Год
2016

Ранняя диагностика диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации при сахарном диабете второго типа (клинико-биохимическое исследование)


Органзации: В оригинале: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы
    По данным ВОЗ на 2014 г. в мире насчитывается 39 млн. слепых. Ведущими причинами слепоты являются глаукома, возрастная макулярная дегенерация (ВМД), диабетическая ретинопатия (ДР).

    В 2014 г. в мире зарегистрировано 422 млн. человек, страдающих сахарным диабетом (СД). В РФ по данным Государственного регистра сахарного диабета (ГРСД) на 2015 г. среди взрослого населения насчитывается более 4 млн. больных СД (2,8% населения РФ), из которых примерно 3,7 млн. составляют больные СД 2 типа. ДР выявляется у 80% больных СД во всем мире.

    Средний возраст больных СД 2 типа в РФ составляет 60,5±0,62 лет [Маслова О.В., 2010 г.], так же эта возрастная группа находится в зоне риска по развитию ВМД. Исследования, проведенные в США показали, что изменения вызванные ДР и ВМД могут развиваться одновременно, причем наличие ДР связано со значительным повышением риска развития сухой и влажной форм ВМД [HahnP. и др., 2013, 2014].

    ВМД является ведущей причиной потери зрения у пожилых людей. В мире от данной патологии страдают 60 миллионов человек [Klein и др., 2004, 2011;.. Rein и др., 2009]. В России заболеваемость ВМД составляет более 15 случаев на 1000 населения [Мошетова Л.К., Нестеров А.П., Егоров Е.А.,2009].

    Патогенез ДР так же, как и ВМД, представляет собой сложный, многофакторный процесс. В последнее время существенную роль в патогенезе этих двух заболеваний отводят «окислительному стрессу».

    При ДР пусковым фактором является длительно существующая гипергликемия [Дедов И.И. 2011; Аметов А.С., 2012] вызывающая неферментное гликирование (гликозилирование) белков, активацию полиолового пути окисления глюкозы, активацию протеинкиназы С (ПКС), [Дедов И.И., 2011; Аметов А.С., 2012]. В результате этих процессов, происходит увеличение содержания свободных радикалов, вызывающих развитие эндотелиальной дисфункции, с последующей гипоксией, активацией ростового (фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)) и провоспалительного (моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1)) факторов, и запуском процессов неоваскуляризации, приводящих к потере зрения у больных СД 2 типа.

    При ВМД увеличение свободных радикалов происходит из-за повышенного образования липофусцина [Zhou и др., 2011], повышения уровня фермента миелопероксидазы [PriyathamS.Mettu, 2012], что приводит к повреждению клеток ПЭС и нарушению их функций, что в свою очередь вызывает нарушение транспорта питательных веществ от хориокапилляров к наружным слоям сетчатки и их гипоксии, которая вызывает выброс VEGF, МСР-1 и развитие хориоидальной неоваскулярной мембраны - признака влажной формы ВМД, часто приводящей к резкому снижению зрения, вплоть до слепоты.

    Было доказано, что раннее лечение может уменьшить количество тяжелых форм как ДР, так и ВМД и уменьшить медицинские и экономические последствия этих заболеваний [AgurtoC., 2011].

    В связи с этим у пациентов с сочетанной патологией глазного дна - ДР и ВМД - наряду с современной диагностикой, с глубоким анализом функциональных и морфологических изменений сетчатки до лечения и на фоне различных методов лечения изучена динамика уровней важнейших биохимических показателей слезной жидкости – фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1).
Степень разработанности проблемы
    Работ, посвященных исследованию больных с сочетанной патологией глазного дна – ДР и ВМД – в отечественной и зарубежной литературе крайне мало. В этих исследованиях авторами подтверждается только факт одновременного развития ДР и ВМД.

    В изученной нами мировой литературе исследований, направленных на выявление ранних стадий ДР и ВМД, на определение эффективности различных методов терапии данной сочетанной патологии на разных стадиях, а также на выявление взаимосвязи офтальмологических показателей и биохимических показателей слезной жидкости, найдено не было.

    Учитывая социальную и экономическую значимость ДР и ВМД, требуется определение объективных диагностических критериев ранних стадий этих заболеваний, которые будут опираться не только на офтальмологические показатели, но и подтверждаться уровнями биохимических показателей слезной жидкости, а также определение наиболее эффективных методов лечения данной сочетанной патологии в зависимости от стадийности патологического процесса.
Задачи исследования
    Цель исследования: повысить эффективность ранней диагностики и разработать стратегический подход к лечению сочетанной патологии глазного дна - диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации - у больных сахарным диабетом 2 типа.

