Год
2016

Ранняя диагностика и профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии при сахарном диабете второго типа и сопутствующей гипертонической болезни


Органзации: В оригинале: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы
    Диабетической ретинопатии (ДР) принадлежит особое место среди заболеваний, которые сопровождаются нарушением кровообращения в микрососудах сетчатки при сахарном диабете второго типа (Липатов Д.В. с соавт., 2014, Nabavi S.F., et al., 2015).

    При сочетанном течении сахарного диабета второго типа (СД 2 типа) и гипертонической болезни (ГБ) орган зрения является мишенью сочетанного патогенетического воздействия гипергликемии и артериальной гипертензии (АГ), которая является важнейшим фактором возникновения и прогрессирования ДР с риском полной потери зрения (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009, Нероев В.В с соавт., 2009, Delano F.A. et al., 2011, Ghanchi F. et al., 2013). В связи с этим, учитывая эпидемический характер распространения СД 2 типа и ГБ, вопросы ранней диагностики и своевременного лечения ДР имеют важное медико-социальное значение (Аметов А.С., Лысенко М.А. 2011, Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., 2015, American Diabetes Association, 2014, Cowie C.C., et al., 2009, Wu Y. et al., 2014). В арсенал врачей первичного звена здравоохранения должны входить диагностические и лечебные технологии медицинской коррекции как до появления симптомов ДР (первичная профилактика), так и после манифестации поражения сетчатки с целью предупреждения прогрессирования ДР (вторичная профилактика) у многочисленной когорты больных, страдающих сочетанным течением СД 2 типа и ГБ.
Степень разработанности проблемы
    При поздней диагностике функциональных нарушений и структурных изменений морфологии сетчатки у больных, страдающих ДР, упускается терапевтическая возможность своевременного назначения лечения (Дедов И.И. c соавт., 2015, Ермакова Н.А., 2013, Heng L. Z. et al., 2013, Willard A.L., Herman I.M., 2012).

    Для предупреждения развития ДР с возникновением катастрофических осложнений требуется воздействие на различные патогенетические звенья (Балашевич А.И., Измайлов А.С., 2012, Fadia T.S., 2007, Hammes H.P., Porta M., 2010). В связи с этим активно обсуждаются вопросы патогенеза ДР, поиск специфичных биомаркеров и их роль в повреждении эндотелия (дисфункция), развитии оксидативного стресса и воспаления, что особенно важно для ранней диагностики, а также для профилактики поражения сетчатки у пациентов с высоким риском развития ДР (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009, Bhat M. et al., 2014, Chou J.1. et al., 2014, Feener E.P., 2010, Garcia-Medina J. J., 2014, Oever I. M. et al., 2010, Pouliot M. et al., 2012, Pruneau D. et al., 2010, Sharma J. N., 2014).

    Работы, посвященные многофакторному анализу клиникофункциональных и морфологических показателей органа зрения в комплексе с активностью биохимических процессов в слезной жидкости и в сыворотке крови при начальных стадиях развития ДР, в том числе доклинической, у больных с сочетанным течением СД 2 типа и ГБ в доступной научной литературе отсутствуют. Наряду с этим, результаты исследования эффективности коррекции гемодинамических и метаболических нарушений у больных, страдающих ДР противоречивы (Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., 2011, Дубинина Л.Н. 2014, Chew E.Y. et al., 2010, Porta M. et al., 2011, Wu Y. et al., 2014).

    Изучение функционально-морфологического состояния сетчатки и определение комплекса биохимических параметров калликреин-кининовой (ККС) и ренин-ангиотензиновой (РАС) систем, эластазы из нейтрофилов (НЭ) и оксида азота (NO), отражающих дисфункцию эндотелия, нарушение микроциркуляции, воспаление и компенсаторно-адаптивные возможности сетчатки, внесет определенный вклад в оптимизацию ранней диагностики, рациональной профилактики и терапии ДР при сочетанном течении СД 2 типа и ГБ.
Цели и задачи исследования
    Цель работы: Оптимизация ранней диагностики, лечения и профилактики диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни.

    Задачи исследования:

    1. Провести комплексное клинико-функциональное и морфологическое исследование сетчатки у больных с доклинической и непролиферативной стадиями диабетической ретинопатии при сопутствующей гипертонической болезни.

    2. Оценить эффективность и целесообразность различных методов консервативного лечения на основе клиникофункциональных и морфологических параметров у больных с доклинической и непролиферативной стадиями диабетической ретинопатии при сопутствующей гипертонической болезни.

    3. Оценить особенности динамики показателей протеолиза: прекалликреина (ПК), калликреина (К) и эластазы из нейтрофилов (НЭ), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и конечных метаболитов оксида азота (NOx ) в слезной жидкости и сыворотке крови у больных с доклинической и непролиферативной стадиями диабетической ретинопатии при сопутствующей гипертонической болезни.

