Год
2016

Патогенез, профилактика и лечение поздних витреоретинальных осложнений ретинопатии недоношенных


Органзации: В оригинале: ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней им Гельмгольца»



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы
    Ретинопатия недоношенных (РН) - тяжелое витреоретинальное заболевание глаз недоношенных детей, частота и тяжесть которого широко варьируют и зависят от комплекса факторов. Благодаря достижениям мировой неонатологии в последнее время увеличился процент выживших глубоко недоношенных детей, что привело к росту этого заболевания во всех развитых странах, включая Россию. Частота РН в группе риска колеблется от 17 до 37,4%, а тяжелые исходы заболевания, ведущие к инвалидности, развиваются у 15-20% переболевших. Несмотря на последние достижения мировой неонатологии и офтальмологии, РН остается ведущей причиной инвалидности по зрению с раннего детства (Катаргина Л.А. 2009., 2012, 2015., Сайдашева Э.И. 2014, Сидоренко Е.И. с соавт. 2011., Austeng D. 2010., Gilbert C. 2010, 2015., Holmstrong 2014).

    Основой для развития РН является морфофункциональная незрелость плода и глаза. Известно, что течение РН имеет две фазы: активную, когда возможно прогрессирование процесса, и рубцовую или фазу остаточных проявлений. Важными моментами, определяющими качество жизни недоношенного ребенка, являются не только непосредственные исходы, но и поздние осложнения РН, существенно ухудшающие клинико-функциональные состояние глаз и приводящие к потере зрения (Катаргина Л.А. 2009., Коголева Л.В. 2014., Palmer E.A.et al 2005., Recchia F. 2010., Tufail A. et al 2004)

    В литературе описаны различные поздние осложнения РН, такие как периферические дистрофии сетчатки, отслойка сетчатки, развитие и прогрессирование витреоретинальной тракции, осложненная катаракта, вторичная глаукома и другие. Особое место занимают витреоретинальныеосложнения, т.к. именно их формирование и прогрессирование ведет к снижению и потере зрения у детей с первично благоприятными исходами РН. Причины их развития остаются до настоящего времени неясными. В единичных публикациях приводятся данные о возникновении поздних отслоек сетчатки (ПОС) при РН в возрасте 6-10 лет. Однако описаны случаи их развития и в относительно раннем (2-3 года) и более позднем возрасте (35-40 лет) (Recchia F. 2010). Отсутствуют сведения о частоте и клинических проявлениях поздних витреоретинальных осложнений. Неуклонный рост числа пациентов, перенесших РН, обуславливает интерес к изучению отдаленных исходов заболевания.

    Результаты единичных исследований показали, что одним из факторов развития поздних витреоретинальных осложнений могут быть иммунные реакции, индуцированные как S-антигеном сетчатки так и целым рядом других субстанций (Катаргина Л.А. 2005., Катаргина Л.А., Слепова О.С. 2012., Скрипец П.П., Слепова О.С. 2003., Sonmez K. et al 2008., B.G. Sood 2010., R.C. Silveira 2011., Sonmez K. et al, 2008., Yalin Imamoglu E. 2014).

    Таким образом, поздние витреоретинальные осложнения рубцовой РН являются одной из недостаточно изученных и актуальных проблем офтальмологии, представляя интерес для офтальмологов, наблюдающих пациентов с РН в детском и взрослом возрасте.
Цели и задачи исследования
    Цель исследования

    Улучшение прогнозирования, профилактики и лечения поздних витреоретинальных осложнений ретинопатии недоношенных.

    Задачи исследования:

    1. Изучить структуру и клинические проявления благоприятных исходов ретинопатии недоношенных I-IV степени.

    2. Оценить динамику состояния глазного дна, отдаленные исходы заболевания, сроки возникновения и прогрессирования витреоретинальной дистрофии и развития поздних отслоек сетчатки.

    3. Определить клинические факторы риска прогрессирования витреоретинальных дистрофий и развития поздних отслоек сетчатки.

    4. Оценить состояние и динамику локального и системного дисбаланса цитокинов и его возможную роль в патогенезе и прогнозе поздних осложнений ретинопатии недоношенных.

    5. Разработать систему прогнозирования, профилактики и лечения поздних отслоек сетчатки при ретинопатии недоношенных.
Научная новизна
    1. Впервые целенаправленно на большом клиническом материале изучен спектр клинических проявлений, частота и сроки развития поздних витреоретинальных осложнений при разной исходной степени рубцовой ретинопатии недоношенных с применением современных методов визуализации.

    2. Определены основные факторы риска (клинические и иммунологические) развития витреоретинальных дистрофий и поздних отслоек сетчатки.

    3. Впервые на основе иммунологических исследований разработаны критерии прогнозирования поздних отслоек сетчатки.

    4. На основании данных комплексного клинико-иммунологического обследования в динамике разработана тактика диспансерного наблюдения и лечения детей с ретинопатией недоношенных, включающая прогнозирование, профилактику и лечение поздних витреоретинальных осложнений.
Практическая значимость
    1. Разработаны клинические и иммунологические критерии прогнозирования поздних отслоек сетчатки у детей с рубцовой ретинопатией недоношенных.