    Задачи исследования:

    1. Оценить клинико-морфологические и функциональные изменения сетчатки при сочетании разных стадий диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации у больных сахарным диабетом 2 типа.

    2. Оценить эффективность предложенной консервативной терапии, антиангиогенной терапии, лазеркоагуляции сетчатки у больных сахарным диабетом 2 типа при сочетании разных стадий диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации.

    3. Исследовать биохимические показатели слезной жидкости (VEGF-A, MCP-1) при диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации на разных стадиях и оценить их динамику на фоне различных методов лечения у больных сахарным диабетом 2 типа.

    4. Оценить взаимосвязь биохимических показателей (HbA1c, VEGF-A, MCP-1) с клинико-морфологическими и функциональными показателями сетчатки на разных стадиях диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации у больных сахарным диабетом 2 типа.

    5. Предложить схему ранней диагностики и лечения диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации на основе офтальмологических и биохимических показателей у больных сахарным диабетом 2 типа.
Научная новизна результатов исследования
    1. Впервые при проведении диагностического комплекса, включающего офтальмологическое и биохимическое обследование больных СД 2 типа, охарактеризованы диагностические критерии сочетания доклинических, ранних и поздних стадий ДР и ВМД.

    2. Продемонстрировано повышение уровней VEGF-A и МСР-1 в слезной жидкости при отсутствии видимых признаков ДР и ВМД на глазном дне у больных СД 2 типа, что определяет эти показатели как критерии ранней диагностики, особенно благодаря неинвазивному способу забора слезы.

    3. Высокая корреляция между морфо-функциональными показателями (МКОЗ, ЦТС, СМ) и уровнями VEGF-A и МСР-1 в слезе позволяет использовать снижение уровней VEGF-A и МСР-1 на фоне терапии для оценки эффективности проведения различных методов лечения сочетанной патологии глазного дна - ДР и ВМД.
Теоретическая и практическая значимость
    У пациентов с сочетанной патологией глазного дна (ДР и ВМД) выявлена зависимость тяжести патологического процесса от уровней биохимических показателей слезной жидкости (VEGF-А и MCP-1), установлены корреляции клинико-морфологических и функциональных показателей с динамикой показателей в слезе на фоне проводимых методов лечения. Полученные результаты позволили разработать комплексный подход к диагностике и лечению сочетанной патологии глазного дна (ДР и ВМД).

    Выявлены диагностические критерии сочетания ранних стадий ДР и ВМД на основе проведения современного комплекса офтальмологических и биохимических исследований.

    Для клинической практики предложена схема лечения сочетания разных стадий ДР и ВМД при СД 2 типа, основанная на динамике офтальмологических и биохимических показателей.

    Разработан способ определения состояния глазного дна у больных сахарным диабетом 2-го типа при диабетической ретинопатии, сочетанной с возрастной макулярнойдегенерацией. Получен патент на изобретение № 2564142 от 27.09.2015.
Материалы и методы исследования
    Предметом исследования являлась разработка наиболее полного комплекса офтальмологических и биохимических исследований, необходимых для проведения ранней диагностики сочетанной патологии глазного дна (ДР и ВМД) и последующего применения этогодиагностического комплекса для оценки эффективности различных видов терапии (консервативной, антиангиогенной, лазернойкоагуляции) на разных стадиях ДР и ВМД.

    Субъектом исследования являлись240 пациентов, из них мужчин - 105 (43,75%), женщин – 135 (56,25%). Средний возраст составил 65,5±1,8 лет. У 210 человек был диагностирован СД 2 типа, 30 являлись здоровыми лицами (без СД 2 типа и признаков ВМД на глазном дне).

    Наличие у исследуемого контингента различных стадий ДР и ВМД в соответствии с современным стандартами требует различных подходов к лечению, в связи с чем пациенты были разделены на 3 группы:

    1 группа – консервативная терапия (210 человек, 300 глаз) пациенты с ДР0, ДРI(без и с наличием диабетической макулопатии), начальными и промежуточными стадиями ВМД (AREDS 1-3)и сочетанием этих заболеваний;

    2 группа – интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза (30 человек, 30 глаз) пациенты с сочетанной патологией ДРI (без и с наличием ДМО) и «влажной» формой ВМД (AREDS 4);

    3 группа – лазерная коагуляция сетчатки (30 человек из числа группы 1, 30 глаз)пациенты с сочетанной патологией ДРI(при наличии клинически значимого ДМО более 300 мкм) и ВМД AREDS 1-3.

    Группа 4 (контрольная) включила в себя 30 добровольцев (60 глаз), не страдающих сахарным диабетом и без признаков ВМД на глазном дне.

    Стандартное офтальмологическое обследование включало в себя определение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) с помощью проектора оптотипов; измерение внутриглазного давления (ВГД); биомикроскопию переднего отрезка глаза; офтальмоскопию в прямом и обратном виде. Всем пациентам также проводилась оптическая когерентная томография на томографе RTVue-100 (OptpVue, США), фундусмикропериметрия на микропериметре MAIA (CenterVue Spa, Италия) и флуоресцентная ангиография сетчатки при помощи фундус-камеры FF 450 Plus (CarlZeiss, Германия).

    Забор СЖ для проведения биохимического анализа производился из нижнего конъюнктивального свода при помощи стерильной пипетки в объеме не менее 100 мкм. В образцах слезы, взятой до и в определенные сроки после лечения, методом твердофазного иммуноферментного анализа на люминометре PerkinElmer VictorX3 (Perkin-Elmer, США) определялись концентрации VEGF-A (Quantikine ELISA VEGF Immunoassay kit (R&DSystems, США), чувствительность – 9пг/мл) и МСР-1 (OptEIA human MCP-1 ELISA Kit (Becton-Dickinson, США), чувствительность – 1пг/мл).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
    1. У больных с СД 2 типа при проведении диагностического комплекса были определены значения МКОЗ, ЦТС, СМ, уровни VEGF-Aи МСР-1 в слезной жидкости, характерные для сочетания ранних стадий ДР и ВМД, а также на основании динамики этих показателей определены наиболее эффективные дозы комбинированной консервативной терапии. Между офтальмологическими и биохимическими показателями обнаружена тесная корреляционная связь.

    2. У больных с «влажными» формами ДР и ВМД были определены значимые ухудшения МКОЗ, ЦТС и СМ, что сопровождалось резким повышением уровней VEGF-Aи МСР-1 в слезной жидкости. Обратная динамика офтальмологических и биохимических показателей наблюдалась при проведении антиангиогенной терапии, что обосновывает использование данных диагностических критериев в мониторинге результатов лечения.

    3. Эффективность лазеркоагуляции сетчатки при ДР с выраженным диабетическим макулярным отеком и ранними стадиями ВМД подтверждена биохимическими показателями слезной жидкости и наличием взаимосвязи офтальмологических и биохимических показателей.

    4. Предложен алгоритм стратегического подхода к диагностики сочетания разных стадий ДР и ВМД, включающий офтальмологические показатели, биохимических показатели слезной жидкости (VEGF-A, MCР-1), тяжесть основного заболевания СД 2 типа по уровню гликогемоглобина (HbA1c) и определяющий выбор метода лечения, соответствующего стадийности сочетанной патологии.

    Комитетом по этике научных исследований (от 19.04.2016, протокол № 5) одобрено проведение диссертационного исследования.
Апробация работы
    Результаты работы доложены и обсуждены на VII Конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» 4-5 марта 2013 г. в г. Москве; на конгресс Российского глаукомного общества «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Russian Glaucoma Society (RGS)) 6-7 декабря 2013 г. в г. Москве.

    Апробация диссертации состоялась на расширенной научно-практической конференции сотрудников кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и сотрудников филиала № 1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы. Протокол № 14 от «20 » ноября 2015 г.
Внедрение результатов работы
    Результаты работы используются в практической деятельности консультативно-диагностического отделения филиала № 1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы в виде практического применения методов ранней диагностики у пациентов с ДР и ВМД при СД 2 типа; эффективной схемы выбора метода лечения сочетания разных стадий ДР и ВМД при СД 2 типа на основе динамики клинико-морфологических, функциональных показателей и биохимических маркеров патогенеза слезной жидкости.

    Основные результаты, положения и выводы диссертации используются на кафедре офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России в лекционном курсе «Офтальмология», новые научные данные, касающиеся ранней диагностики и лечения сочетания разных стадий диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации, включены в раздел «Заболевания сетчатки и стекловидного тела» основной профессиональной образовательной программы по специальности «Офтальмология»; включены в учебные планы циклов для подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки специалистов и циклов повышения квалификации врачей по направлению «Офтальмология».
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 5 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личный вклад автора в проведенное исследование
    Автор лично выполняла все этапы научного исследования, статистическую обработку и интерпретацию полученных данных. Авторпринимала непосредственное участие в подготовкематериалов для публикации по теме диссертации иапробации результатов исследования.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
    Диссертационное исследование соответствует формуле 14.01.07 – Глазные болезни и областям исследования: п. № 1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. № 2 «Разработка методов профилактики заболеваний глаза и его придатков».
Структура и объем диссертации
    Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и заключения, изложенных в 4-х главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 184 источника, из них 51 - отечественный и 133- зарубежных. Работа содержит 15 таблиц и иллюстрирована 29 рисунками.