    4. Разработать алгоритм ранней диагностики, лечения и профилактики прогрессирования диабетической ретинопатии у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей гипертонической болезнью с учетом исследуемых функциональных, морфологических и биохимических показателей.
Научная новизна результатов исследования
    1. Доказана взаимосвязь изменений биохимических показателей слезной жидкости и сыворотки крови (NO x , KKC, АПФ, НЭ), отражающих дисфункцию сосудистого эндотелия, нарушение микроциркуляции, воспаление и компенсаторно-адаптивные возможности сетчатки, с клиникофункциональным и морфологическим состоянием сетчатки на доклинической и непролиферативной стадиях ДР у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей гипертонической болезнью.

    2. Доказана эффективность ранней скрининговой стратегии, основанной на анализе параметров светочувствительности сетчатки, показателей толщины сетчатки (ОКТ) и биохимических показателей слезной жидкости и сыворотки крови (NO x , АПФ, ККС, НЭ), которая экспериментально подтверждена в динамике при различных методах лечения на доклинической и непролиферативной стадиях ДР на фоне сахарного диабета 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни (метаболическая, вазоактивная терапия).

    3. Доказана диагностическая эффективность фундус-микропериметрии (MAIA) у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей гипертонической болезнью для диагностики доклинической стадии диабетической ретинопатии, что является критерием ранних функциональных изменений светочувствительности сетчатки.
Теоретическая и практическая значимость работы
    Теоретическая значимость работы заключается в том, что у больных при сочетанном течении сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни уже на доклинической стадии диабетической ретинопатии выявляются ранние функциональные и морфологические изменения сетчатки, которые коррелируют с активацией биохимических систем слезной жидкости и сыворотки крови (NOx , АПФ, ККС, НЭ), отражающих дисфункцию сосудистого эндотелия, нарушение микроциркуляции, воспаление и компенсаторно-адаптивные возможности сетчатки.

    Доказана клиническая эффективность консервативной (вазоактивной и метаболической) терапии на ранних стадиях диабетической ретинопатии, что подтверждено положительной динамикой биохимических показателей в слезной жидкости и сыворотке крови.

    Практическая значимость работы для клинической практики заключается в том, что на основании выявленных корреляций морфо-функциональных и биохимических показателей предложена схема лечения и профилактики диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни, основанная на диагностическом алгоритме выявления ранних нарушений функционального состояния и морфологической структуры сетчатки современными методами визуализирующей офтальмологической диагностики.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
    1. Доказана диагностическая значимость высоко информативных неинвазивных методов исследования светочувствительности сетчатки (фундус - микропериметрия MAIA) и прижизненной толщины сетчатки (ОКТ) на доклинической и непролиферативной стадиях диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни.

    2. Доказано, что на доклинической и непролиферативной стадиях диабетической ретинопатии целесообразно проводить консервативную превентивную терапию: вазоактивную, антигипоксическую и антиоксидантную для эффективного лечения гемодинамических и метаболических нарушений в сетчатке с целью профилактики прогрессирования диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни.

    3. Доказано, что на доклинической и непролиферативной стадиях диабетической ретинопатии в слезной жидкости и сыворотке крови наблюдаются кумулятивные долгосрочные изменения показателей протеолиза, эндотелиального фактора релаксации и эластазы из нейтрофилов, которые отражая дисфункцию эндотелия, нарушение микроциркуляции, сосудистое воспаление и компенсаторно-адаптивные возможности сетчатки, являются биомаркерами риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни.
Степень достоверности и апробация результатов
    Степень достоверности и апробация результатов обеспечиваются научной постановкой корректной цели и задач исследования, достаточным числом наблюдений (120 человек), обоснованным выбором методов исследования – применением современных информативных методов обследования (оптическая когерентная томография, фундус-микропериметрия MAIA, флуоресцентная ангиография сетчатки), лечения больных и статистической обработки результатов научного исследования.

    Комитетом по этике научных исследований (от 09.12.2014, протокол № 10) одобрено проведение диссертационного исследования.
Апробация результатов исследования
    Результаты работы доложены и обсуждены на VII Конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» 4-5 марта 2013 г. в г. Москве; на конгрессе Российского глаукомного общества «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Russian Glaucoma Society (RGS)) 6-7 декабря 2013 г. в г. Москве.

    Апробация работы состоялась «11» сентября 2015 г. на совместной научно-клинической конференции кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России с привлечением сотрудников Филиала №1 ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы.
Внедрение результатов работы в практику
    Результаты данного исследования внедрены в клиническую практику Филиала № 1 ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы, а также в педагогическую практику кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, что подтверждено актами внедрения.
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 11 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личный вклад автора в проведенное исследование
    Автор лично выполняла все этапы научного исследования, принимала непосредственное участие в подготовке публикаций в печать, в формировании докладов на конференции и в апробации результатов проведенного исследования. Анализ и интерпретация полученных результатов научного исследования выполнена лично автором.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
    Область диссертационного исследования включает разработку патогенетически обоснованного подхода к ранней диагностике и выбору превентивного лечения диабетической ретинопатии у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей гипертонической болезнью, что соответствует п. №1 «разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. №2 «разработка методов профилактики заболеваний глаза и его придатков» паспорта специальности 14.01.07 - «Глазные болезни (медицинские науки)».
Структура и объем диссертации
    Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и заключения, изложенных в 4-х главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 237 источников, из них 89 - отечественных и 148 - зарубежных. Работа содержит 20 таблиц, 4 схемы и иллюстрирована 71 рисунком.

