коррелировали с параметрами кровотока (по RI и PI) в СА (по RI коэфф. корреляции Таu-В Кендалла k=0,7234, по PI:k=0,83567; р<0,001), а также с гормональным статусом пациента (k=0,86745, р<0,001). В связи с обнаруженной корреляционной связью с гормонами, пациенты были разбиты на 3 подгруппы (гипотиреоз/эутиреоз/тиреотоксикоз) (табл.4).

    При ЭОП выявлены общие закономерности, характерные для гипотиреоза и тиреотоксикоза: снижение периферического сопротивления (р<0,01 для гипотиреоза, р<0,001 для тиреотоксикоза), усиление скорости кровотока в диастолу. При этом в СА достоверно повышались скорость (Vmean) и объем кровотока во время сердечного цикла. Принципиальным отличием гипотиреоза от тиреотоксикоза являлось: усиление скорости кровотока в систолу.

    Гемодинамические нарушения в СА на фоне эутиреоза в условиях АИЗ ЩЖ проявлялись снижением систолического (р<0,001) и диастолического объема (р<0,001), RI (р<0,001) и PI (р<0,001). При этом васкуляризационный и флоуметрический индексы в единице объема СЖ многократно повышались (р<0,001). Такая перестройка кровотока не приводила к значительному увеличению СЖ, и частому (в 2,8%) усилению цветовой карты СЖ. Данные подчеркивали значимость гормонального дисбаланса в механизмах вовлечения СЖ.

    Морфологические особенности СЖ при вовлечении в ЭОП

    Морфологическая картина СЖ при активной ЭОП проявлялась утолщением меж- и внутридольковых соединительнотканных прослоек, атрофией эпителиоцитов ацинусов, эктазией и деформацией его протоков, диффузными и очаговыми инфильтратами, состоящими на 70% из CD20+ В-лимфоцитов, 25% -CD4+Т-хелперов, 5% – CD8+ Т-киллеров. СЖ пронизывали сосуды разного калибра, их стенка была инфильтрирована эозинофилами (признак васкулита).

    Индекс васкуляризации в 3 раза превышал норму. Васкулиты, лимфоидная инфильтрация СЖ (CD20+-70%, CD4+-25%), депозиты IgG на внутренней стенке сосудов, в межацинарной строме, цитоплазме плазмоцитов подтверждали аутоиммунный характер воспаления. Экспрессия THR в СЖ в норме и при ЭОП позволяла присвоить СЖ статус «органа-мишени» и объясняла связь с гормональным статусом. СЖ при ЭОП отличалась ядерной гиперэкспрессией THR alfa monoclone в эпителииацинусов, инфильтрирующих лимфоцитов, эндотелиоцитов и перицитов сосудов, а также THR alfa polyclone с дислокацией места экспрессии из ядра в цитоплазму эпителиоцитов ацинусов и эндотелиоцитов, аномальной экспрессией THR beta в цитоплазме миоэпителиоцитов ацинусов и гладкомышечных клеток стенки сосудов. АИЗ СЖ завершалось формированием фиброза с сокращением функционирующих ацинусов идеформацией выводных протоков, подтверждая принадлежность пациентов с вовлечением СЖ к группе высокого риска развития ССГ и необходимость особого контроля.

Выводы

    1. Увеличение слезной железы при ЭОП клинически проявляется: более выраженным (р<0,01) и чаще выявляющимся отеком верхнего века (88,9% против 36%), гиперемией кожи век(56% против 36%) и конъюнктивы (88% против 40%), хемозом (76% против 23%), более высоким экзофтальмом (22,9±0,5 против 18,7±0,6мм, р<0,01) со смещением глаза книзу-кнутри, выраженными глазодвигательными нарушениями по всем направлениям, исключая движения кверху-кнутри и книзу-кнаружи, ассиметрией выстояния глазных яблок в орбите (22% против 8%) и ассиметрией глазной щели (22% против 8%), высокой частотой оптической нейропатии (60% против 20%), эпителиопатий (100% против 18%), эрозий и язв роговицы (66,6% против 18,5%), что в совокупности осложняет клиническое течение, косметический и зрительный прогноз заболевания, снижает качество жизни пациентов.

    2. Размеры слезной железы при ЭОП прямо коррелируют с активностью заболевания по шкале CAS (коэфф. корр по Пирсону k=0,3765, р<0,001) и рангом тяжести по классификации NOSPECS (ранговый коэф. корреляции по Спирману r=0,47254; р<0,001).