Содержание работы


Анализ динамики клинико-морфологических и биохимических показателей на фоне различных методов лечения сочетанной патологии ДР и ВМД на разных стадиях
     Проведенный диагностический комплекс, включающий офтальмологическое и биохимическое исследование, позволил выявить у больных СД 2 типа как «сухие», так и «влажные» формы ДР и ВМД, а также различные их сочетания, что потребовало применения различных видов лечения.

    В группу 1 вошли пациентыс непролиферативной ДР и «сухой» формой ВМД.В соответствие с классификациями ДР E.Kohnerи M.Porta (1972г.), диабетической макулопатии (ДМ) Американской ассоциации офтальмологов (2002г.), ВМД –AREDS (2001г.) пациенты были разделены на 6 подгрупп: подгруппа 1 - ДР0; подгруппа 2 - ДРI; подгруппа 3 – ДРI c ДМ; подгруппа 4 - ВМД AREDS 1-3; подгруппа 5 – ДРI и ВМД AREDS 1-3; подгруппа 6 – ДРI c ДМ и ВМД AREDS 1-3. Наличие ДМ подтверждалось флюоресцентной ангиографией (просачивание из микроаневризм, твердые экссудаты) и оптической когерентной томографией (твердые экссудаты, увеличение толщины сетчатки в макулярной зоне). Наиболее низкие показатели остроты зрения, СМ и наибольшая ЦТС были определены у пациентов с сочетанной патологией - в подгруппах 5 и 6.Стоит отменить, что у пациентов подгруппы 1, страдающих СД 2 типа, но не имеющих на глазном дне признаков характерных для ДР и ВМД, показатели остроты зрения и толщины сетчатки не имели статистических различий (р>0,05) по сравнению с группой контроля, однако выявленное снижение светочувствительности сетчатки в макулярной зоне по сравнению со здоровыми лицами было достоверным (р<0,05).

    Пациенты всех подгрупп получали моно- и комбинированную терапию препаратами, содержащими антиоксидантные вещества (АО) и микроэлементы (лютеин 6 мг, зеаксантин 0,5мг, витамин С 60 мг, витамин Е 10 МЕ, витамин А 1,5 мг, цинк 5 мг, витамин В2 1,2 мг, селен 25 мкг, рутин 25мг, экстракт черники 60 мг - рег.номер: ЛС-001798 от 14.06.2011) и ангиопротекторы (АП) (экстракт листьев гинкго двулопастного 60 мг - рег. номер: ЛС-001923 от 01.07.2011).

    Препараты применялись следующими курсами (в суточных дозах): 1 месяц АО, 1 месяц 120 мг АП, 1 месяц 240 мг АП, 1 месяц АО и 120 мг АП, 1 месяц АО и 240 мг АП. Между курсами делался перерыв в течение 2-х месяцев.

    Контрольные исследования проводились до лечения, после 1, 4, 7, 10 и 13 месяцев.

     Наибольшей терапевтической эффективностью обладала комбинированная терапия АО и 240 мг АП (табл. 1). Через месяц приема данного курса у всех пациентов группы 1 произошло достоверное (p<0,05) повышение остроты зрения, а также достоверное (p<0,05) уменьшение толщины сетчатки. СМ повысилась во всех подгруппах, однако достоверно (p<0,05) в подгруппах 1-4, у пациентов подгрупп 5 и 6 повышение было статистически не значимым (p>0,05).

    Анализ уровней VEGF и МСР-1 в слезной жидкости у пациентов группы 1 показал достоверное повышение данных показателей (p<0,05) по сравнению со здоровыми лицами во всех подгруппах, начиная с подгруппы 1 (ДР0).

    На фоне курсов консервативной терапии во всех подгруппах наблюдалась динамика к снижению уровней VEGF и МСР-1 в слезной жидкости (рис. 1), однако все показатели были недостоверные по сравнению с исходными (р>0,05).

    У всех пациентов группы 2 (n=30) на глазном дне были обнаружены признаки характерные как для ДР, так и для ВМД: ДР I без ДМО в сочетании с «влажной» формой ВМД (AREDS 4) была выявлены на 12 глазах (40%); ДР I с ДМО в сочетании с «влажной» формой ВМД (AREDS 4) – на 18 глазах (60%).При проведении флюоресцентной ангиографии у пациентов группы 2 признаки диабетического макулярного отека определялись на 18 глазах (60%); на 24 глазах была выявлена ХНВ, причем классическая ХНВ, характеризующаяся появлением области локальной гиперфлюоресценции с четкими границами сразу за заполнением сосудов хориоидеи красителем, определялась на 2 глазах (6,7%); скрытая, характеризующаяся точечным свечением в раннюю венозную фазу, затем увеличением площади гиперфлюоресценции с относительно четкими границами в фазу рециркуляции - на 10 глазах (33,3%); смешанная (сочетание ФАГ-признаков классической и скрытой ХНВ)- на 12 глазах (40%); на 6 глазах (20%) была обнаружена ОПЭ. На всех 24 глазах неоваскулярная мембрана располагалась субфовеально.