Содержание работы


Материал и методы исследования
    Клинические исследования проводились в Офтальмологической клинической больнице (Филиал № 1 ГКБ им. С.П. Боткина Департамента Здравоохранения г. Москвы) на базе кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России (ГБОУ ДПО РМА-ПО Минздрава России). Биохимические исследования проводились на базе кафедры биохимии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, на кафедре химической энзимологии ФГБОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова и в отделе изучения биомаркеров риска хронических неинфекционных заболеваний ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России.

    Объектом исследования являлись 120 человек (240 глаз), из которых 75 больных (150 глаз) страдали ДР на фоне СД 2 типа и сопутствующей ГБ, 15 больных (30 глаз) страдали СД 2 типа без ДР, 15 больных (30 глаз) страдали ГБ (без СД) и 15 лиц не имели в анамнезе СД и ГБ. Средний возраст пациентов составил 64,3 ± 1,4 г. В соответствии с задачами исследования все пациенты были подразделены на 6 групп.

    Первая группа: 30 больных (60 глаз), страдающих СД 2 типа и сопутствующей ГБ с диагностированной непролиферативной стадией ДР (ДР I) без макулярного отека, среди которых женщин – 18 человек, мужчин – 12 человек, средний возраст 65,3 ± 1,5 лет. Продолжительность СД 2 типа менее 5 лет отмечена у 1 больного, от 5 до 7 лет - также у 1 больного, от 8 до 10 лет – у 28 больных, в среднем 9,2 ± 0,2 лет. Уровень HbA1c в среднем составил 7,6 ± 0,3%. У 27 больных ГБ соответствовала II стадии развития, у 3 больных - III стадии, c артериальной гипертензией (АГ) 2-3 степени (АД=160-180 и более мм рт. ст.) при верификации диагноза. Длительность ГБ на момент включения в исследование у больных составляла 10 - 15 лет. Больным первой группы парабульбарно вводилось 0,5 мл 10% раствора препарата Мельдоний (Милдронат). Курс терапии включал 10 парабульбарных инъекций.

    Вторая группа (Основная): 30 больных, страдающих СД 2 типа и сопутствующей ГБ с ДР I без макулярного отека (60 глаз), среди которых женщин – 17 человек, мужчин – 13 человек, средний возраст 64,6 ± 1,5 года. Продолжительность СД 2 типа менее 5 лет отмечена у 1 больного, от 5 до 7 лет – у 2 больных, от 8 до 10 лет – у 27 больных, в среднем составила 9,1 ± 0,3 лет. Уровень HbAlс в среднем составил 7,52 ± 0,3%. У 27 больных второй группы ГБ с оответствовала II стадии развития, у 3 больных - III стадии, c АГ 2-3 степени (АД=160-180 и более мм рт. ст.) при верификации диагноза. Длительность ГБ на момент включения в исследование у больных составляла 10 - 15 лет. Больным второй группы интраназально вводился 0,1% раствор препарата Семакс по 100 мкг (2 капли) в каждый носовой ход 3 раза в день, в течение 20 дней. Больным обеих групп проводилась антигипертензивная терапия ингибитором АПФ Периндоприлом (Престариум) в дозе 5 мг перорально, ежедневно утром, по назначению кардиолога.

    Группу сравнения составили больные, страдающие СД 2 типа и сопутствующей ГБ без ДР (СД 2+ГБ без ДР, n=15), средний возраст - 64,1 ± 2,5 года, а также больные, страдающие ГБ II и III стадии без СД 2 типа (n=15), средний возраст - 64,5 ± 1,8 года и больные СД 2+ ГБ+ДР I (n=15), средний возраст - 64,5 ± 1,8 года. Контрольную группу составили лица, не страдающие СД 2 типа и ГБ (n=15), средний возраст – 64,2 ± 2,9 года. Клинические группы были сопоставимы по всем основным показателям. Исходно и при контрольном обследовании пациентам проводились традиционные офтальмологические методы исследования: визометрия, определение критической частоты слияния мельканий (КЧСМ), тонометрия, биомикроскопия, биомикроофтальмоскопия, оптическая когерентная томография (ОКТ, на приборе RTVue-100, OptoVue, США), цифровое фотографирование глазного дна (NM-1000, Nidek, Германия), фундус-микропериметрия (MAIA, на приборе CenterVue Spa, Италия) и по показаниям - флуоресцентная ангиография сетчатки (ФАГ, на приборе FF 450 Plus, Carl Zeiss, Германия).

    Биохимические методы: биологическим материалом для биохимических исследований служила слезная жидкость (СЖ) и сыворотка крови (СК) больных до и после лечения. В СЖ и в СК определяли уровень компонентов ККС - прекалликреина (ПК, мЕ/мл) и калликреина (К, мЕ/мл), а также НЭ (мЕ/мл) фотометрическим методом с использованием специфических хромогенных субстратов на спектрофотометре Hitachi U-3200; уровень АПФ (мЕ/мл) определяли фотометрическим методом по начальным скоростям гидролиза с использованием субстрата Cbz-Phe-His-Leu, измеряя на микропланшетном ридере «TecanInfiniteM 200»; концентрацию NOx (мкМ) измеряли непрямым методом с использованием реакции Грисса с последующим восстановлением нитрата в нитрит хлоридом ванадия (VCI3) на анализаторе «Labsystems Multiskan» MCC/340.

    Статистическая обработка данных

    Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы PASW Statistics 18. Описательные статистики представлялись в виде среднего и стандартного отклонения, медианы, 25-го и 75-го процентилей для количественных переменных. Для сравнения количественных данных в двух несвязанных между собой выборках применялся U-критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводился методом ранговой корреляции Спирмена (r). Различия считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
     Клинико-функциональные, морфологические и биохимические показатели у больных при СД 2 типа и сопутствующей ГБ Исходные показатели максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) у больных, страдающих ДР I на фоне СД 2 типа и сопутствующей ГБ в обеих группах (в первой и во второй), значимо не различаясь между собой (р>0,05), были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (OD = OS – медиана показателя 1,0; р<0,05). После лечения МКОЗ достоверно увеличилась в обеих группах в среднем в 1,05 - 1,15 раза (p<0,01).

    Исходно по показателю КЧСМ группы больных, страдающих ДР I на фоне СД 2 типа и ГБ, достоверно различались с контрольной группой (OU - медиана 40 Гц (Св) и 41 Гц (Св) соответственно, p<0,05). После лечения показатель КЧСМ увеличился в обеих группах и достиг 41 Гц (Св), став достоверно выше показателей как на OD, так и на OS в группе сравнения СД 2+ГБ+ДР I (p<0,05).

    При проведении офтальмологического обследования больных наиболее информативными были современные неинвазивные методы диагностики. В частности, по результатам исследования светочувствительности макулы (СМ) с использованием фундус-микропериметра MAIA в группе больных СД 2+ГБ без ДР, у которых при биомикроофтальмоскопии отсутствовали признаки патологии в макулярной области, было выявлено снижение показателей СМ (Рисунок 1 А, 1 Б).

    Показатели СМ в обеих группах больных, страдающих ДР I на фоне СД 2 типа и ГБ, по всем зонам были достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с контрольной группой (Рисунок 2 А). Также исследуемый показатель был ниже по большинству зон на OU, чем соответствующие показатели в группе сравнения СД 2+ГБ без ДР (р<0,05 в зонах 3 мм и 5 мм от fovea centralis).

    После лечения средний показатель СМ достоверно повысился (Рисунок 2 Б) в центральной области макулы как в первой группе (увеличение медианы с 21,0 дБ до 24,5 дБ на OD, р<0,05; с 21,5 дБ до 24,0 дБ на OS, р<0,05), так и во второй группе (увеличение медианы с 24,0 дБ до 25,0 дБ на OD, р <0,05; с 23,0 дБ до 26,0 дБ на OS, р<0,05). Положительная динамика имела место и в остальных точках измерения в обеих группах (p>0,05) и, хотя показатели не достигли уровня, отмеченного в контрольной группе (медиана 29,0 дБ, р<0,05), стали достоверно выше чем показатели в группе сравнения СД 2+ГБ без ДР (OU – медиана 21,0 дБ) и в группе СД 2+ГБ + ДР I (OU – медиана 23,0 дБ), которым не проводилась терапия. Улучшение СМ по различным зонам измерения составило в среднем в первой группе OD 3,6% - 6,5% и OS 4,9% – 5,9% с максимальным показателем увеличения СМ в области fovea – OD на 9,2% и OS на 7,9%; во второй группе соответственно - OD 5,1% - 7,3% и OS 1,8% – 4,7% с максимальным показателем роста СМ также в области fovea – OD на 8,4% и OS на 10,2% (Рисунок 3).

     По результатам ОКТ выявлены значимые изменения толщины сетчатки (ТС) на доклинической (СД 2+ГБ без ДР) и непролиферативной стадиях ДР (СД 2+ГБ+ДРI). Показатель ТС в большинстве точек был выше аналогичных показателей в контрольной группе (ТС в области fovea в первой группе – OD: медиана 255 мкм и OS медиана 256 мкм, во второй группе – OD: медиана 260 мкм и OS: медиана 265 мкм, при значениях в группе СД 2+ГБ без ДР – OD: медиана 254 мкм и OS: медиана 250 мкм, а в контрольной группе – OD: медиана 242 мкм и OS: медиана 244 мкм, р<0,05). Таким образом, при данной коморбидной патологии у больных на доклинической и непролиферативной стадиях ДР начинается незначительная транссудация из собственных сосудов сетчатки, что доказано результатами фоторегистрации глазного дна (Рисунок 4 А) и ФАГ (Рисунок 4 Б).

    На фоне терапии в первой группе как на OD, так и на OS отмечена тенденция к уменьшению ТС в зонах parafovea и perifovea (р>0,05), тогда как во второй группе ТС достоверно уменьшилась в большинстве зон (р<0,05) и, достигнув значений показателя ТС у больных СД 2+ГБ без ДР, стала ниже значений в группе сравнения у больных с СД 2+ГБ+ДР I, не получавших терапию (Рисунок 5).

    Биохимические исследования были направлены на изучение состояния таких полифункциональных систем, которые способны влиять не только на проницаемость сосудистой стенки, но и на структуру клеток эндотелия. Результаты биохимического исследования показали, что в СЖ исходная активность ПК в первой и во второй группах больных достоверно не различалась (медиана 1,5 мЕ/мл и 0,8 мЕ/мл соответственно, p>0,05). При этом уровень ПК в СЖ в первой группе был выше в 2,1 раза (р<0,01), а во второй группе – выше в 1,1 раза (p>0.05), чем показатель в контрольной группе (медиана 0,7 мЕ/мл). Уровень К в СЖ у больных обеих клинических групп также достоверно не различался (медиана 2,9 мЕ/мл и 2,6 мЕ/мл соответственно, p>0,05) и как в первой группе, так и во второй группе был достоверно выше (в 2,4 раза в первой группе и в 2,2 раза во второй группе, р<0,01), чем в контрольной группе (медиана 1,2 мЕ/мл).

    Исследования выявили отсутствие статистически достоверной разницы между исходным уровнем ПК в СК в первой и во второй группах (p>0.05). Показатели были достоверно ниже (в 4 раза) показателей в контрольной группе (медиана 350,7 мЕ/мл, р<0,01), в группе СД 2+ГБ без ДР (в 2,7 раза, р<0,01) и в группе ГБ (в 2,8 раза, р<0,01). Уровень K в CK исходно как в первой группе, так и во второй группе (медиана 77,9 мЕ/мл и 85,5 мЕ/мл соответственно) был достоверно выше (в 3 раза, р<0,01) по сравнению с контрольной группой (медиана 26,2 мЕ/мл, р<0,01), с группой СД 2+ГБ без ДР (в 2 раза, р<0,01) и с группой ГБ (в 2,2 раза, р<0,01). На фоне проведенной терапии активность ПК в СЖ оставалась прогрессивно высокой (в первой группе медиана равнялась 2,1 мЕ/мл, во второй группе - 1,8 мЕ/мл), а активность К в СЖ снизилась (на 13,8 % в первой группе, р>0,05 и на 23% - во второй группе, р<0,05). В СК активность ПК существенно не изменилась (в первой группе снижение на 1,4%, во второй группе - на 4%). Активность К также значительно не изменилась – медиана равнялась 71,5 мЕ/мл (снижение на 8,2%), а во второй группе – 77,7 мЕ/мл (снижение на 9%).

    Исходная активность АПФ как в СЖ, так и в СК в первой и во второй группах больных достоверно не различалась (в СЖ – медиана соответственно 0,95 мЕ/мл и 0,9 мЕ/мл, а в СК – медиана соответственно 9,06 мЕ/мл и 9,21 мЕ/мл, p>0,05). При сравнении этот показатель достоверно различался в обеих группах с контрольной группой – был выше в 1,5 раза в СЖ и в 4,4 раза в СК по сравнению с контрольными значениями (в СЖ - медиана 0,62 мЕ/мл, в СК -2,05 мЕ/мл, p<0,05). Применение препарата иАПФ в качестве вазоактивного и антигипертензивного препарата позволило снизить уровень АПФ как в СЖ, так и в СК. Положительная динамика в первой группе составляла в СЖ – снижение на 26,3%, (р>0,05) и в СК – на 62,3%, (р<0,01), а во второй группе в СЖ –снижение на 17,8%, (p<0,01) и в СК – на 43,1%, (p<0,01).

     Исходя из того, что воспаление является неотъемлемой частью патологического процесса, было проведено исследование активности НЭ в группах. Показатель в СЖ как в первой, так и во второй группе был достоверно выше значения показателя в контрольной группе (медиана 5,7 мЕ/мл, р<0,01), при этом медиана показателя в первой группе составляла 36,4 мЕ/мл (повышение активности в 6 раз), а во второй группе – 48,1 мЕ/мл (повышение активности в 8 раз). После лечения активность НЭ в СЖ достоверно снижалась у больных первой группы – на 51,7% (р<0,01), а у больных второй группы - на 50,1% (р<0,01). Активность НЭ в СК в обеих группах также достоверно превышала в 1,7 раза значение в контрольной группе (медиана 220,3 мЕ/мл, р<0,01). После лечения активность НЭ в СК практически оставалась на прежнем уровне (снижение на 5,3% и 5,6% в первой и во второй группе соответс твенно).

    Учитывая, что первой реакцией на неадекватное повышение сосудистого тонуса является увеличение продукции NO, проведено исследование уровня его конечных метаболитов - NOx . В первой и во второй группах начальные уровни NOx в СЖ (медиана 6,0 мкМ и 7,4 мкМ соответственно, p>0,05) и в СК (медиана 48,2 мкМ и 39,1 мкМ соответственно, p>0,05) достоверно не различались и были выше: в СЖ - в 6 раз в первой группе и в 7,4 раза во второй группе, а в СК – в 1,3 раза в первой группе и в 1,1 раза во второй группе по сравнению с показателями в контрольной группе (в СЖ - не определялось, в СК – медиана 36,75 мкМ). После лечения препаратами, обладающими вазодилатирующим и корректирующим метаболизм действием, уровень NOx в СЖ снизился в обеих группах (в первой группе– на 71,7%, а во второй группе– на 100%, р<0,05). Аналогичная динамика отмечена и в СК. Так, уровень NOx в СК у больных первой группы снизился на 26,8% (р>0,05), а у больных второй группы - на 11,5% (р>0,05), при этом после лечения показатели в СЖ и в СК в группах достоверно не различались (p>0,05).