    2. Разработана дифференцированная тактика профилактики и лечения поздних витреоретинальных осложнений.

    3. Обоснована необходимость диспансерного наблюдения детей с рубцовой ретинопатией недоношенных с целью раннего выявления поздних витреоретинальных осложнений, разработана схема, определяющая наиболее уязвимые возрастные периоды и объем необходимых исследований.
Методология и методы исследования
    Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Положения, выносимые на защиту
    1. Основными поздними витреоретинальными осложнениями при благоприятных исходах РН являются витреоретинальные дистрофии (ВРД) и поздние отслойки сетчатки (ПОС), возникающие в разные сроки у 14,7% недоношенных с РН II – III степени. По данным обращаемости в Институт они достигают 62,7%.

    2. Витреоретинальные дистрофии развиваются в разные сроки у 9,8% недоношенных детей с благоприятными исходами РН и отличаются большим полиморфизмом.

    3. Выявлены характерные признаки ВРД при рубцовой РН: преимущественнаялокализация в зоне бывшего демаркационного вала, наиболее уязвимый возраст - 10 лет и старше; достоверно чаще витреоретинальные дистрофии развиваются на глазах после самопроизвольного регресса РН по сравнению с индуцированным; наибольший риск развития витреоретинальных дистрофий -исходной III и II степени РН.

    4. Поздние отслойки сетчатки развились в разные сроки у 4,9% детей с РН и достигают 15,6% по данным обращаемости в Институт.

    5. Установлено, что ПОС, как правило, развивались в возрасте 10 лет и старше на глазах с исходной рубцовой РН II-III степени, чаще после самопроизвольного регресса заболевания и при наличии миопической рефракции. Характер ПОС (регматогенный, тракционно-регматогенный или тракционный) варьировал и зависел от исходной степени заболевания.

    6. Иммунологическими факторами риска развития поздней отслойки сетчатки у детей с рубцовой РН является наличие в сыворотке крови одновременно трансформирующего фактора роста (TGFβ1) менее 10000 пкг/мл и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) превышающего 500 пг/мл (Патент RU № 2540504. от 26.12.2013г.).
Степень достоверности
    Степень достоверности проведенных результатов исследования определяются достаточными и репрезентативным объемом выборок исследований и обследованных пациентов с использованием современных клинико-инструментальных методов исследования.
Апробация результатов работы
    Основные положения и результаты исследования диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях «Новые технологии в перинатологии» (г. Москва, 2006 г.), «Детская офтальмология. Итоги и перспективы» (г. Москва, 2006 г.), Федоровские чтения (г. Москва, 2007 г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Ретинопатия недоношенных» (г. Москва, 2011, 2013 гг), «Актуальные вопросы детской офтальмологии» (г. Москва, 2014 г.), на конгрессе «Современная перинатология» (г. Москва, 2014 г.), на VIII Московской ассамблее «Здоровье Столицы» (г. Москва, 2014 г.), на межотделенческой конференции НИИ ГБ им. Гельмгольца 20.01.2016.
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, из них 5 – в печатных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент RU № 2540504 от 26.12.2013г. на «Способ прогнозирования риска развития поздней отслойки сетчатки у детей с рубцовой ретинопатией недоношенных».
Внедрение в практику
    Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии глаз у детей и детского консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца», материалы диссертации включены в учебную программу тематического усовершенствования «Ретинопатия недоношенных», проводимых кафедрой глазных болезней ФДПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова на базе ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.
Структура и объем диссертации
    Диссертация изложена на 113 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Содержит 34 рисунка, 16 таблиц. Указатель литературы включает 157 источников, в том числе 73 отечественных и 84 зарубежных.

Содержание работы


Материалы и методы исследования
    Клинические исследования выполнены на базе отдела патологии глаз у детей (руководитель – д.м.н., профессор Л.А. Катаргина) и детского консультативного поликлинического отдела (заведующий – д.м.н. Т.В. Судовская); иммунологические методы исследования - на базе лаборатории иммунологии и вирусологии (руководитель лаборатории - доктор биологических наук, профессор О.С. Слепова) ФГБУ «МНИИ ГБ им.Гельмгольца».

    Обследовано 186 пациентов в возрасте от 8 месяцев до 18 лет в период с 2005 по 2015 гг. Изучали анамнестические данные о течении беременности и родов у матери, анамнез жизни ребенка. Все пациенты родились от преждевременных родов с ГВ от 26 до 34 недель (30,0±0,26недели) и массой тела от 746 до 2150г (1,821±26,72г), из них 21 ребенок родился с ЭНМТ ( ≤1000г) и ранним ГВ ( ≤ 27недель).