    3. Рентгенологические изменения СЖ при ЭОП заключаются в увеличении размеров ее орбитальной порции (ширины и длины) в среднем на 15% от ср.-групповых показателей нормы, с выходом за верхнюю ее границу в 26% случаев, изменением коридора вариабельности рентгеновской плотности; параметры которой прямо коррелируют с фазой заболевания. На стадии активного воспаления большие размеры СЖ коррелируют с короткой орбитой, со снижением минимальной плотности РБК (р<0,05), с большим размером наружной прямой мышцы (р=0,02), с частым ампулообразным утолщением и уплотнением зрительного нерва в 1 см от заднего полюса (в 60% против 20%, р<0,01) и изменением пространственной его топографии в орбите с нивелированием физиологического S-образного изгиба (р<0,001) и контрастированием нижней глазничной вены (100% против 60%, р<0,001).

    4. Эхографические изменения СЖ при ЭОП проявляются увеличением объема, снижением денситометрической плотности (р<0,05), нарушением кровотока в слезной артерии в виде снижения периферического сопротивления, изменения линейной скорости кровотока в систолу, васкуляризационного и флоуметрического индексов, а также насыщенности цветовой карты в СЖ (в 17,86-28,95%).

    5. Аутоиммунное воспаление СЖ сопровождается увеличением общей (р<0,1), рефлекторной (р<0,1) и базальной (р<0,05) слезопродукции, что приводит к стабилизации прекорнеальной слезной пленки и подтверждает участие СЖ в регуляции базальной секреции, протекающей более интенсивно на фоне более активного воспаления на поверхности глаза в условиях аномального экзофтальма и увеличения экспонируемой площади.

    6. Морфологические изменения СЖ в активную фазу ЭОП заключаются в очаговой и диффузной лимфоидной инфильтрации с доминированием в инфильтрате CD20+В-клеток (70%) иCD4+Т-клеток (25%), присутствием CD8+Т-клеток (5%), в васкулитах, в уплотнении и расширении внутридольковой и междольковой стромы, дистрофическими изменениями секретирующего эпителия ацинусов и деформацией протоков, депозитами IgG на внутренней поверхности кровеносных сосудов, в цитоплазме плазматических клеток, гранулярном веществе межацинарной стромы, что в отсутствие инфекционного агента может быть расценено как аутоиммунный дакриоаденит.

    7. Экспрессия рецепторов THRa polyclone и THRa monoclone в ацинусах СЖ, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудистых стенок, позволяет считать СЖ органом-мишенью тиреоидных гормонов, и объясняют тесную связь аутоиммунных дакриоаденитов с гормональным статусом. Гиперэкспрессия THRa с передислокацией рецепторов из ядра в цитоплазму клетки-мишени в комплексе с аномальной экспрессией THRb, коррелирующие с гемодинамическими нарушениями в СЖ, одтверждают роль гормонального дисбаланса в триггерных механизмах патогенеза атуоиммунного дакриоаденита при ЭОП.

    8. К факторам риска развития аутоиммунного воспалени я СЖ при ЭОП относятся: курение (RR=2,1, p<0,05), высокий уровень персистенции АТ к рТТГ (>15 мЕд/л;RR=2,3, p<0,01), ожирение (RR=2,6, p<0,001), гипотиреоз (RR=2,8, p<0,001), манифестный тиреотоксикоз (RR=5,2, p<0,001).

Практические рекомендации

    1. Из-за высокого риска развития осложнений со стороны роговицы, категория больных ЭОП с вовлечением СЖ нуждается в постоянном мониторинге и слезозаместительной терапии препаратами, способствующими восстановлению структуры и количества бокаловидных клеток (Вит-А-Пос), или содержащими гиалуроновую кислоту (Хилокомод, Оксиал, Хилобак), и/или содержащими структурные аналоги муцинов (Визин-чистая слеза, Офтагель).

    2. К факторам риска развития ОН следует отнести как увеличение, так и уменьшение индекса соотношения длины и диаметра орбитальной части ЗН > 7,29 и/или ≤6,0 в комплексе с изменением пространственной топографии ЗН в орбите по отношению к другим структурам, включая СЖ.

    3. С целью снижения риска вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс при ЭОП пациентам с болезнью Грейвса и/или аутоиммуным тиреоидитом следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, а также нормализовать вес тела в случае ожирения.

    4. Пациентам с ЭОП необходима своевременная и адекватная медикаментозная коррекция тиреотоксикоза и гипотиреоза, что требует организации рабочего тандема из специалиста-эндокринолога и офтальмолога.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Лихванцева В.Г., Сафонова Т.Н., Табеева К.И., Гонтюрёва О.А. «Клинический полиморфизм эндокриннойофтальмопатии». // Офтальмология. - 2012. - № 2. -с. 33-38.

    2. Сафонова Т. Н., Лихванцева В.Г., Кузьмин К.А., Гонтюрёва О.А. «Морфологические изменения структуры при аутоиммунном дакриоадените, ассоциированном с эндокринной офтальмопатией.// Вестник офтальмологии.-2012. -№6. – с.15-19.

    3. Лихванцева В.Г., Сафонова Т.Н., Свириденко Н.Ю., Гонтюрёва О.А. и др. «Рентгенологические особенности эндокринной офтальмопатии с вовлечением слезной железы. // Офтальмология. – 2012. - № 3. – с. 61-65.

    4. Сафонова Т.Н., Лихванцева В.Г., Гонтюрёва О.А. и др. «Функциональные показатели слезопродукции при эндокринной офтальмопатии.» // Вестник «офтальмологии».-2013. - № 3- с. 78-80.

    5. Сафонова Т.Н., Лихванцева В.Г., Гонтюрёва О.А. и др.«Роль гормонального дисбаланса в развитии аутоиммунного дакриоаденита при эндокринной офтальмопатии.»// Офтальмология -2013. - № 2. - с. 58-60.

    6. Лихванцева В.Г., Свириденко Н.Ю., Руденко Е.А., Гонтюрёва О.А. и др.«К вопросу о роли антител к тиреопероксидазе при эндокринной офтальмопатии.»// Российский медико-биологический Вестник имени академика И.П Павлова. -- 2011. - №4 - с. 104-111.

    7. Лихванцева В.Г., Свириденко Н.Ю., Гонтюрёва О.А. и др. «Особенности клинических проявлений эндокринной офтальмопатии у пациентов-носителей аутоантител к тиреопероксидазе. » // Российский медико-биологический Вестник имени академика И.П Павлова.- 2011. - №3. - с. 69-75.

    8. Лихванцева В.Г., Руденко Е.А., Гонтюрёва О.А., В.А. Выгодин. Антитела к тиреопероксидазе у пациентов с болезнью Грейвса как фактор риска развития тяжелых и высокоактивных форм эндокринной офтальмопатии. Сб. Научн труд. //Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием. 2011г.-Уфа, 13-14 мая, 2011, Изд-во ООО «ДизайнПоли-графСервис». -Уфа. (тезисы)- с. 517-520.

    9. Лихванцева В.Г., Свириденко Н.Ю., Руденко Е.А., Гонтюрёва О.А.. «Клинические и иммунологические параллели при эндокринной офтальмопатии. В сб. Научн труд. // «Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием.»- 2011г-Уфа, 13-14 мая, 2011. - Изд-во ООО «ДизайнПоли-графСервис», Уфа. (тезисы)- с. 520-522.

    10. Лихванцева В.Г., Сафонова Т.Н., Гонтюрёва О.А. « К вопросу о клинике эндокринной офтальмопатии.» В сб. Научн труд. // «Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием.»- 2011- Уфа, 13-14 мая, 2011. – Изд-во ООО «ДизайнПоли-графСервис», Уфа (тезисы)- с. 515-517.

    11. Лихванцева В.Г., Сафонова Т.Н., Гонтюрёва О.А., Свириденко Н.Ю., Кузьмин К.А.,Руденко Е.А. «Изучение роли экспрессии рецепторов тиреиодных гормонов в слезной железе при эндокринной офтальмопатии» // Офтальмология. - 2013. - № 3. - с. 21-25.

Список сокращений

    АТ – антитела

    АИТ – аутоиммунный тиреоидит

    АИЗ – аутоиммунное заболевание

    БГ – болезнь Грейвса

    ИГХ – иммуногистохимические исследования

    КТ – компьютерная томография

    ОН – оптическая нейропатия

    ПКП – прекорнеальная слезная пленка

    РБК – ретробульбарная клетчатка

    св.Т4 – свободный тироксин

    св.Т3 – свободный трийодтиронин

    СА - слезная артерия

    СЖ – слезная железа

    ССГ – синдром сухого глаза

    ТГ – тиреоглобулин

    ТПО – тиреопероксидаза

    ТТГ – тиреотропный гормон

    ЭОМ – экстраокулярные мышцы

    ЭОП – эндокринная офтальмопатия

    ШГЩ – ширина глазной щели

    СAS – шкала клинической активности

    EUGOGO – Европейская группа по изучению офтальмопатии Грейвса

    NOSPECS – классификация тяжести ЭОП


Город: Москва - 2015
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:28:55, Дата изменения: 01.12.2018 12:28:56

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании...

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3DСложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеоси...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives