Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Конференция

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической  конференции офтальмологов

Конференция

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической конференции офтальмологов

ХVII Ежегодный конгресс  Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Конгресс

ХVII Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Конференция

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

Симпозиум

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Симпозиум

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Конференция

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Конференция

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической  конференции офтальмологов

Конференция

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической конференции офтальмологов

ХVII Ежегодный конгресс  Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Конгресс

ХVII Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Конференция

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

Симпозиум

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Симпозиум

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Конференция

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Все видео...
Год
2016

Ранняя диагностика диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации при сахарном диабете второго типа (клинико-биохимическое исследование)


Органзации: В оригинале: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы
    По данным ВОЗ на 2014 г. в мире насчитывается 39 млн. слепых. Ведущими причинами слепоты являются глаукома, возрастная макулярная дегенерация (ВМД), диабетическая ретинопатия (ДР).

    В 2014 г. в мире зарегистрировано 422 млн. человек, страдающих сахарным диабетом (СД). В РФ по данным Государственного регистра сахарного диабета (ГРСД) на 2015 г. среди взрослого населения насчитывается более 4 млн. больных СД (2,8% населения РФ), из которых примерно 3,7 млн. составляют больные СД 2 типа. ДР выявляется у 80% больных СД во всем мире.

    Средний возраст больных СД 2 типа в РФ составляет 60,5±0,62 лет [Маслова О.В., 2010 г.], так же эта возрастная группа находится в зоне риска по развитию ВМД. Исследования, проведенные в США показали, что изменения вызванные ДР и ВМД могут развиваться одновременно, причем наличие ДР связано со значительным повышением риска развития сухой и влажной форм ВМД [HahnP. и др., 2013, 2014].

    ВМД является ведущей причиной потери зрения у пожилых людей. В мире от данной патологии страдают 60 миллионов человек [Klein и др., 2004, 2011;.. Rein и др., 2009]. В России заболеваемость ВМД составляет более 15 случаев на 1000 населения [Мошетова Л.К., Нестеров А.П., Егоров Е.А.,2009].

    Патогенез ДР так же, как и ВМД, представляет собой сложный, многофакторный процесс. В последнее время существенную роль в патогенезе этих двух заболеваний отводят «окислительному стрессу».

    При ДР пусковым фактором является длительно существующая гипергликемия [Дедов И.И. 2011; Аметов А.С., 2012] вызывающая неферментное гликирование (гликозилирование) белков, активацию полиолового пути окисления глюкозы, активацию протеинкиназы С (ПКС), [Дедов И.И., 2011; Аметов А.С., 2012]. В результате этих процессов, происходит увеличение содержания свободных радикалов, вызывающих развитие эндотелиальной дисфункции, с последующей гипоксией, активацией ростового (фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)) и провоспалительного (моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1)) факторов, и запуском процессов неоваскуляризации, приводящих к потере зрения у больных СД 2 типа.

    При ВМД увеличение свободных радикалов происходит из-за повышенного образования липофусцина [Zhou и др., 2011], повышения уровня фермента миелопероксидазы [PriyathamS.Mettu, 2012], что приводит к повреждению клеток ПЭС и нарушению их функций, что в свою очередь вызывает нарушение транспорта питательных веществ от хориокапилляров к наружным слоям сетчатки и их гипоксии, которая вызывает выброс VEGF, МСР-1 и развитие хориоидальной неоваскулярной мембраны - признака влажной формы ВМД, часто приводящей к резкому снижению зрения, вплоть до слепоты.

    Было доказано, что раннее лечение может уменьшить количество тяжелых форм как ДР, так и ВМД и уменьшить медицинские и экономические последствия этих заболеваний [AgurtoC., 2011].

    В связи с этим у пациентов с сочетанной патологией глазного дна - ДР и ВМД - наряду с современной диагностикой, с глубоким анализом функциональных и морфологических изменений сетчатки до лечения и на фоне различных методов лечения изучена динамика уровней важнейших биохимических показателей слезной жидкости – фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1).
Степень разработанности проблемы
    Работ, посвященных исследованию больных с сочетанной патологией глазного дна – ДР и ВМД – в отечественной и зарубежной литературе крайне мало. В этих исследованиях авторами подтверждается только факт одновременного развития ДР и ВМД.

    В изученной нами мировой литературе исследований, направленных на выявление ранних стадий ДР и ВМД, на определение эффективности различных методов терапии данной сочетанной патологии на разных стадиях, а также на выявление взаимосвязи офтальмологических показателей и биохимических показателей слезной жидкости, найдено не было.