    Комплексное офтальмологическое обследование проводилось с использованием традиционных методов исследования (визометрия, рефрактометрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия), а также включало фотографирование глазного дна на цифровой педиатрической ретинальной камере Retcam Shuttle и Retcam II («Clarity MSI» USA) или с применением фундускамеры TRC-NW6SF компании «Topcon» (Япония), ультразвуковую биометрию и эхографию на приборе А\В-scan system 835 («Hamphrey instruments inc.», USA) и на аппарате А\В сканер «Tomey UD-6000» (Япония). Детям раннего возраста (до 3-5 лет) обследования осуществляли в условиях медикаментозного сна. Все обследования детей и обработкарезультатов проводились автором самостоятельно. Иммунологические исследования сыворотки крови (СК) и субретинальной жидкости (СРЖ) проводили с использованием тест-системы «BioSource International, Inc.hVEGF», проточного цитометра BD FACSCanto II в программе BDFACSDiva, с помощью наборов CBA для определения концентрации человеческих цитокинов (BD Biosciences, США). Обработка данных осуществлялась в программе FCAP Array (SoftFlow, США). Весь комплекс исследований выполнен лично автором под руководством проф. Катаргиной Л.А. и проф. Слеповой О.С.

    Учитывая, что у ребенка на глазах могут быть различные степени РН,анализ проводился по числу глаз, а не по числу пациентов. По клиническим проявлениям и остаточным изменениям на глазном дне выделено 5 групп, соответственно рабочей классификации рубцовой РН (Катаргина Л.А., Коголева Л.В., 2010): I степень выявлена на 43 глазах (11,6%), II - на 79 глазах (21,2%), III - на 109 глазах (29,3%), IV - на 83 глазах (22,3%) и V - на 58 глаз (15,6%). Так как целью нашей работы было выявление поздних витреоретинальных нарушений, из дальнейшего анализа были исключены 58 глаз с V степенью рубцовой РН. Таким образом, изучены данные обследования 314 глаз с I-IV степенями РН.

    Из числа обследованных детей, нами была выделена группа из 50 пациентов, которых мы систематически наблюдали (2-3 раза в год), начиная от возраста 8-12 месяцев до 11 лет, что позволило оценить реальную частоту и сроки развития поздних витреоретинальных осложнений при рубцовой РН.Самопроизвольный регресс (С/Р) заболевания произошел на 163 глазах (51,9%).Профилактическая коагуляция сетчатки проведена в активную фазу заболевания на 151 глазу (48,1%) на лазерной установке «Visulas-YAG-ArgonII» фирмы «Carl Zeiss» (Германия) совместно с к.м.н. Л.В.Коголевой.

    Микрохирургические операции выполнены с использованием офтальмологического микроскопа Hi-R NEO 900A (Германия), хирургических систем «Megatron» (Германия), «Nidec» (Япония), эндолазера «ОcuLight GL\GLx IRIDEX» (США), бесконтактной инвертирующей системы EIBOS (совместно с к.м.н. Л.В.Коголевой и к.м.н. Е.В.Денисовой).
Результаты собственных клинических исследований
    Поздние витреоретинальные осложнения

     Среди детей, обратившихся в Институт, при динамическом наблюдении из 314 глаз с рубцовой РН в 197 (62,7%) выявлена отрицательная динамика в состоянии витреоретинального комплекса, под которой мы понимали появление новых изменений на глазном дне, развившихся после полного окончания активной фазы РН. По степени выраженности и по анатомо-структурным особенностям нами были выделены две группы: витреоретинальные дистрофии (ВРД) -148 глаз и поздние отслойки сетчатки (ПОС) – 49 глаз.

    Группа динамического наблюдения.

    Для уточнения частоты развития поздних осложнений, завышаемых при анализе данных обращаемости, мы выделили 50 из 186 детей (100 глаз), которую мы отследили в динамике от 8 месяцев в течение 11 лет, чтобы четко зафиксировать частоту и сроки появления поздних осложнений РН.

    На первом этапе исследования мы изучили клинические проявления рубцовой РН у 50 детей (30 девочек и 20 мальчиков - 100 глаз) в возрасте от 8 до 12 месяцев, т.е. в том возрасте, когда формируется рубцовая фаза РН. 18 глаз с V стадией РН были исключены из дальнейшего исследования. На втором этапе у этих же детей, на основе динамического наблюдения оценивались сроки развития и проявления поздних витреоретинальных осложнений.

    Поздние осложнения выявлены в 12 (14,7%) из 82 глаз: ВРД в 8 глазах (9,8%) и ПОС в 4 глазах (4,9%). Как ВРД (6 из 8 глаз), так и ПОС (2 из 4-х глаз) чаще развились в возрасте 9-11 лет. Частота формирования ВРД при самопроизвольном и индуцированном регрессах была одинаковой, а ПОС развилась только в группе с самопроизвольным регрессом.

    ВРД преимущественно появились при III степени РН (4 из 8 глаз), реже при IV степени (3 из 8 глаз), и только в одном случае при II степени.

    Витреоретинальные дистрофии

    Анализ клинических проявлений ВРД (148 глаз) показал, что ониотличались большим полиморфизмом. Наряду с формированием классических форм ПВХРД нами было отмечено развитие разнообразных патологических изменений. Особенностью ВРД была преимущественная локализация на границе с аваскулярной зоной в месте бывшего демаркационного вала. При этом линия демаркации далеко не всегда совпадает с областью экватора. Чем центральнее располагался вал при активной РН, тем ближе к центральной зоне визуализировались зоны дистрофии при дальнейшем наблюдении (таблица 1).

    Среди ВРД наиболее часто встретились классические формы ПВХРД - 86 (27,4%) из 314 глаз, реже: пигментные отложения - 21глаз (6,7%), преретинальный и интраретинальный фиброз - 17 глаз (5,4%), тракционный ретиношизис - 11 глаз (3,5%), коатсоподобные очаги – 7 глаз (2,2%) и атрофические хориоретинальные очаги - 6 глаз (1,9%).

    Развитие ВРД чаще наблюдалось при III степени РН - 66.0% (72 из 109 глаз с III степенью), реже при II - 50,6% (40 из 79 глаз со II степенью ) и IV -39.7% (33 из 83 глаз с IV степенью).

    При динамическом наблюдении при I степени РН выявлено появление нежных пигментных отложений на периферии глазного дна в 3-х случаях, которые мы не оценивали как патологические.

    На глазах со II степенью РН отмечено развитие пре- и интраретинального фиброза, коатсоподобных очагов, новых зон ПВХРД и отложение грубого пигмента. При III степени РН появились и\или спрогрессировали все виды ВРД. С IV степенью РН появились и\или спрогрессировали все виды ВРД, кроме коатсоподобных очагов (таблица 2).

     Анализ появления различных видов ВРД в зависимости от возраста детей (таблица 3) показал, что все виды ВРД преимущественно развивались у детей в 10 лет и старше (123 глаза – 83,1%), и намного реже в более младшем возрасте (25 глаз – 16,9%).

    Развитие ВРД несколько чаще наблюдалось при миопии: 78 (52,8%) из 148 глаз, эта же тенденция относилась и к каждому виду ВРД. При этом атрофические очаги, тракционный ретиношизис и ПВХРД встречались относительно часто также и при гиперметропической рефракции (таблица 4).

    Установлено, что формирование миопии у недоношенных происходит на фоне задержки роста глаза после преждевременного рождения, а ведущая роль в развитии миопии принадлежит хрусталику и роговице. В связи с чем, говорить о связи развития ВРД с миопией не представляется возможным.

    Развитие ВРД при самопроизвольном регрессе заболевания было чаще, чем при индуцированном регрессе 100 и 48 соответственно (рис.1). Такая же тенденция относилась и к каждому виду ВРД за исключением коатсоподобных очагов, которые развились приблизительно с одинаковой частотой как после самопроизвольного, так и после индуцированного регресса.

    Таким образом, нами описаны разнообразные типы ВРД при рубцовой РН и выявлены их характерные признаки:

    1. Преимущественная локализация на границе с аваскулярной зоной в месте бывшего демаркационного вала. При этом линия демаркации далеко не всегда совпадает с областью экватора. Чем центральнее располагался вал при активной РН, тем ближе к центральной зоне визуализировались зоны дистрофии при дальнейшем наблюдении.

    2. Клинически ВРД проявляются в виде: зон пре- и интраретинального фиброза, коатсоподобных очагов, тракционного ретиношизиса, атрофических хориоретинальных очагов и классических видов ПВХРД.

    3. Частота возникновения нарастает с возраста 10 лет и старше (83,1%).

    4. Чаще ВРД развиваются на глазах после самопроизвольного регресса РН (67,6%), чем после индуцированного (32,4%).

    5. Наибольший риск развития поздних ВРД выявлен при III (66,1%) и II (50,6%) степенях рубцовой РН.

    Лечение ВРД

    Профилактическая ЛК сетчатки проведена на 101 (68,2%) из 148 глаз.

    Показанием к проведению лазеркоагуляции сетчатки явились:

    1. Тракционный ретиношизис ;

    2. Фиксация фиброзных тяжей к сетчатке, вызывающих выраженное тракционное действие;

    3. Коатсоподобные очаги с выраженными сосудистыми мальформациями ;

    4. ПВХРД:

    4а - решетчатая дистрофия с тракцией, с истончениями и разрывами,

    4в - изолированные истончения и разрывы сетчатки,

    4с - дистрофический ретиношизис при выявлении признаков прогрессирования: увеличение его площади и высоты как клинически, так и по данным эхографии.

    Стабилизация дистрофического процесса достигнута в 98 (97,0%) случаях. Прогрессирование было выявлено в 3-х глазах. В 2-х случаях с коатсоподобными очагами: в одном глазу увеличилась зона экссудации, появились множественные кровоизлияния и в одном случае развилась экссудативная отслойка сетчатки. В одном глазу с множественными зонами решетчатой дистрофии из-за прогрессирования процесса и неэффективности ЛК было проведено циркулярное эписклеральное пломбирование, после которого при динамическом наблюдении в течение 5 лет отмечена стабилизация дистрофического процесса.

    Клинические особенности поздних отслоек сетчатки (ПОС).

     Наиболее тяжелым поздним осложнением РН является ПОС, частота, сроки и механизмы которой во многом неясны. Нами были выявлены ПОС у 46 детей на 49 глазах, что составило 15,6% от числа всех наблюдаемых глаз (314 глаз) или 24,8% от числа всех осложнений (197 глаз). Сроки манифестации заболевания варьировали от 2 лет до 21 года. В большинстве случаев ПОС носила односторонний характер и лишь у 3 детей ПОС была двусторонней. Длительность существования заболевания до операции составила от 1 месяца до 1,5 лет.

    ПОС при РН в большинстве случаев носила тракционно-регматогенный характер. До операции разрывы сетчатки были обнаружены в 19 глазах (38,8%), в 30 глазах при III и IV степени РН нельзя было полностью исключить наличие разрыва из-за выраженных пролиферативных витреоретинальных изменений, затруднявших оценку состояния глазного дна.

    При II степени РН ПОС развилась в 11 (13,9%) из 79 глаз. В 4-х случаях ПОС возникла вследствие уплотнения и усиления тракции эпиретинального фиброза, в 7 глазах из-за формирования новых разрывов сетчатки в зонах ПВХРД. Наиболее часто появление ПОС отмечено в возрасте 10 лет и старше (7 из 11глаз). Однако, в 2-х глазах она появилась в возрасте 4,5 и 5 лет и в 2-х глазах в возрасте 8 лет. Чаще ПОС возникла на глазах с самопроизвольным регрессом (8 из 42 глаз) и по сравнению с индуцированным (3 из 37 глаз).

    При III степени РН ПОС развилась в 22 (20,2% ) из 109, при этом тракционная (14 глаз) встретилась чаще, чем регматогенная (8 глаз). В основном ПОС появилась в 10 лет и старше: 19 (86,4%) из 22 глаз. В 1 случае отслойка развилась в 5 лет и в 2 глазах в возрасте 8 и 9 лет.

    При IV степени РН ПОС развилась в 16 (19,3%) из 83 глаз. Разрывы сетчатки на границе складки явились причиной развития ПОС в 4 глазах, при этом в 2 случаях были выявлены гигантские разрывы сетчатки. В 12 глазах ПОС носила тракционный характер. Преимущественно появление ПОС отмечено в 10 лет и старше: 14 (87,5%) из 16 глаз, и по одному случаю в возрасте 4 лет и 7,5лет. Как при II и III степени РН, частота развития ПОС после самопроизвольного регресса была выше (26,8%), чем после индуцированного (11,9%).

    Проведенный анализ показал, что развитие ПОС после самопроизвольного регресса в 36 (22,0%) из 163 глаз, было выше чем после индуцированного регресса - в 13(8,6%) из 151глаза. Возможно, этот факт связан с проведением большой по площади лазеркоагуляции сетчатки в активную фазу РН, которая создает обширный хориоретинальный рубец.

    В большинстве случаев (37 глаз – 75,5%) рефракция на глазах с ПОС была миопической Степень миопии (сферический эквивалент рефракции) варьировала от -2,0 до -13,0 диоптрий (в среднем, -6,5 диоптрий), а размер передне-задней оси (ПЗО) варьировал от 19,2 до 30,8 мм (в среднем 22,8мм). Только на 6 глазах с миопией высокой степени размер ПЗО превышал 25мм. Таким образом обращает на себя внимание отсутствие четкой связи величины рефракции с размерами ПЗО, а также размеров ПЗО и развитием ПОС, которую нельзя назвать «миопической», связанной с увеличением ПЗО, т.к. ПОС развилась в 5 (10,2%) глазах с гиперметропией и на 8 (16,3%) глазах с малой величиной ПЗО (менее 20 мм).

    Тактика хирургического лечения зависела от распространенности, локализации и тяжести ПОС. Хирургическое вмешательство проведено на 43 глазах, отграничивающая лазерная коагуляция на 4 глазах, в 2-х случаях оперативное вмешательство не проводилось в связи с иноперабельностью.

    В результате хирургического лечения полное прилегание было достигнуто на 39 глазах (90,7%). После повторных хирургических вмешательств прилегание получено еще в 2 глазах, таким образом, полное прилегание сетчатки достигнуто в 41(95,3%) из 43 глаз.

    Таким образом, выявлены характерные признаки ПОС при рубцовой РН:

    1. Характер ПОС зависел от степени РН: при II степени была преимущественно регматогенной, при III степени РН- тракционно-регматогенной и при IV степени - тракционной.

    2. Чаще встречались при миопии (75,5%).

    3. Наиболее уязвимый возраст -10 лет и старше (81,6%).

    4. Частота развития ПОС на глазах после самопроизвольного регресса РН достоверно выше (22,0%) по сравнению с индуцированным (8,6%).

    5. Наибольший риск развития ПОС выявлен при III и II степенях рубцовой РН.

    Роль оценки иммунологических факторов в развитие поздних витреоретинальных осложнений при РН.

     Анализ содержания цитокинов в СК у детей с РН показал (94 пробы), что в 100% проб обнаруживались фактор роста VEGF-А, TGFβ1, а также IL18.Более чем в половине случаев в СК обнаруживались IL8 и один или несколько провоспалительных цитокинов (основные - IL1β, IL6, TNFα), а также – IL2 и IFNγ. Параллельно в минимальных концентрациях выявлялись их «главные» антагонисты - IL4, IL10, а также IFNα - основной «защитный» интерферон.

    Дифференцированный анализ данных, полученных при исследовании СК, выявил существенные различия между группами детей без осложнений РН и пациентов с наличием ПОС и/или ВРД. Это проявилось прежде всего в разнице уровней ростовых факторов – VEGF и особенно TGF β1, при 100% частоте выявления обоих (Таблица 5).

    Так, содержание TGFβ1 в СК у детей без осложнений было достоверно выше, чем у детей с ВРД и особенно у детей с ПОС. Уровень VEGF-А в СК в группе с ПОС был напротив, достоверно выше, чем у пациентов без осложнений, а также у детей с ВРД без ПОС.

    Детальный анализ подтвердил, что низкие уровни TGFβ1 и высокие VEGF-А были характерны для неоперированных ПОС. После операций с прилеганием сетчатки содержание VEGF-А в СК значительно уменьшалось.

    На основе этих данных был разработан способ прогнозирования риска развития ПОС с помощью исследования СК с определением в ней уровней TGFβ1 и VEGF-А (Патент РФ №2540504 от 26.12.2013 г). Разнонаправленность сдвигов в системной продукции двух ростовых факторов: снижение концентрации TGFβ1 ниже 10000 пкг\мл при умеренном повышении уровня ангиогенного фактора VEGF-А более 500 пкг\мл указывают на высокий риск развития ПОС рубцовой РН. ПОС также ассоциировались со статистически значимым повышением в СК концентрации IL8 (р=0,027), по сравнению с больными без осложнений РН, а также с наличием ВРД.

    Существенная (статистически значимая) разница между показателями больных с ПОС и детьми с ВРД была обнаружена при сравнении средних уровней TNFα (445±128 пкг/мл и 12±1,6 пг/мл, соответственно; р=0,027).

    Таким образом, при исследовании СК у детей с рубцовой РН проявлялись признаки дисбаланса ангиогенных, провоспалительных, хемотаксических и противоспалительных, антипролиферативных цитокинов.

    Иммунологические показатели исследования СРЖ.

    Во всех пробах СРЖ (13 проб), полученных во время операций по поводу ПОС, были обнаружены VEGF-А, IL6, IL8, IL18, более чем в двух третях –TNFα, IL1β, т.е., целый ряд цитокинов, обладающих провоспалительными и/или ангиогенными свойствами. Причем концентрация VEGF-А (4580 ± 915 пг/мл) была существенно выше, чем концентрация TGFβ1 (1952 ± 480 пг/мл; р=0,018), также присутствовавшего во всех пробах. Основные противоспалительные цитокины, а также интерфероны, или не выявлялись (IL4, IFNγ), или обнаруживались лишь в половине проб и в незначительных концентрациях (IL5 и IL12).

    Сравнительный анализ содержания цитокинов в параллельно исследованных пробах СРЖ и СК одних и тех же больных выявил достоверное снижение в СРЖ концентрации TGFβ1 (1952±480 пг/мл, в сравнении с 12590±343 пг/мл в СК; р=0,037), значительно повышенную концентрацию IL6 (267±51 пг/мл и 1,7±0,24 пг/мл, при частоте выявления 100% и 23,1% соответственно; р=0,001), а также тенденцию к росту уровней VEGF-А ( 4580±915 пг/мл и 2648±1532 пг/мл, соответственно; р=0,29) и IL18 ( 1206±582 пг/мл и 774±351 пг/мл, соответственно; р=0,53). В целом, это свидетельствовало о том, что выявленный при исследовании СК у детей с ПОС дефицит иммуносупрессивного фактора и явное превалирование провоспалительных, ангиогенных цитокинов проявлялись на локальном уровне (СРЖ) еще в большей степени, чем на системном. Эти результаты, полученные в условиях параллельного исследования тест-проб, свидетельствуют о независимой, локальной, выработке вышеназванных иммуномедиаторов, присутствующих в СРЖ.

    Таким образом, результаты исследования СРЖ у детей с ПОС выявили преобладание в ней провоспалительных и ангиогенных цитокинов. Полученные данные свидетельствуют о дисбалансе «патогенных» (избыток) и «защитных» (дефицит») цитокинов как в СК, так и в СРЖ, при ПОС у детей с рубцовой РН.

    По нашим наблюдениям, хемотаксические, провоспалительные цитокины – IL6, IL8, IL18, TNFα, и, в меньшей степени, IL1β, а также IL2 - Т-клеточный ростовой фактор, способствующий развитию аутоиммунных реакций, оказывают определенное влияние на развитие ПОС. Независимо от причин, приводящих к усилению секреции провоспалительных и ангиогенных цитокинов, последнее может усугубить течение патологического процесса в глазу, развивающегося на фоне ослабления иммуносупрессивных и антипролиферативных эффектов, связанных, в частности, с дефицитом TGFβ1, а также – интерферонов и противовоспалительных цитокинов (IL4, IL10).

    Полагаем, что полученные данные свидетельствуют о патогенетической роли цитокинового дисбаланса в развитии поздних осложнений РН (ВРД и ПОС), и о целесообразности иммунологического обследования детей с рубцовой РН с целью выявления факторов риска. Следует подчеркнуть, что иммунологическое прогнозирование можно проводить в любые сроки на протяжении всего периода диспансерного наблюдения пациентов с РН, особенно при наличии или появлении зон ВРД.

Выводы

    1. Установлено, что поздние витреоретинальные осложнения возникают у 14,7% больных детей, перенесших активную РН, и достигают 62,7% по обращаемости. Анализ 148 глаз с поздними осложнениями РН показал, что они носят разнообразный характер: структура ПВХРД - 27,4% (86 из 314 глаз), тракционный ретиношизис – 10,2% (2 из 314глаз), преретинальный фиброз развился в 5,4% случаев (17 из 314 глаз), коатсоподобные очаги в 2,2% (7 из 314 глаз) и вновь образованные хориоретинальные очаги в 1,9% случаев (6 из 314 глаз). ВРД при РН обладают топографической особенностью: локализация дистрофии находится преимущественно в зоне бывшего демаркационного вала.

    2. Период развития поздних осложнений варьирует от 2 до 17 лет и более, однако чаще всего они возникают в 10 - 14 лет, в этот возрастной период ВРДразвились в 83,1% (123 из 148 глаз) и ПОС в 73,5% (36 из 49 глаз).

    3. На основе клинического анализа выявлены факторы риска прогрессирования ВРД и развития ПОС: РН II - III степени, самопроизвольный регресс заболевания, прогрессирование миопии, возраст 10-14 лет.

    4. Показано, что цитокиновый дисбаланс играет определеннуюпатогенетическую роль в развитии ПОС: разнонаправленность сдвигов в системной продукции двух ростовых факторов, снижение концентрации TGFβ1 ниже 10000 пкг\мл при умеренном повышении уровня ангиогенного фактора VEGF-А более 500 пкг\мл указывают на высокий риск развития ПОС рубцовой РН.

    5. Разработан алгоритм ведения больных с РН, включающий анализ клинических и иммунологических факторов риска при динамическом наблюдении за детьми с целью раннего выявления ВРД и прогнозирования ПОС, проведения профилактической лазерной коагуляции сетчатки и предупреждения развития ПОС.

Практические рекомендации

    На основании проведенных комплексных динамических и клинико-иммунологических исследований нами разработан алгоритм ведения детей с РН (диспансерного наблюдения), включающий прогнозирование, профилактику и лечение поздних витреоретинальных осложнений (рис. 2):

    1. С целью своевременного выявления, диагностики, профилактического и эффективного лечения поздних витреоретинальных осложнений необходимо проводить регулярное комплексное офтальмологическое обследование (не реже 2 раз в год) с любой степеньюрубцовой РН.

    2. При появлении и\или прогрессировании ВРД необходимо проведение профилактической лазеркоагуляции сетчатки для предотвращения развития ПОС.

    3. Наряду с комплексным офтальмологическим обследованием для прогноза и своевременного выявления поздних осложнений целесообразнопроводить иммунологическое обследование детей с РН. Наличие снижения концентрации TGFβ1 ниже 10000 пкг\мл при умеренном повышении уровня ангиогенного фактора VEGF-А более 500 пкг\мл указывают на высокий риск развития ПОС рубцовой РН.

    4. Особое внимание надо обратить на обследование детей, находящихся в группе риска развития ВРД и ПОС. (возраст 10 лет и старше, самопроизвольный регресс, исходная II-III степень РН)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Катаргина, Л.А. Клинические исходы и факторы, ведущие к нарушению зрения у детей с рубцовой и регрессивной ретинопатией недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова, И.Р. Мамакаева // Клиническая офтальмология. -2009. - Том 10. -№ 3. С.108-111.

    2. Катаргина, Л.А. Поздние отслойки сетчатки при ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова, М.В. Денисова // Офтальмология. -2009.- №3. С. 31-34.

    3. Коголева, Л.В. Поздние осложнения ретинопатии недоношенных / Л.В. Коголева, М.В. Белова, А.В. Хватова А.В. // Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. «Ретинопатия недоношенных 2011» - 2011. С.187-192.

    4. Катаргина, Л.А. Технология дифференцированного лазерного и криохирургического лечения различных форм активной ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова, М.В. Хватова, Е.В. Денисова – 2009.

    5. Катаргина, Л.А. Поздние осложнения регрессивной и рубцовой ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова // Российский офтальмологический журнал -2010. -Том 3 -№3 С. 49-54

    6. Катаргина, Л.А. Тактика профилактики и лечения поздних осложнений при терминальных стадиях рубцовой ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». УФА -2009. С. 185-189.

    7. Катаргина, Л.А. Факторы, влияющие на эффективность профилактической коагуляции сетчатки при активной ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова, А.В. Хватова // Российская педиатрическая офтальмология. -2007. -№4 С. 25-28.

    8. Коголева, Л. В. Клиника и дифферинциальная диагностикаретинопатии недоношенных / Л.В. Коголева, Л.А. Катаргина, А.В. Хватова, М.В. Белова // Материалы научно-практической конференции «Современные технологии дифферинциальной диагностики и лечения внутриглазных новообразований» МНИИ ГБ. Им. Гельмгольца – 2007. С.289-295.

    9. Хватова, А.В. Применение расширяющего газа в комбинированном лечении отслойки сетчатки у детей / А.В. Хватова, Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова, Е.В. Денисова // Материалы научно-практической конференции «Современные возможности в диагностики и лечении витрео-ретинальной патологии». - 2004., С. 357-360.

    10. Хватова, А.В. Функциональные результаты хирургического лечения отслойки сетчатки глаз у детей / А.В. Хватова, Л.В. Коголева, М.В. Белова,Е.В. Денисова // Тезисы доклада 8 съезда офтальмологов России. - 2005г. С. 338-339.

    11. Катаргина, Л.А. Достоинства и недостатки различных методов коагуляции сетчатки в активных стадиях ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова, Е.В. Денисова. // Сборник научных трудов Российского общенационального офтальмологического форума. – 2008. С. 64-67.

    12. Катаргина, Л.А. Дифферинциальные подходы к хирургическому лечению отслоек сетчатки у детей с ретинопатией недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова, А.В. Хватова, Е.В. Денисова // 4 Евро-азиатская конференция по офтальмохирургии. – 2006.

    13. Коголева, Л.В. Зрительные функции у маловесных детей с ретинопатией недоношенных в отдаленный период / Л.В. Коголева, Л.А. Катаргина, , М.В. Белова // Материалы научно-практической конференции «Федоровские чтения» - 2007.

    14. Белова, М.В. Состояние глазного дна у детей с ретинопатией недоношенных в отдаленный период после проведения криокоагуляции / М.В. Белова, Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева // Материалы Всероссийской научной конференции молодых ученых. Сборник «Актуальные проблемы офтальмологии». -2006. С. 339.

    15. Коголева, Л.В. Эффективность профилактического лечения активной ретинопатии недоношенных и оценка клинико-функционального состояния глаз с благоприятными исходами / Л.В. Коголева, Л.А. Катаргина, Е.В. Денисова, М.В. Белова // Материалы научно-практической конференции «Детская офтальмология. Итоги и перспективы.» - 2006.

    16. Слепова, О.С. Системная продукция инсулиноподобного фактора роста 1 и фактора роста эндотелия сосудов у детей с ретинопатией недоношенных и их влияние на течение заболевания / О.С. Слепова, Л.А. Катаргина, Н.А. Гвоздюк, М.В. Белова // Российский офтальмологический журнал -2011. –Т. 4 -№4 С. 60-64.

    17. Коголева, Л.В. Отдаленные клинико-функциональные исходы ретинопатии недоношенных у детей с экстремально ранним сроком рождения / Л.В. Коголева, Л.А. Катаргина., М.В. Белова. Я.Л. Рудницкая, Д.И. Рябцев // Сборник научных трудов Российского общенационального офтальмологического форума – 2011. -Т 2. С. 602.

    18. Катаргина, Л.А. Клинические исходы и факторы, ведущие к нарушению зрения у детей с рубцовой и регрессивной РН / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова, И.Р. Мамакаева // Клиническая офтальмология -2009 -Т. 10. -№3

    19. Катаргина, Л.А. Значение нарушения цитокинового статуса в патогенезе поздних витреоретинальных осложнений РН / Л.А. Катаргина, М.В. Белова, О.С. Слепова А.Е., Андрюшин // Российская Педиатрическая офтальмология-2012 -№2

    20. Катаргина, Л.А. Поздние витрео-ретинальные осложнения (ретинальные дистрофии) ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, М.В. Белова // Тезисы конференции «Ретинопатия недоношенных» – 2013.

    21. Слепова, О.С. Системные нарушения цитокинового статуса и их роль в развитии поздних осложнений у детей с ретинопатией недоношенных / О.С. Слепова, Л.А. Катаргина, Н.А. Гвоздюк, М.В. Белова, Н.А. Осипова // Тезисы конференции «Ретинопатия недоношенных» - 2014.

    22. Патент RU № 2540504. от 26.12.2013г. Способ прогнозирования риска развития поздней отслойки сетчатки у детей с рубцовой ретинопатией недоношенных / Л.А. Катаргина, О.С. Слепова, М.В. Белова, Л.В. Коголева; заявитель и патентообладатель ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельгольца» Минздрава РФ.

Список сокращений


Cписок сокращений
    ВРД - витреоретинальные дистрофии

    ВГД – внутриглазное давление

    ГВ – гестационный возраст

    ДЗН – диск зрительного нерва

    ЗАРН – задняя агрессивная ретинопатия недоношенных

    ИВЛ – искусственная вентиляция легких

    ИФА - иммуноферментный анализ

    И\Р – индуцированный регресс

    ЛК – лазеркоагуляция

    ПОС – поздняя отслойка сетчатки

    ПВХРД – периферические витреохореоретинальные дистрофии

    ПЗО – передне-задняя ось

    ПЭ – пигментный эпителий

    РН - ретинопатия недоношенных

    РШ- ретиношизис

    СРЖ – субретинальная жидкость

    СТ- стекловидное тело

    С\Р – самопроизвольный регресс

    ЭНМТ- экстремально низкая масса тела

    ФНО – фактор некроза опухоли \ фототипический негативный ответ

    IFN - интерферон

    IL-1,2,4,.. интерлейкин – 1,2,4..

    TNF – фактор некроза опухоли (Transforming growth factor)

    TGF – трансформирующий ростовой фактор (Transforming growth factor)

    VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelian growth factor )


Город: Москва – 2016
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:29:52, Дата изменения: 01.12.2018 12:29:52

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)

XVII Всероссийская школа офтальмологаXVII Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018 ХVI Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Top.Mail.Ru


Open Archives