    При офтальмологическом обследовании вгруппе 2 было выявлено выраженное снижение остроты зрения и световой чувствительности макулы, как у пациентов с ДРI без макулярного отека в сочетании с ВМД AREDS4, так и у пациентов с ДРI, осложненной ДМО (ЦТС >400 мкм), и «влажной» формой ВМД. По результатам фундусмикропериметрии у всех пациентов группы 2 определялось значительное (p<0,05) снижение стабильности фиксации (у пациентов с ДРI без ДМО в сочетании с «влажной» формой ВМД показатели стабильности фиксации в среднем равнялись Р1 – 4,6±10,4%, Р2 – 11,3±12,8%; у пациентов с ДРI и ДМО в сочетании с ВМД AREDS4 показатели были такими же низкими и в среднем составили Р1 – 4,1±12,6%, Р2 – 12,2±14,3%; в группе контроля Р1 - 89,3±13,6 %, Р2 – 98,2±16,4%), что связанно с субфовеальным расположением ХНВ. Увеличение центральной толщины сетчатки по сравнению с группой контроля было более выраженным у пациентов с наличием макулярного отека. Изменения всех офтальмологических показателей оказались статистически значимыми по сравнению с показателями группы контроля (р<0,0 1), (табл. 3).

     Всем пациенты группы 2 производилось интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза ранибизумаба (ИВВИА) по схеме, рекомендованной в инструкции к препарату Луцентис (регистрационный номер: ЛСР-004567), 3 последовательные инъекции с периодичностью в один месяц. Антиангиогенная терапия считается признанным во всем мире стандартом лечения «влажной» формы ВМД и диабетического макулярного отека, т.к. направлена на подавление патологического ангиогенеза и снижение сосудистой проницаемости.

    Интравитреальное введение ранибизумаба производилось на базе офтальмологического отделения ГБЗУ ГКБ №67 Л.А. Ворохобова ДЗМ.

    Динамика офтальмологических показателей после проведения ИВВИА оценивалась через 1, 2, 3 и 12 месяцев.

    Полученные данные после 3 инъекций ранибизумаба говорят о положительной динамике всех показателей. Показатели остроты зрения и толщины сетчатки значимо (р<0,05) улучшились уже после первой инъекции и данная динамика наблюдалась при 2-х последующих введениях ранибизумаба. Однако достоверное (р<0,05) повышение СМ сетчатки наступило только после 3 ИВВИА. На контрольном осмотре через 12 месяцев от начала лечения офтальмологические показатели незначительно (p>0,05) улучшились по сравнению с показателями после 3 инъекции. Стоит отметить, что острота зрения и СМ, несмотря на достоверное (р<0,05) повышение от исходных значений, были значимо ниже (р<0,05) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц (табл. 3). Таким образом, доказана эффективность антиангиогенной терапия у пациентов группы 2, однако, учитывая поздние стадии ВМД, полное восстановление функций макулярной области сетчатки невозможно.

    Проведенный биохимический анализ показателей слезной жидкости выявил выраженное повышение уровней VEGF-A (в 6 раз) и МСР-1 (в 17 раз) у пациентов группы 2 в сравнении со здоровыми лицами (табл. 4).

     После первой инъекции ранибизумаба уровень VEGFснизился в 2 раз, при 2 и 3 ИВВИА происходило последующие снижение VEGF и при контрольном заборе через 12 месяцев его уровень оказался близким к норме (рис. 2). Уровень МСР-1 после 1 инъекции ранибизумаба имел тенденцию к повышению, что совпадает с данные литературы. Данный эффект объясняется местной реакцией непосредственно на травмирующее действие инъекции, что вызывало повышение уровня провоспалительного фактора. При последующих инъекциях отмечалось постепенное снижение уровня МСР-1, так после 3 ИВВИА МСР-1 снизился на 25 %. Контрольное измерение МСР-1 через 12 месяцев показало приближение его уровня к норме (рис. 2).