    Учитывая социальную и экономическую значимость ДР и ВМД, требуется определение объективных диагностических критериев ранних стадий этих заболеваний, которые будут опираться не только на офтальмологические показатели, но и подтверждаться уровнями биохимических показателей слезной жидкости, а также определение наиболее эффективных методов лечения данной сочетанной патологии в зависимости от стадийности патологического процесса.
Задачи исследования
    Цель исследования: повысить эффективность ранней диагностики и разработать стратегический подход к лечению сочетанной патологии глазного дна - диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации - у больных сахарным диабетом 2 типа.

    Задачи исследования:

    1. Оценить клинико-морфологические и функциональные изменения сетчатки при сочетании разных стадий диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации у больных сахарным диабетом 2 типа.

    2. Оценить эффективность предложенной консервативной терапии, антиангиогенной терапии, лазеркоагуляции сетчатки у больных сахарным диабетом 2 типа при сочетании разных стадий диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации.

    3. Исследовать биохимические показатели слезной жидкости (VEGF-A, MCP-1) при диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации на разных стадиях и оценить их динамику на фоне различных методов лечения у больных сахарным диабетом 2 типа.

    4. Оценить взаимосвязь биохимических показателей (HbA1c, VEGF-A, MCP-1) с клинико-морфологическими и функциональными показателями сетчатки на разных стадиях диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации у больных сахарным диабетом 2 типа.

    5. Предложить схему ранней диагностики и лечения диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации на основе офтальмологических и биохимических показателей у больных сахарным диабетом 2 типа.
Научная новизна результатов исследования
    1. Впервые при проведении диагностического комплекса, включающего офтальмологическое и биохимическое обследование больных СД 2 типа, охарактеризованы диагностические критерии сочетания доклинических, ранних и поздних стадий ДР и ВМД.

    2. Продемонстрировано повышение уровней VEGF-A и МСР-1 в слезной жидкости при отсутствии видимых признаков ДР и ВМД на глазном дне у больных СД 2 типа, что определяет эти показатели как критерии ранней диагностики, особенно благодаря неинвазивному способу забора слезы.

    3. Высокая корреляция между морфо-функциональными показателями (МКОЗ, ЦТС, СМ) и уровнями VEGF-A и МСР-1 в слезе позволяет использовать снижение уровней VEGF-A и МСР-1 на фоне терапии для оценки эффективности проведения различных методов лечения сочетанной патологии глазного дна - ДР и ВМД.
Теоретическая и практическая значимость
    У пациентов с сочетанной патологией глазного дна (ДР и ВМД) выявлена зависимость тяжести патологического процесса от уровней биохимических показателей слезной жидкости (VEGF-А и MCP-1), установлены корреляции клинико-морфологических и функциональных показателей с динамикой показателей в слезе на фоне проводимых методов лечения. Полученные результаты позволили разработать комплексный подход к диагностике и лечению сочетанной патологии глазного дна (ДР и ВМД).

    Выявлены диагностические критерии сочетания ранних стадий ДР и ВМД на основе проведения современного комплекса офтальмологических и биохимических исследований.

    Для клинической практики предложена схема лечения сочетания разных стадий ДР и ВМД при СД 2 типа, основанная на динамике офтальмологических и биохимических показателей.

    Разработан способ определения состояния глазного дна у больных сахарным диабетом 2-го типа при диабетической ретинопатии, сочетанной с возрастной макулярнойдегенерацией. Получен патент на изобретение № 2564142 от 27.09.2015.
Материалы и методы исследования
    Предметом исследования являлась разработка наиболее полного комплекса офтальмологических и биохимических исследований, необходимых для проведения ранней диагностики сочетанной патологии глазного дна (ДР и ВМД) и последующего применения этогодиагностического комплекса для оценки эффективности различных видов терапии (консервативной, антиангиогенной, лазернойкоагуляции) на разных стадиях ДР и ВМД.

    Субъектом исследования являлись240 пациентов, из них мужчин - 105 (43,75%), женщин – 135 (56,25%). Средний возраст составил 65,5±1,8 лет. У 210 человек был диагностирован СД 2 типа, 30 являлись здоровыми лицами (без СД 2 типа и признаков ВМД на глазном дне).

    Наличие у исследуемого контингента различных стадий ДР и ВМД в соответствии с современным стандартами требует различных подходов к лечению, в связи с чем пациенты были разделены на 3 группы:

    1 группа – консервативная терапия (210 человек, 300 глаз) пациенты с ДР0, ДРI(без и с наличием диабетической макулопатии), начальными и промежуточными стадиями ВМД (AREDS 1-3)и сочетанием этих заболеваний;

    2 группа – интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза (30 человек, 30 глаз) пациенты с сочетанной патологией ДРI (без и с наличием ДМО) и «влажной» формой ВМД (AREDS 4);

    3 группа – лазерная коагуляция сетчатки (30 человек из числа группы 1, 30 глаз)пациенты с сочетанной патологией ДРI(при наличии клинически значимого ДМО более 300 мкм) и ВМД AREDS 1-3.

    Группа 4 (контрольная) включила в себя 30 добровольцев (60 глаз), не страдающих сахарным диабетом и без признаков ВМД на глазном дне.

    Стандартное офтальмологическое обследование включало в себя определение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) с помощью проектора оптотипов; измерение внутриглазного давления (ВГД); биомикроскопию переднего отрезка глаза; офтальмоскопию в прямом и обратном виде. Всем пациентам также проводилась оптическая когерентная томография на томографе RTVue-100 (OptpVue, США), фундусмикропериметрия на микропериметре MAIA (CenterVue Spa, Италия) и флуоресцентная ангиография сетчатки при помощи фундус-камеры FF 450 Plus (CarlZeiss, Германия).

    Забор СЖ для проведения биохимического анализа производился из нижнего конъюнктивального свода при помощи стерильной пипетки в объеме не менее 100 мкм. В образцах слезы, взятой до и в определенные сроки после лечения, методом твердофазного иммуноферментного анализа на люминометре PerkinElmer VictorX3 (Perkin-Elmer, США) определялись концентрации VEGF-A (Quantikine ELISA VEGF Immunoassay kit (R&DSystems, США), чувствительность – 9пг/мл) и МСР-1 (OptEIA human MCP-1 ELISA Kit (Becton-Dickinson, США), чувствительность – 1пг/мл).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
    1. У больных с СД 2 типа при проведении диагностического комплекса были определены значения МКОЗ, ЦТС, СМ, уровни VEGF-Aи МСР-1 в слезной жидкости, характерные для сочетания ранних стадий ДР и ВМД, а также на основании динамики этих показателей определены наиболее эффективные дозы комбинированной консервативной терапии. Между офтальмологическими и биохимическими показателями обнаружена тесная корреляционная связь.

    2. У больных с «влажными» формами ДР и ВМД были определены значимые ухудшения МКОЗ, ЦТС и СМ, что сопровождалось резким повышением уровней VEGF-Aи МСР-1 в слезной жидкости. Обратная динамика офтальмологических и биохимических показателей наблюдалась при проведении антиангиогенной терапии, что обосновывает использование данных диагностических критериев в мониторинге результатов лечения.

    3. Эффективность лазеркоагуляции сетчатки при ДР с выраженным диабетическим макулярным отеком и ранними стадиями ВМД подтверждена биохимическими показателями слезной жидкости и наличием взаимосвязи офтальмологических и биохимических показателей.

    4. Предложен алгоритм стратегического подхода к диагностики сочетания разных стадий ДР и ВМД, включающий офтальмологические показатели, биохимических показатели слезной жидкости (VEGF-A, MCР-1), тяжесть основного заболевания СД 2 типа по уровню гликогемоглобина (HbA1c) и определяющий выбор метода лечения, соответствующего стадийности сочетанной патологии.

    Комитетом по этике научных исследований (от 19.04.2016, протокол № 5) одобрено проведение диссертационного исследования.
Апробация работы
    Результаты работы доложены и обсуждены на VII Конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» 4-5 марта 2013 г. в г. Москве; на конгресс Российского глаукомного общества «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Russian Glaucoma Society (RGS)) 6-7 декабря 2013 г. в г. Москве.

    Апробация диссертации состоялась на расширенной научно-практической конференции сотрудников кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и сотрудников филиала № 1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы. Протокол № 14 от «20 » ноября 2015 г.
Внедрение результатов работы
    Результаты работы используются в практической деятельности консультативно-диагностического отделения филиала № 1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы в виде практического применения методов ранней диагностики у пациентов с ДР и ВМД при СД 2 типа; эффективной схемы выбора метода лечения сочетания разных стадий ДР и ВМД при СД 2 типа на основе динамики клинико-морфологических, функциональных показателей и биохимических маркеров патогенеза слезной жидкости.

    Основные результаты, положения и выводы диссертации используются на кафедре офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России в лекционном курсе «Офтальмология», новые научные данные, касающиеся ранней диагностики и лечения сочетания разных стадий диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации, включены в раздел «Заболевания сетчатки и стекловидного тела» основной профессиональной образовательной программы по специальности «Офтальмология»; включены в учебные планы циклов для подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки специалистов и циклов повышения квалификации врачей по направлению «Офтальмология».
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 5 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личный вклад автора в проведенное исследование
    Автор лично выполняла все этапы научного исследования, статистическую обработку и интерпретацию полученных данных. Авторпринимала непосредственное участие в подготовкематериалов для публикации по теме диссертации иапробации результатов исследования.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
    Диссертационное исследование соответствует формуле 14.01.07 – Глазные болезни и областям исследования: п. № 1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. № 2 «Разработка методов профилактики заболеваний глаза и его придатков».
Структура и объем диссертации
    Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и заключения, изложенных в 4-х главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 184 источника, из них 51 - отечественный и 133- зарубежных. Работа содержит 15 таблиц и иллюстрирована 29 рисунками.

Содержание работы


Анализ динамики клинико-морфологических и биохимических показателей на фоне различных методов лечения сочетанной патологии ДР и ВМД на разных стадиях
     Проведенный диагностический комплекс, включающий офтальмологическое и биохимическое исследование, позволил выявить у больных СД 2 типа как «сухие», так и «влажные» формы ДР и ВМД, а также различные их сочетания, что потребовало применения различных видов лечения.

    В группу 1 вошли пациентыс непролиферативной ДР и «сухой» формой ВМД.В соответствие с классификациями ДР E.Kohnerи M.Porta (1972г.), диабетической макулопатии (ДМ) Американской ассоциации офтальмологов (2002г.), ВМД –AREDS (2001г.) пациенты были разделены на 6 подгрупп: подгруппа 1 - ДР0; подгруппа 2 - ДРI; подгруппа 3 – ДРI c ДМ; подгруппа 4 - ВМД AREDS 1-3; подгруппа 5 – ДРI и ВМД AREDS 1-3; подгруппа 6 – ДРI c ДМ и ВМД AREDS 1-3. Наличие ДМ подтверждалось флюоресцентной ангиографией (просачивание из микроаневризм, твердые экссудаты) и оптической когерентной томографией (твердые экссудаты, увеличение толщины сетчатки в макулярной зоне). Наиболее низкие показатели остроты зрения, СМ и наибольшая ЦТС были определены у пациентов с сочетанной патологией - в подгруппах 5 и 6.Стоит отменить, что у пациентов подгруппы 1, страдающих СД 2 типа, но не имеющих на глазном дне признаков характерных для ДР и ВМД, показатели остроты зрения и толщины сетчатки не имели статистических различий (р>0,05) по сравнению с группой контроля, однако выявленное снижение светочувствительности сетчатки в макулярной зоне по сравнению со здоровыми лицами было достоверным (р<0,05).

    Пациенты всех подгрупп получали моно- и комбинированную терапию препаратами, содержащими антиоксидантные вещества (АО) и микроэлементы (лютеин 6 мг, зеаксантин 0,5мг, витамин С 60 мг, витамин Е 10 МЕ, витамин А 1,5 мг, цинк 5 мг, витамин В2 1,2 мг, селен 25 мкг, рутин 25мг, экстракт черники 60 мг - рег.номер: ЛС-001798 от 14.06.2011) и ангиопротекторы (АП) (экстракт листьев гинкго двулопастного 60 мг - рег. номер: ЛС-001923 от 01.07.2011).

    Препараты применялись следующими курсами (в суточных дозах): 1 месяц АО, 1 месяц 120 мг АП, 1 месяц 240 мг АП, 1 месяц АО и 120 мг АП, 1 месяц АО и 240 мг АП. Между курсами делался перерыв в течение 2-х месяцев.

    Контрольные исследования проводились до лечения, после 1, 4, 7, 10 и 13 месяцев.

     Наибольшей терапевтической эффективностью обладала комбинированная терапия АО и 240 мг АП (табл. 1). Через месяц приема данного курса у всех пациентов группы 1 произошло достоверное (p<0,05) повышение остроты зрения, а также достоверное (p<0,05) уменьшение толщины сетчатки. СМ повысилась во всех подгруппах, однако достоверно (p<0,05) в подгруппах 1-4, у пациентов подгрупп 5 и 6 повышение было статистически не значимым (p>0,05).

    Анализ уровней VEGF и МСР-1 в слезной жидкости у пациентов группы 1 показал достоверное повышение данных показателей (p<0,05) по сравнению со здоровыми лицами во всех подгруппах, начиная с подгруппы 1 (ДР0).

    На фоне курсов консервативной терапии во всех подгруппах наблюдалась динамика к снижению уровней VEGF и МСР-1 в слезной жидкости (рис. 1), однако все показатели были недостоверные по сравнению с исходными (р>0,05).

    У всех пациентов группы 2 (n=30) на глазном дне были обнаружены признаки характерные как для ДР, так и для ВМД: ДР I без ДМО в сочетании с «влажной» формой ВМД (AREDS 4) была выявлены на 12 глазах (40%); ДР I с ДМО в сочетании с «влажной» формой ВМД (AREDS 4) – на 18 глазах (60%).При проведении флюоресцентной ангиографии у пациентов группы 2 признаки диабетического макулярного отека определялись на 18 глазах (60%); на 24 глазах была выявлена ХНВ, причем классическая ХНВ, характеризующаяся появлением области локальной гиперфлюоресценции с четкими границами сразу за заполнением сосудов хориоидеи красителем, определялась на 2 глазах (6,7%); скрытая, характеризующаяся точечным свечением в раннюю венозную фазу, затем увеличением площади гиперфлюоресценции с относительно четкими границами в фазу рециркуляции - на 10 глазах (33,3%); смешанная (сочетание ФАГ-признаков классической и скрытой ХНВ)- на 12 глазах (40%); на 6 глазах (20%) была обнаружена ОПЭ. На всех 24 глазах неоваскулярная мембрана располагалась субфовеально.

    При офтальмологическом обследовании вгруппе 2 было выявлено выраженное снижение остроты зрения и световой чувствительности макулы, как у пациентов с ДРI без макулярного отека в сочетании с ВМД AREDS4, так и у пациентов с ДРI, осложненной ДМО (ЦТС >400 мкм), и «влажной» формой ВМД. По результатам фундусмикропериметрии у всех пациентов группы 2 определялось значительное (p<0,05) снижение стабильности фиксации (у пациентов с ДРI без ДМО в сочетании с «влажной» формой ВМД показатели стабильности фиксации в среднем равнялись Р1 – 4,6±10,4%, Р2 – 11,3±12,8%; у пациентов с ДРI и ДМО в сочетании с ВМД AREDS4 показатели были такими же низкими и в среднем составили Р1 – 4,1±12,6%, Р2 – 12,2±14,3%; в группе контроля Р1 - 89,3±13,6 %, Р2 – 98,2±16,4%), что связанно с субфовеальным расположением ХНВ. Увеличение центральной толщины сетчатки по сравнению с группой контроля было более выраженным у пациентов с наличием макулярного отека. Изменения всех офтальмологических показателей оказались статистически значимыми по сравнению с показателями группы контроля (р<0,0 1), (табл. 3).

     Всем пациенты группы 2 производилось интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза ранибизумаба (ИВВИА) по схеме, рекомендованной в инструкции к препарату Луцентис (регистрационный номер: ЛСР-004567), 3 последовательные инъекции с периодичностью в один месяц. Антиангиогенная терапия считается признанным во всем мире стандартом лечения «влажной» формы ВМД и диабетического макулярного отека, т.к. направлена на подавление патологического ангиогенеза и снижение сосудистой проницаемости.

    Интравитреальное введение ранибизумаба производилось на базе офтальмологического отделения ГБЗУ ГКБ №67 Л.А. Ворохобова ДЗМ.

    Динамика офтальмологических показателей после проведения ИВВИА оценивалась через 1, 2, 3 и 12 месяцев.

    Полученные данные после 3 инъекций ранибизумаба говорят о положительной динамике всех показателей. Показатели остроты зрения и толщины сетчатки значимо (р<0,05) улучшились уже после первой инъекции и данная динамика наблюдалась при 2-х последующих введениях ранибизумаба. Однако достоверное (р<0,05) повышение СМ сетчатки наступило только после 3 ИВВИА. На контрольном осмотре через 12 месяцев от начала лечения офтальмологические показатели незначительно (p>0,05) улучшились по сравнению с показателями после 3 инъекции. Стоит отметить, что острота зрения и СМ, несмотря на достоверное (р<0,05) повышение от исходных значений, были значимо ниже (р<0,05) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц (табл. 3). Таким образом, доказана эффективность антиангиогенной терапия у пациентов группы 2, однако, учитывая поздние стадии ВМД, полное восстановление функций макулярной области сетчатки невозможно.

    Проведенный биохимический анализ показателей слезной жидкости выявил выраженное повышение уровней VEGF-A (в 6 раз) и МСР-1 (в 17 раз) у пациентов группы 2 в сравнении со здоровыми лицами (табл. 4).

     После первой инъекции ранибизумаба уровень VEGFснизился в 2 раз, при 2 и 3 ИВВИА происходило последующие снижение VEGF и при контрольном заборе через 12 месяцев его уровень оказался близким к норме (рис. 2). Уровень МСР-1 после 1 инъекции ранибизумаба имел тенденцию к повышению, что совпадает с данные литературы. Данный эффект объясняется местной реакцией непосредственно на травмирующее действие инъекции, что вызывало повышение уровня провоспалительного фактора. При последующих инъекциях отмечалось постепенное снижение уровня МСР-1, так после 3 ИВВИА МСР-1 снизился на 25 %. Контрольное измерение МСР-1 через 12 месяцев показало приближение его уровня к норме (рис. 2).

    В группу 3 исследования были включены 30 пациентов (30 глаз) из числа группы 1, у которых после проведения курсов антиоксидантной и ангиопротекторной терапии через 13 месяцев наблюдалась слабоположительная динамика офтальмологических и биохимических показателей. У всех пациентов были выявлены ДРI с ДМО менее 400мкм и ВМД AREDS1-3. При офтальмологическом обследовании у пациентов группы 3 было выявлено достоверное (р<0,05) снижение показателей остроты зрения и СМ и достоверное (р<0,05) увеличение толщины сетчатки по сравнению с группой контроля. При проведении флюоресцентной ангиографии у всех пациентов было подтверждено наличие ДМО. В соответствии с классификации ETDRSДМО во всех случаях был значимым.

    Всем пациентам проводилась ЛКС в необходимом объеме (фокальная и/или решетка, панретинальная лазеркоагуляция).

    Незначительное улучшение офтальмологических показателей отмечалось через 1 и 3 месяца, однако эти данные были недостоверными (р>0,05) по сравнению с исходными. При контрольном осмотре через 12 месяцевпоказатели МКОЗ, ЦТС достоверно улучшились (р<0,05), а СМ повысилась до нормы (N=25 дБ и выше), однако по сравнению с показателем СМ группы контроля была значимо (р<0,05) ниже (табл. 5).

     Проведенное биохимическое исследование уровней VEGFи МСР-1 в СЖ выявило значимое повышение (р<0,05) этих показателей у пациентов группы 3 по сравнению с группой контроля (табл. 5).

    На фоне проведенной ЛКС уровень VEGF в слезной жидкости несколько снижался в первые 3 месяца, выраженное снижение было зафиксировано через 12 месяцев от начала лечения (рис. 3).

    Уровень МСР-1 после первого месяца имел тенденцию к повышению, что можно объяснить развитием воспалительной реакции ткани сетчатки в ответ на нанесение коагулятов. К 12 месяцу уровень МСР-1 имел выраженную динамику к снижению и равнялся 954,8±116,1 пг/мл, что было в 2 раза меньше его исходных значений (рис. 3).
Анализ корреляционных взаимосвязей офтальмологических и биохимических показателей
     Корреляционный анализ проводился между группами офтальмологических показателей, таких как МКОЗ, ЦТС (мкм) и СМ (дБ), и биохимических показателей – гликироканным гемоглобином (HbA1c), отражающем степень тяжести СД, а также VEGF и МСР–1, показывающими активность патологических процессов в сетчатке.

    Наиболее значимые корреляционные взаимодействия перечисленных показателей у пациентов группы1 были обнаружены в подгруппе 6 (табл. 7).

    Выявленные корреляции указывают на то, что повышение HbA1c в сыворотке крови и ангиогенных факторов в слезе (VEGF и МСР-1) приводит к снижению остроты зрения, увеличениютолщины сетчатки и снижениюСМ.

     У пациентов группы 2 данные корреляционного анализа свидетельствуют о том, что сила взаимосвязей между биохимическими показателями и ЦТС, а также между биохимическими показателями и СМ была выше при наличии диабетического макулярного отека. Это указывает на то, что повышение уровней гликированного гемоглобина в сыворотке крови, уровней VEGF-A и МСР-1 в слезной жидкости приводит к достоверному увеличению толщины сетчатки (p<0,05) в макуле и достоверному снижению ее световой чувствительности (p<0,05). Показатели VEGF-A и МСР-1 отражают тяжесть патологии макулярной области и являются критериями оценки ее состояния (табл. 8).

    У пациентов группы 3 также была выявлена тесная связь между офтальмологическими и биохимическими показателями. Повышение уровней биохимических показателей в сыворотке крови и слезной жидкости сопровождалось ухудшением морфологии и функции сетчатки (табл. 9).

Заключение

    При сочетании «ранних» стадий ДР и ВМД возможно добиться положительных результатов при применении консервативной терапии, что подтверждается достоверными изменениями офтальмологических и незначительной положительной динамикой биохимических показателей в слезной жидкости. При сочетании «сухих» форм ВМД и ДР, осложненной клинически значимым ДМО с толщиной сетчатки не более 400 мкм, эффективно применение лазерной коагуляции сетчатки, наилучшие значения как офтальмологических, так и биохимических показателей наблюдаются через 12 месяцев от начала лечения. При наличии ВМД AREDS4 (ХНВ, ОПЭ) в сочетании с ДРIантиангиогеннаятерапия оказывает положительное влияние, наблюдается уменьшение ХНВ по данным ФАГ и ОКТ, происходит улучшение зрительных функций уже после первого введения антиангиогенного препарата, через 12 месяцев концентрации VEGFи МСР-1 в слезной жидкости приближаются к норме, однако полного восстановления как морфологического, так и функционального, к сожалению, достичь не удается.

    Таким образом своевременная адекватная диагностика сочетанной патологии глазного дна у больных сахарным диабетом 2 типа, включающая офтальмологическое и биохимическое исследования, позволяет выявить ДР и ВМД на ранних стадиях, на которых возможно применение превентивных мер, снижающих риск дальнейшего прогрессирования этой тяжелой сочетанной патологии глазного дна и сохранение высоких зрительных функций.

Выводы

    1. Выявлено, что у больных СД 2 типа при сочетании ДРI и «ранних» стадий ВМД (AREDS 1-3) определяются наилучшие офтальмологические показатели: высокие МКОЗ и СМ (р<0,05), наименьшая ЦТС (р<0,05); при сочетании ДРI и поздней стадии ВМД (AREDS 4), а так же ДРIc ДМО (<400мкм) и ВМД AREDS 1-3: низкие МКОЗ и СМ (р<0,05) и высокая ЦТС (р<0,05).

    2. Доказано, что у пациентов при сочетании ДРI и «ранних» стадий ВМД (AREDS 1-3) при проведении различных методов консервативного лечения происходит улучшение всех офтальмологических показателей, но достоверно большей эффективностью обладает комбинация антиоксидантов в сочетании с 240 мг ангиопротекторов в сутки (повышение МКОЗ и СМ, р<0,05; уменьшение ЦТС, р<0,05;). На «поздних» стадиях на фоне антиангиогенной терапии достоверное повышение МКОЗ, СМ (р<0,05) и снижение ЦТС (р<0,05), но в сравнении с контролем МКОЗ и СМ значительно ниже (р<0,05).

    3. Установлена диагностическая значимость в СЖ показателей VEGF и МСР-1 при сочетанной патологии глазного дна, так на фоне консервативной терапии показателиснижались незначительно на 5%, (р>0,05); на фоне антиангиогенной терапии снижение на 60%, (р<0,05); на фоне ЛКС через год снижение на 40%, (р<0,05).

    4. Определено, что при сочетанной патологии глазного дна имеются значимые корреляционные взаимосвязи (p<0,05) на «ранних» стадиях при ДРI с ДМ и ВМД AREDS 1-3 (HbA1c и МКОЗ r=-0,6, HbA1c и ЦТС r=0,62, HbA1c и СМ r=-0,64; VEGF и МКОЗ =-0,65, VEGF и ЦТС r=0,67, VEGF и СМ r=-0,62; МСР-1 и МКОЗ r=-0,54, МСР-1 и ЦТС r=0,58, МСР-1 и СМ r=-0,65); на «поздних» стадиях ДРI с ДМО и ВМД AREDS 4 (аналогичные корреляции r=-0,64, r=0,72, r=-0,84; r=-0,74, r=0,76, r=-0,86; r=-0,46, r=0,68, r=-0,48).

    5. Предложен алгоритм ранней диагностики и лечения сочетанной патологии глазного дна - ДР и ВМД на разных стадиях, основанный на динамике офтальмологических и биохимических показателей в СЖ (VEGF-A и МСР-1) и сыворотке крови (HbA1c).

Практические рекомендации

    1. Пациентам с СД 2 типа без признаков ДР (ДР0) с целевым уровнем гликированного гемоглобина менее или равным 7%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 500 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 300 пг/мл, с нормальной толщиной сетчатки в макулярной зоне по данным ОКТ и без патологических изменений по результатам ФАГ рекомендованы профилактических курсы комбинации АО и 240 мг АП в течение 1 месяца в полгода.

    2. Пациентам с ДР, не осложненной макулопатией, и «сухой» ВМД (AREDS 1-3) с целевым уровнем гликированного гемоглобина меньшим или равным 7%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 1100 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 1300 пг/мл, нормальной центральной толщиной сетчатки по данным ОКТ и выявлением по ФАГ микроаневризм в макулярной зоне без пропотевания в поздние фазы рекомендованы терапевтические курсы комбинации АО и 240 мг АП в течение 3 месяцев в полгода.

    3. Пациентам с ДР, осложненной макулопатией, и «сухой» ВМД (AREDS 1-3) с целевым уровнем гликированного гемоглобина меньшим или равным 7%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 1500 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 1600 пг/мл, с толщиной сетчатки в макулярной зоне до 300 мкм по данным ОКТ, выявленными по ФАГ микроаневризмами с пропотеванием из них в поздние фазы и выявленными твердыми экссудатами в макулярной зоне рекомендованы терапевтические курсы комбинации АО и 240 мг АП в течение 3 месяцев в полгода. При неэффективности консервативной терапии в течение 12 месяцев необходимо выполнение лазерной коагуляции сетчатки фокальной или по типу решетки.

    4. Пациентам с ДР и диабетическим макулярным отеком в сочетании с «сухой» ВМД (AREDS 1-3), с целевым уровнем гликированного гемоглобина меньшим или равным 8%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 2000 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 2200 пг/мл, центральной толщиной сетчатки по данным ОКТ от 300 мкм до 400 мкм, выявлением по ФАГ диффузного макулярного отека и друз ПЭС показано выполнение лазерной коагуляции сетчатки в необходимом объеме.

    5. Пациентам с ДР и «влажной» ВМД (AREDS 4) с целевым уровнем гликированного гемоглобина меньшим или равным 8%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 1800 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 2700 пг/мл, с центральной толщиной сетчатки более 400 мкм и выявлением по ФАГ хориоидальной неоваскулярной мембраны или отслойки пигментного эпителия показано интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза ранибизумаба в количестве 3-х инъекцией с периодичностью 1 инъекция в месяц с отслеживанием динамики офтальмологических и биохимических показателей в течение 12 месяцев.
Перспективы дальнейшей разработки темы
    Впервые полученные результаты офтальмологического обследования пациентов с сочетанной патологией глазного дна ДР и ВМД на разных стадиях дают основу для более глубокого изучения двух социально значимых заболеваний, разработки новых скрининговых программ для раннего выявления ДР и ВМД. Выявленные уровни биохимических показателей в слезной жидкости VEGF-A и МСР-1 и их динамика при проведении различной терапии у данного контингента могут послужить основой разработки новых патогенетически направленных методов лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Алексеев И.Б., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Михалева Л.Г. О некоторых звеньях патогенеза диабетической ретинопатии при СД 2 типа и роли антиоксидантов и гинкго билоба // Вестник офтальмологии. Москва, 2013; №3 – с. 89-93;

    2. Алексеев И.Б., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Михалева Л.Г. К вопросу о роли окислительного стресса в патогенезе диабетической ретинопатии при СД2 типа // Российский офтальмологический журнал. Москва, 2013; №4 – с. 99-102;

    3. Алексеев И.Б., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Михалева Л.Г., Гигинеишвили Д.Н., Меркушенкова Д.А. Результаты применения антиоксидантной терапии у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией при СД 2 типа // Вестник офтальмологии. Москва, 2013; №6 – с. 66-71;

    4. Воробьева И.В., Михалева Л.Г., Кочергин А.С. Результаты диагностики и лечения больных с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2 типа // Офтальмология. Москва, 2014; Том 11, №3 – с. 20-26.

    5. Мошетова Л.К., Воробьева И.В., Алексеев И.Б., Михалева Л.Г. Результаты лечения антиоксидантными и ангиопротекторными препаратами пациентов с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2-го типа // Вестник офтальмологии. Москва, 2015; № 3 – с. 15-21.

    6. Кочергин С.А., Воробьева И.В., Михалева Л.Г. Некоторые аспекты патогенеза диабетической ретинопатии у больных СД 2 типа // Сборник научных трудов “12 Всероссийская школа офтальмологов” Москва, 2013г., с.32-41.

    7. Патент РФ № 2564142, 27.09.2015. Воробьева И.В., Михалева Л.Г., Алехнович В.И., Подгузов Г.В. Способ определения состояния глазного дна у больных сахарным диабетом 2-го типа при диабетической ретинопатии, сочетанной с возрастной макулярной дегенерацией // Патент России № 2564142. 2015. Бюл. №27.

Список сокращений

    АО – антиоксиданты

    АП–ангиопротекторы

    ДМ – диабетическаямакулопатия

    ДМО – диабетический макулярный отек

    ВМД – возрастная макулярная дегенерация

    ДР– диабетическая ретинопатия

    ИВВИА – интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза

    КЧСМ – критическая частота слияния мельканий

    ЛКС – лазерная коагуляция сетчатки

    МКОЗ – максимальная корригированная острота зрения

    ОКТ – оптическая когерентная томография

    ОПЭ – отслойка пигментного эпителия

    СД – сахарный диабет

    СЖ – слезная жидкость

    СМ– светочувствительность макулы

    ФАГ – флуоресцентная ангиография

    ХНВ – хориоидальнаянеоваскуляризация

    ЦТС – центральная толщина сетчатки

    VEGF – фактор роста эндотелия сосудов

    МСР-1 – моноцитарный хемоаттрактантный белок-1


Город: Москва – 2016
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:29:40, Дата изменения: 01.12.2018 12:29:40