    На Рисунке 6 представлены результаты биохимического исследования, демонстрирующие, что с клинической точки зрения СЖ является наиболее информативной биологической средой, профиль изменения биохимических показателей которой имеет объективный характер в динамике. Особенностью изменений активности данных систем в СЖ у больных, страдающих СД 2 типа и ГБ, является тот факт, что они проявляются на начальных стадиях ДР.

    Корреляционный анализ выявил корреляцию морфофункциональных параметров сетчатки с уровнем активности исследуемых биохимических показателей. Так, выявлен отрицательный характер корреляционной связи между МКОЗ и АПФ в СЖ (r=-0,488, р=0,04) и положительная связь между МКОЗ и уровнем активности NOx в СЖ (r=0,615, р=0,019). Обнаружена положительная связь ПК в СК средней и умеренной силы с показателями СМ во всех зонах макулярной области (r=0,484, р=0,007; r=0,515, р=0,004; r=0,404, р=0,027; r=0,414, р=0,023 соответственно зонам). Установлена отрицательная связь между СМ в зоне 1 мм и содержанием ПК в СЖ (r=-0,457, р=0,011), подтверждая тем самым, что на начальных этапах формирования ДР локальная и системная динамика активации ККС активно влияет на состояние СМ. Обнаружена положительная корреляционная связь показателя СМ в области fovea centralis с уровнем активности НЭ в СК (r=0,412, р=0,023).

    Изменение ТС во всех зонах коррелировало с содержанием ПК в СК, но с обратной связью (в зоне fovea centralis r=-0,357, р=0,053, в зоне 3 мм parafovea r=-0,425, р=0,019, в зоне 5 мм perifovea r=-0,392, р=0,032) и такой же характер связи был выявлен с уровнем ДАД (r=-0,402, р=0,028). Исходный уровень К в CЖ имел положительную связь умеренной силы с показателем СМ в зоне 5 мм от fovea centralis (r=0,397, р=0,026), а в СК – с показателем СМ в зоне fovea centralis (r= 0,448, р=0,013), такой же силы, но обратную связь с показателем ТС в зонах fovea centralis и 3 мм parafovea (r=-0,343, р=0,063 и r=-0,365, р=0,054 соответственно) и с уровнем ДАД (r= -0,468, р=0,009). Выявлена корреляционная связь исходного уровня АПФ в СК с показателями СМ в зоне 1 мм от fovea centralis (r=0,537, р=0,026) и в зоне 3 мм от fovea centralis (r=0,454, р=0,067). Кроме того, выявлена тесная отрицательная связь между уровнем активности в СЖ АПФ и NOx (r=-0,855, р=0,001), которая отражает биологическую роль этих биохимических показателей: АПФ, катализирующий образование ангиотензина II – вазоконстриктора, снижает синтез NO - вазодилататора, разрушая брадикинин, также являющийся вазодилататором и стимулятором образования NO.

    Выявленный характер корреляционной связи между параметрами СМ (fovea) и ТС (fovea и parafovea) в группах СД 2+ГБ+ДР I (r=-0,375, p=0,041), а также СД 2+ГБ без ДР (r=-0,507, p=0,05) отражает начальный характер функциональных и морфологических нарушений в сетчатке на доклинической и ранней стадиях развития ДР, при этом уже сформирована корреляционная связь между МКОЗ и СМ в зоне fovea centralis (r=0,468, р=0,009), демонстрирующая взаимосвязь зрительных функций на данном этапе развития ДР. Положительная корреляционная связь, которая была выявлена между уровнем активности ПК и К в СК (r=0,474, р=0,008) отражает степень активации ККС и компенсаторноадаптивные возможности сосудистой системы. На фоне комбинированной терапии, корреляционные связи сохранялись и имели ту же тенденцию направленности и силы.

Заключение

     С учетом актуальности для практического здравоохранения поставлена цель оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ДР при СД 2 типа с сопутствующей ГБ. Результаты проведенного многофакторного исследования позволяют обосновать необходимость раннего углубленного инструментального обследования больных уже на доклинической стадии ДР.

    На основании результатов проведенного исследования разработан алгоритм офтальмологического сопровождения больных при сочетанном течении СД 2 типа и ГБ (Рисунок 7).

    Терапия, направленная на коррекцию метаболических нарушений при постоянной вазоактивной терапии (иАПФ) у больных, страдающих СД 2 типа и сопутствующей ГБ, является стратегической задачей в рамках первичной и вторичной профилактики инвалидизирующего сосудистого поражения органа зрения у многочисленной когорты больных, страдающих данной коморбидной патологией.

Выводы

    1. Доказано, что у больных, страдающих сахарным диабетом второго типа и сопутствующей гипертонической болезнью, в доклинический период диабетической ретинопатии формируется комплекс нарушений световой чувствительности и морфологической структуры сетчатки, обусловленный изменением регионального кровотока и метаболическими нарушениями, особенностью которых является отсутствие клинических проявлений, что затрудняет раннюю диагностику диабетической ретинопатии.

    2. На доклинической и непролиферативной стадиях диабетической ретинопатии (без диабетического макулярного отека) при сопутствующей гипертонической болезни обнаружены гиперактивация в сыворотке крови и компенсаторноадаптационная активация в слезной жидкости калликреин-кининовой (p<0,05) и ренин-ангиотензиновой систем (p<0,05), компенсаторное повышение уровня NOx (p<0,05), активация и дегрануляция НЭ (p<0,05), формирующие развитие воспаления, дисфункцию эндотелия и усугубляющие гипоксические процессы в тканях, что приводит к прогрессированию диабетической ретинопатии.

    3. Выявлено наличие достоверных корреляционных связей между степенью нарушения зрительных функций, выраженностью поражения сетчатки и уровнем исследуемых биохимических показателей в слезной жидкости и сыворотке крови: МКОЗ коррелировала с показателями световой чувствительности, активности АПФ и NOх в слезной жидкости (p<0,05), параметры толщины сетчатки - с уровнем прекалликреина и калликреина в слезной жидкости и сыворотке крови (p<0,05); световая чувствительность макулы - с уровнем прекалликреина, калликреина, АПФ в слезной жидкости и сыворотке крови (p<0,05) исходно и в динамике при комбинированной терапии (метаболической и вазоактивной) на ранней стадии диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни.

    4. Выявлено, что неинвазивный метод определения светочувствительности сетчатки по фундусмикропериметрии MAIA обладает высокой диагностической значимостью и демонстрирует ранние функциональные изменения в сетчатке на доклинической и непролиферативной стадиях диабетической ретинопатии при сопутствующей гипертонической болезни.

    5. Доказано, что комбинированная метаболическая и вазоактивная терапия на доклинической и непролиферативной стадиях диабетической ретинопатии у больных, страдающих сахарным диабетом второго типа и сопутствующей гипертонической болезнью способствует восстановлению морфологической структуры сетчатки (p<0,05), повышению световой чувствительности макулы (p<0,05), коррекции активности протеолитических систем и повышению антиоксидантной и противовоспалительной защиты (p<0,05), что позволяет эффективно проводить профилактику прогрессирования диабетической ретинопатии.

    6. Предложен алгоритм ранней диагностики морфофункциональных нарушений и биохимических сдвигов в слезной жидкости и сыворотке крови на доклинической стадии диабетической ретинопатии у больных, страдающих сахарным диабетом второго типа при сопутствующей гипертонической болезни.

Практические рекомендации

    1. С целью раннего выявления доклинического течения диабетической ретинопатии необходимо углубленное обследование больных, страдающих сахарным диабетом второго типа и сопутствующей гипертонической болезнью, с использованием современных визуализирующих технологий (ОКТ и фундус-микропериметрия MAIA) в ходе скрининга на ежегодной основе.

    2. У больных, страдающих сахарным диабетом второго типа и сопутствующей гипертонической болезнью, определение активности компонентов калликреин-кининовой системы (прекалликреина и калликреина), АПФ, конечных метаболитов оксида азота и эластазы из нейтрофилов можно использовать как биохимические критерии высокого риска возникновения и прогрессирования диабетической ретинопатии и маркеры эффективности медикаментозной терапии.

    3. Наиболее эффективным методом улучшения морфологического и функционального состояния сетчатки на ранней стадии диабетической ретинопатии у больных, страдающих сахарным диабетом и сопутствующей гипертонической болезнью, является проведение постоянной вазоактивной терапии иАПФ и курсов метаболической и антиишемической терапии не реже 2 раза в год. Данная комбинированная терапия позволяет стабилизировать клинический эффект и предупреждает прогрессирование непролиферативной диабетической ретинопатии с возникновением неоваскулярных осложнений у больных с сочетанным течением сахарного диабета второго типа и гипертонической болезни (вторичная профилактика).

Список работ, опубликованных по теме диссертации


Список работ, опубликованных по теме диссертации
    Работы, опубликованные в изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ:

    1. Яровая Г.А., Нешкова Е.А., Блохина Т.Б., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Гигинеишвили Д.Н. Калликреин-кининовая система как возможная мишень в терапии диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии. – 2012. – № 4. – с. 78-81.

    2. Воробьева И.В., Гигинеишвили Д.Н. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Обзор // Офтальмология. – 2012. – Т.9 -№ 3. – с. 9-12.

    3. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Гигинеишвили Д.Н., Эстрин Л.Г. Калликреин-кининовая система и ее роль в развитии диабетической ретинопатии // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. – 2012. - № 8. – С. 56-64.

    4. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Гигинеишвили Д.Н., Эстрин Л.Г. Развитие диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа и роль эластазы. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. – 2012. - № 9. – С. 61-66.

    5. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Нешкова Е. А., Гигинеишвили Д.Н. Использование различных приборов в диагностике изменений пол зрения у больных сахарным диабетом 2-го типа // Биомедицинская радиоэлектроника. – 2012. – №.5. – С. 61-66.

    6. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Нешкова Е. А., Гигинеишвили Д.Н Новые приборы в офтальмологии в диагностике диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Биомедицинская радиоэлектроника. – 2012. – №.58. – С. 67-71.

    7. Мошетова Л. К., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Нешкова Е.А., Гигинеишвили Д.Н., Кост О.А., Крюкова О.В., Тихомирова В. Е., Алехнович В. И. Активность ангиотензин-превращающего фермента в слезной жидкости и результаты влияния антиишемической и метаболической терапии на клинико-функциональное и морфологическое состояние сетчатки при сахарном диабете 2 типа у больных с диабетической ретинопатией и сопутствующей гипертонической болезнью // Катарактальная и рефракционная хирургия. – 2013. Т. 13. – № 3. – с. 31-37.

    8. Мошетова Л. К., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Нешкова Е.А., Гигинеишвили Д.Н., Метельская В. А., Гуманова Н. Г., Алехнович В. И., Подгузов Г. В. Результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете 2 типа у больных с диабетической ретинопатией и сопутствующей гипертонической болезнью // Офтальмология. – 2013. Т. 10. – № 3. – с. 13-20.

    9. Алексеев И.Б., Воробьева И.В., Михалева Л.Г., Гигинеишвили Д.Н., Меркушенкова Д.А. Результаты применения антиоксидантной терапии у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией при сахарном диабете второго типа. // Вестник офтальмологии. – 2013. – 6. – с. 56-61.

    10. Мошетова Л.К., Воробьева И.В., Гигинеишвили Д.Н., Нешкова Е.А. Современные подходы к ранней диагностике и профилактике прогрессирования диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни // Вестник Всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. – 2014. - № 4 – С. 113-121.

    11. Мошетова Л.К., Воробьева И.В., Гигинеишвили Д.Н., Нешкова Е.А. Методы ранней диагностики и профилактики инвалидизирующих осложнений диабетической ретинопатии при сочетанном течении сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. – 2015. – Том 18. № 2С. 13-18.

    Статьи, опубликованные в других изданиях:

    12. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Нешкова Е.А., Гигинеишвили Д.Н. Оптическая когерентная томография: новый метод диагностики диабетической ретинопатии. // Медицинский алфавит. Неотложная медицина. – 2012. Т. 3. – с. 44 - 47.

    13. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Нешкова Е.А., Гигинеишвили Д.Н. Биохимические аспекты патогенеза диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа // XI Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов. – М., 2012. – с. 135 -138.

    14. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Нешкова Е.А., Гигинеишвили Д.Н. Диагностика диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа // XI Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов. – М., 2012. – с. 138 - 142.

    15. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Нешкова Е.А., Гигинеишвили Д.Н. Клинико-биохимические параллели патогенеза диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // XI Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов. – М., 2012. – с. 142 – 146.

    16. Воробьева И.В., Кочергин С.А., Нешкова Е.А., Гигинеишвили Д.Н. Значение окислительного стресса в патогенезе диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа // XI Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов. – М., 2012. – с. 146 – 149.

    17. Кочергин С.А., Воробьева И.В., Гигинеишвили Д.Н. Оценка влияния антиишемической и антиоксидантной терапии на течение диабетической ретинопатии в сочетании с гипертонической болезнью при сахарном диабете 2 типа // XII Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов. – М., 2013. – с. 179-187.

    18. Кочергин С.А., Воробьева И.В., Гигинеишвили Д.Н. Анализ динамики активности АПФ в слезной жидкости на фоне терапии у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью // XII Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов. – М., 2013. – с. 187-190.

    19. Гигинеишвили Д.Н. Влияние биохимических показателей на течение диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа // V конференция молодых ученых ГБОУ ДПО РМАПО. – М., 2014. – с. 61-64.
Учебно-методическое пособие
    Мошетова Л.К., Яровая Г.А. Нешкова Е.А., Кочергин С.А., Воробьева И.В. Гигинеишвили Д.Н. Гемофтальм при диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа. Диагностика и методы лечения: учебно-методическое пособие // ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». – М.: ГБОУ ДПО РМАПО, 2012. – 34 с.

Список сокращений

    АД – артериальное давление

    АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

    ГБ – гипертоническая болезнь

    ДАД – диастолическое артериальное давление

    ДР – диабетическая ретинопатия

    иАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

    К – калликреин

    ККС – калликреин-кининовая система

    КЧСМ – критическая частота слияния мельканий

    МКОЗ – максимальная корригированная острота зрения

    НЭ – эластаза из нейтрофилов

    ОКТ – оптическая когерентная томография

    ПК - прекалликреин

    РАС - ренин-ангиотензиновая система

    СД – сахарный диабет

    САД – систолическое артериальное давление

    СЖ – слезная жидкость

    СК – сыворотка крови

    СМ – светочувствительность макулы

    ТС –толщины сетчатки

    ФАГ – флуоресцентная ангиография

    NO – оксид азота

    NOx – конечные метаболиты оксида азота


Город: Москва – 2016
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:29:37, Дата изменения: 01.12.2018 12:29:37

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)

XVII Всероссийская школа офтальмологаXVII Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018 ХVI Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Роговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научн...

 ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества

Сателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Росс...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Эндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференцияЭндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенациональн...

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Актуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная ...

Top.Mail.Ru


Open Archives