    В группу 3 исследования были включены 30 пациентов (30 глаз) из числа группы 1, у которых после проведения курсов антиоксидантной и ангиопротекторной терапии через 13 месяцев наблюдалась слабоположительная динамика офтальмологических и биохимических показателей. У всех пациентов были выявлены ДРI с ДМО менее 400мкм и ВМД AREDS1-3. При офтальмологическом обследовании у пациентов группы 3 было выявлено достоверное (р<0,05) снижение показателей остроты зрения и СМ и достоверное (р<0,05) увеличение толщины сетчатки по сравнению с группой контроля. При проведении флюоресцентной ангиографии у всех пациентов было подтверждено наличие ДМО. В соответствии с классификации ETDRSДМО во всех случаях был значимым.

    Всем пациентам проводилась ЛКС в необходимом объеме (фокальная и/или решетка, панретинальная лазеркоагуляция).

    Незначительное улучшение офтальмологических показателей отмечалось через 1 и 3 месяца, однако эти данные были недостоверными (р>0,05) по сравнению с исходными. При контрольном осмотре через 12 месяцевпоказатели МКОЗ, ЦТС достоверно улучшились (р<0,05), а СМ повысилась до нормы (N=25 дБ и выше), однако по сравнению с показателем СМ группы контроля была значимо (р<0,05) ниже (табл. 5).

     Проведенное биохимическое исследование уровней VEGFи МСР-1 в СЖ выявило значимое повышение (р<0,05) этих показателей у пациентов группы 3 по сравнению с группой контроля (табл. 5).

    На фоне проведенной ЛКС уровень VEGF в слезной жидкости несколько снижался в первые 3 месяца, выраженное снижение было зафиксировано через 12 месяцев от начала лечения (рис. 3).

    Уровень МСР-1 после первого месяца имел тенденцию к повышению, что можно объяснить развитием воспалительной реакции ткани сетчатки в ответ на нанесение коагулятов. К 12 месяцу уровень МСР-1 имел выраженную динамику к снижению и равнялся 954,8±116,1 пг/мл, что было в 2 раза меньше его исходных значений (рис. 3).
Анализ корреляционных взаимосвязей офтальмологических и биохимических показателей
     Корреляционный анализ проводился между группами офтальмологических показателей, таких как МКОЗ, ЦТС (мкм) и СМ (дБ), и биохимических показателей – гликироканным гемоглобином (HbA1c), отражающем степень тяжести СД, а также VEGF и МСР–1, показывающими активность патологических процессов в сетчатке.

    Наиболее значимые корреляционные взаимодействия перечисленных показателей у пациентов группы1 были обнаружены в подгруппе 6 (табл. 7).

    Выявленные корреляции указывают на то, что повышение HbA1c в сыворотке крови и ангиогенных факторов в слезе (VEGF и МСР-1) приводит к снижению остроты зрения, увеличениютолщины сетчатки и снижениюСМ.

     У пациентов группы 2 данные корреляционного анализа свидетельствуют о том, что сила взаимосвязей между биохимическими показателями и ЦТС, а также между биохимическими показателями и СМ была выше при наличии диабетического макулярного отека. Это указывает на то, что повышение уровней гликированного гемоглобина в сыворотке крови, уровней VEGF-A и МСР-1 в слезной жидкости приводит к достоверному увеличению толщины сетчатки (p<0,05) в макуле и достоверному снижению ее световой чувствительности (p<0,05). Показатели VEGF-A и МСР-1 отражают тяжесть патологии макулярной области и являются критериями оценки ее состояния (табл. 8).

    У пациентов группы 3 также была выявлена тесная связь между офтальмологическими и биохимическими показателями. Повышение уровней биохимических показателей в сыворотке крови и слезной жидкости сопровождалось ухудшением морфологии и функции сетчатки (табл. 9).

Заключение

    При сочетании «ранних» стадий ДР и ВМД возможно добиться положительных результатов при применении консервативной терапии, что подтверждается достоверными изменениями офтальмологических и незначительной положительной динамикой биохимических показателей в слезной жидкости. При сочетании «сухих» форм ВМД и ДР, осложненной клинически значимым ДМО с толщиной сетчатки не более 400 мкм, эффективно применение лазерной коагуляции сетчатки, наилучшие значения как офтальмологических, так и биохимических показателей наблюдаются через 12 месяцев от начала лечения. При наличии ВМД AREDS4 (ХНВ, ОПЭ) в сочетании с ДРIантиангиогеннаятерапия оказывает положительное влияние, наблюдается уменьшение ХНВ по данным ФАГ и ОКТ, происходит улучшение зрительных функций уже после первого введения антиангиогенного препарата, через 12 месяцев концентрации VEGFи МСР-1 в слезной жидкости приближаются к норме, однако полного восстановления как морфологического, так и функционального, к сожалению, достичь не удается.

    Таким образом своевременная адекватная диагностика сочетанной патологии глазного дна у больных сахарным диабетом 2 типа, включающая офтальмологическое и биохимическое исследования, позволяет выявить ДР и ВМД на ранних стадиях, на которых возможно применение превентивных мер, снижающих риск дальнейшего прогрессирования этой тяжелой сочетанной патологии глазного дна и сохранение высоких зрительных функций.

Выводы

    1. Выявлено, что у больных СД 2 типа при сочетании ДРI и «ранних» стадий ВМД (AREDS 1-3) определяются наилучшие офтальмологические показатели: высокие МКОЗ и СМ (р<0,05), наименьшая ЦТС (р<0,05); при сочетании ДРI и поздней стадии ВМД (AREDS 4), а так же ДРIc ДМО (<400мкм) и ВМД AREDS 1-3: низкие МКОЗ и СМ (р<0,05) и высокая ЦТС (р<0,05).

    2. Доказано, что у пациентов при сочетании ДРI и «ранних» стадий ВМД (AREDS 1-3) при проведении различных методов консервативного лечения происходит улучшение всех офтальмологических показателей, но достоверно большей эффективностью обладает комбинация антиоксидантов в сочетании с 240 мг ангиопротекторов в сутки (повышение МКОЗ и СМ, р<0,05; уменьшение ЦТС, р<0,05;). На «поздних» стадиях на фоне антиангиогенной терапии достоверное повышение МКОЗ, СМ (р<0,05) и снижение ЦТС (р<0,05), но в сравнении с контролем МКОЗ и СМ значительно ниже (р<0,05).

    3. Установлена диагностическая значимость в СЖ показателей VEGF и МСР-1 при сочетанной патологии глазного дна, так на фоне консервативной терапии показателиснижались незначительно на 5%, (р>0,05); на фоне антиангиогенной терапии снижение на 60%, (р<0,05); на фоне ЛКС через год снижение на 40%, (р<0,05).

    4. Определено, что при сочетанной патологии глазного дна имеются значимые корреляционные взаимосвязи (p<0,05) на «ранних» стадиях при ДРI с ДМ и ВМД AREDS 1-3 (HbA1c и МКОЗ r=-0,6, HbA1c и ЦТС r=0,62, HbA1c и СМ r=-0,64; VEGF и МКОЗ =-0,65, VEGF и ЦТС r=0,67, VEGF и СМ r=-0,62; МСР-1 и МКОЗ r=-0,54, МСР-1 и ЦТС r=0,58, МСР-1 и СМ r=-0,65); на «поздних» стадиях ДРI с ДМО и ВМД AREDS 4 (аналогичные корреляции r=-0,64, r=0,72, r=-0,84; r=-0,74, r=0,76, r=-0,86; r=-0,46, r=0,68, r=-0,48).

    5. Предложен алгоритм ранней диагностики и лечения сочетанной патологии глазного дна - ДР и ВМД на разных стадиях, основанный на динамике офтальмологических и биохимических показателей в СЖ (VEGF-A и МСР-1) и сыворотке крови (HbA1c).

Практические рекомендации

    1. Пациентам с СД 2 типа без признаков ДР (ДР0) с целевым уровнем гликированного гемоглобина менее или равным 7%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 500 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 300 пг/мл, с нормальной толщиной сетчатки в макулярной зоне по данным ОКТ и без патологических изменений по результатам ФАГ рекомендованы профилактических курсы комбинации АО и 240 мг АП в течение 1 месяца в полгода.

    2. Пациентам с ДР, не осложненной макулопатией, и «сухой» ВМД (AREDS 1-3) с целевым уровнем гликированного гемоглобина меньшим или равным 7%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 1100 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 1300 пг/мл, нормальной центральной толщиной сетчатки по данным ОКТ и выявлением по ФАГ микроаневризм в макулярной зоне без пропотевания в поздние фазы рекомендованы терапевтические курсы комбинации АО и 240 мг АП в течение 3 месяцев в полгода.

    3. Пациентам с ДР, осложненной макулопатией, и «сухой» ВМД (AREDS 1-3) с целевым уровнем гликированного гемоглобина меньшим или равным 7%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 1500 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 1600 пг/мл, с толщиной сетчатки в макулярной зоне до 300 мкм по данным ОКТ, выявленными по ФАГ микроаневризмами с пропотеванием из них в поздние фазы и выявленными твердыми экссудатами в макулярной зоне рекомендованы терапевтические курсы комбинации АО и 240 мг АП в течение 3 месяцев в полгода. При неэффективности консервативной терапии в течение 12 месяцев необходимо выполнение лазерной коагуляции сетчатки фокальной или по типу решетки.

    4. Пациентам с ДР и диабетическим макулярным отеком в сочетании с «сухой» ВМД (AREDS 1-3), с целевым уровнем гликированного гемоглобина меньшим или равным 8%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 2000 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 2200 пг/мл, центральной толщиной сетчатки по данным ОКТ от 300 мкм до 400 мкм, выявлением по ФАГ диффузного макулярного отека и друз ПЭС показано выполнение лазерной коагуляции сетчатки в необходимом объеме.

    5. Пациентам с ДР и «влажной» ВМД (AREDS 4) с целевым уровнем гликированного гемоглобина меньшим или равным 8%, уровнем VEGF в слезной жидкости до 1800 пг/мл, уровнем МСР-1 – до 2700 пг/мл, с центральной толщиной сетчатки более 400 мкм и выявлением по ФАГ хориоидальной неоваскулярной мембраны или отслойки пигментного эпителия показано интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза ранибизумаба в количестве 3-х инъекцией с периодичностью 1 инъекция в месяц с отслеживанием динамики офтальмологических и биохимических показателей в течение 12 месяцев.
Перспективы дальнейшей разработки темы
    Впервые полученные результаты офтальмологического обследования пациентов с сочетанной патологией глазного дна ДР и ВМД на разных стадиях дают основу для более глубокого изучения двух социально значимых заболеваний, разработки новых скрининговых программ для раннего выявления ДР и ВМД. Выявленные уровни биохимических показателей в слезной жидкости VEGF-A и МСР-1 и их динамика при проведении различной терапии у данного контингента могут послужить основой разработки новых патогенетически направленных методов лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Алексеев И.Б., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Михалева Л.Г. О некоторых звеньях патогенеза диабетической ретинопатии при СД 2 типа и роли антиоксидантов и гинкго билоба // Вестник офтальмологии. Москва, 2013; №3 – с. 89-93;

    2. Алексеев И.Б., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Михалева Л.Г. К вопросу о роли окислительного стресса в патогенезе диабетической ретинопатии при СД2 типа // Российский офтальмологический журнал. Москва, 2013; №4 – с. 99-102;

    3. Алексеев И.Б., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Михалева Л.Г., Гигинеишвили Д.Н., Меркушенкова Д.А. Результаты применения антиоксидантной терапии у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией при СД 2 типа // Вестник офтальмологии. Москва, 2013; №6 – с. 66-71;

    4. Воробьева И.В., Михалева Л.Г., Кочергин А.С. Результаты диагностики и лечения больных с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2 типа // Офтальмология. Москва, 2014; Том 11, №3 – с. 20-26.

    5. Мошетова Л.К., Воробьева И.В., Алексеев И.Б., Михалева Л.Г. Результаты лечения антиоксидантными и ангиопротекторными препаратами пациентов с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2-го типа // Вестник офтальмологии. Москва, 2015; № 3 – с. 15-21.

    6. Кочергин С.А., Воробьева И.В., Михалева Л.Г. Некоторые аспекты патогенеза диабетической ретинопатии у больных СД 2 типа // Сборник научных трудов “12 Всероссийская школа офтальмологов” Москва, 2013г., с.32-41.

    7. Патент РФ № 2564142, 27.09.2015. Воробьева И.В., Михалева Л.Г., Алехнович В.И., Подгузов Г.В. Способ определения состояния глазного дна у больных сахарным диабетом 2-го типа при диабетической ретинопатии, сочетанной с возрастной макулярной дегенерацией // Патент России № 2564142. 2015. Бюл. №27.

Список сокращений

    АО – антиоксиданты

    АП–ангиопротекторы

    ДМ – диабетическаямакулопатия

    ДМО – диабетический макулярный отек

    ВМД – возрастная макулярная дегенерация

    ДР– диабетическая ретинопатия

    ИВВИА – интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза

    КЧСМ – критическая частота слияния мельканий

    ЛКС – лазерная коагуляция сетчатки

    МКОЗ – максимальная корригированная острота зрения

    ОКТ – оптическая когерентная томография

    ОПЭ – отслойка пигментного эпителия

    СД – сахарный диабет

    СЖ – слезная жидкость

    СМ– светочувствительность макулы

    ФАГ – флуоресцентная ангиография

    ХНВ – хориоидальнаянеоваскуляризация

    ЦТС – центральная толщина сетчатки

    VEGF – фактор роста эндотелия сосудов

    МСР-1 – моноцитарный хемоаттрактантный белок-1


Город: Москва – 2016
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:29:40, Дата изменения: 01.12.2018 12:29:40

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании...

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3DСложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеоси...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives