Год
2017

Клинико-иммунологическое прогнозирование и оптимизация тактики хирургического лечения осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии


Органзации: В оригинале: ФГБНУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность проблемы
    Диабетическая ретинопатия (ДР) является ведущей причиной слепоты и слабовидения среди людей трудоспособного возраста. В настоящее время в мире число слепых вследствие ДР превышает 4,8 миллиона [Дедова И.И., Шестакова М.В.,2015].Одной из наиболее частых причин снижения зрения и инвалидизации пациентов является прогрессирование процесса до осложненных форм пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР), характеризующейся развитием выраженной фиброваскулярной пролиферации, тракционной отслойки сетчатки (ТОС), гемофтальма, рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы [KreigerA., 2001].

    Витрэктомия способствует стабилизации процесса на глазном дне и сохранению зрительных функций у пациентов с осложненной ПДР [Шишкин М. М. и соавт.,2006]. Однако, несмотря на достижения микроинвазивных технологий, хирургия ПДР сопряжена с высоким риском интра- и послеоперационных осложнений [Азнабаев М. Т., Вавилова О. В., 2003; CastellarinA. et al., 2003].

    На сегодняшний день основная роль в иммунопатогенезе микрососудистых изменений при ПДР отводится ряду вазоактивных соединений. Сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF-А - основной индуктор неоангиогенеза [Semeraro F. et al., 2015]. Эндотелин (ЭТ) – мощнейший из известных вазоконстрикторов, активирует пролиферацию фибробластов и миоцитов, стимулирует формирование внеклеточного матрикса и фибронектина [SalvatoreS. et al., 2010]. Эритропоэтин (ЭПО) – гормон, стимулирующий выработку эритроцитов, является мощным фактором роста новообразованных сосудов сетчатки, независимо от VEGF [Garcia-Ramirez M. et al., 2008].

    За последние годы проведен ряд исследований, посвященных изучению цитокинов и поиску патогенетически обоснованных способов снижения риска осложнений хирургии ПДР [БикбовМ. М. и соавт., 2006; Илюхин П.А., 2012]. В то же время, неясна роль цитокинов при различных клинических вариантах осложненной ПДР, не разработаны принципы дифференцированного подхода к иммунокоррекции.

    При планировании операции у пациентов с ПДР основной методикой визуализации внутриглазных структур в условиях непрозрачных оптических сред остается эхографическое исследование [Анджелова Д. В. И соавт., 2008; Колчин А. А. и соавт., 2012]. В то же время, недостаточно систематизированы данные о возможностях ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике фиброваскулярных и фиброзных мембран, псевдомембран. Изучение особенностей глазного кровотока с помощью ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС), включающего цветовое допплеровское картирование (ЦДК) и импульсную допплерографию (ИД) позволит получить дополнительные сведения о нарушениях гемодинамики при различных проявлениях осложненной ПДР, прогнозировать осложнения хирургии.

    В связи с вышесказанным углубление знаний о патогенезе осложненной ПДР, прогнозирование прогрессирования изменений и осложнений хирургии, оптимизация принципов дифференцированного подхода к тактике ведения таких пациентов представляется актуальной медико-социальной задачей.
Цели и задачи исследования
    Цель исследования – разработка клинико-иммунологических и эхографических критериев прогноза прогрессирования диабетических изменений глаз и риска интраоперационных осложнений хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии, принципов дифференцированной тактики ведения пациентов.

    Задачи исследования:

    1. Оценить особенности соматического статуса и изменений биохимических показателей крови у пациентов со стабильной ПДР и различными клиническими проявлениями осложненной ПДР, выделить критерии прогноза прогрессирования диабетических изменений глаз.

    2. Изучить дополнительные возможности объемной 3D эхографии, ультразвукового дуплексного сканирования в дифференциальной диагностике внутриглазных изменений при планировании тактики хирургического вмешательства у пациентов с осложненной ПДР.

    3. Изучить особенности регионарного глазного кровотока при различных клинических проявлениях осложненной ПДР, разработать критерии прогноза осложнений оперативного лечения.

    4. Провести сравнительный анализ особенностей локальной и системной продукции ЭТ, ЭПО и VEGF-А при различных клинических проявлениях осложненной ПДР, определить их роль в патогенезе.

    5. На основании клинико-иммунологических корреляций выявить критерии прогноза интраоперационных осложнений хирургии ПДР.

    6. Определить принципы дифференцированной тактики ведения пациентов с осложненной ПДР на основе комплекса разработанных прогностических тестов.
Научная новизна работы
    1. Изучена роль особенностей течения СД и сопутствующей патологии, изменений биохимических показателей крови в прогрессировании диабетических изменений глаз до осложненной ПДР.

    2. Определены дополнительные возможности объемной эхографии, ультразвукового дуплексного сканирования в дифференциальной диагностике и наглядной реконструкции внутриглазных изменений при планировании тактики хирургического лечения осложненной ПДР.

    3. Выделены особенности глазного кровотока при различных клинических проявлениях осложненной ПДР, выявлена их роль в прогнозировании осложнений хирургии.

    4. Впервые проведен сравнительный анализ особенностей локальной и системной продукции ЭТ, ЭПО и VEGF-А при различных клинических проявлениях осложненной ПДР, определена их роль в прогрессировании осложненной ПДР.

    5. Впервые на основании клинико-иммунологических корреляций оценена роль ЭТ, ЭПО и VEGF-А в развитии интраоперационных осложнений хирургии ПДР.

    6. На основании клинических, эхографических и иммунологических корреляций обоснованы принципы дифференцированной тактики ведения пациентов с осложненной ПДР.
Практическая значимость работы
    1. Выделены клинические, биохимические, ультразвуковые и иммунологические факторы риска прогрессирования диабетических изменений глаз до осложненных форм ПДР, предложены направления патогенетически ориентированной профилактики.

    2. Оптимизированы ультразвуковые критерии диагностики внутриглазных патологических изменений при планировании тактики хирургического лечения осложненной ПДР.

    3. Разработаны клинические, гемодинамические и иммунологические критерии прогноза геморрагических осложнений хирургии ПДР.

    4. Оптимизирована тактика предоперационного обследования, предложены направления патогенетически ориентированной профилактики интраоперационных осложнений, разработан алгоритм дифференцированной тактики анти-VEGF терапии как первого этапа хирургического лечения ПДР.
Методология и методы исследования
    Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне про- и ретроспектиного открытого сравнительного нерандомизированного исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
    1. Клинические, биохимические, ультразвуковые и иммунологические факторы риска, направления патогенетически ориентированной профилактики прогрессирования ПДР до крайне тяжелых форм.

    2. Дополнительные ультразвуковые критерии диагностики внутриглазных патологических изменений, информативные при планировании тактики хирургического лечения ПДР.

    3. Клинические, гемодинамические и иммунологические критерии прогноза интраоперационных геморрагических осложнений хирургии ПДР.

    4. Алгоритм дифференцированной тактики анти-VEGF терапии как первого этапа хирургического лечения пациента с ПДР, направления патогенетически ориентированной профилактики геморрагических осложнений хирургии ПДР.
Внедрение результатов исследования в практику
    Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГБУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Материалы диссертации включены в программы лекций для клинических ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклах последипломного образования для врачей офтальмологов, проводимых на базе Института.
Степень достоверности и апробация результатов
    Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и использованием современных методов обследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации положения, выводы и рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов многоуровневого анализа.

    Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «VIII Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2015), XXVISIDUO Конгрессе (Италия, Неаполь, 2016).
Публикации
    По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 6 – в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК, 2 – в зарубежной печати, подана заявка на патент на изобретение
Структура и объем работы
    Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, включающих описание материалов, методов и результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц, 48 рисунков. Указатель литературы включает 332 источников, из них 74 отечественных и 258 зарубежных.

Содержание работы


Материал и методы исследования
    Клинические исследования выполнены на базе отдела патологии сетчатки и зрительного нерва (руководитель отдела - д.м.н., профессор Нероев В.В.), ультразвуковые исследования – на базе отдела ультразвуковой диагностики (руководитель – д.м.н., проф. Киселева Т.Н.), иммунологические исследования – на базе отдела иммунологии и вирусологии (руководитель – д.б.н., проф. Слепова О.С.;и.о. руководителя – к.б.н. Балацкая Н.В.).

    Обследовано 108 пациентов и 15 практически здоровых лиц.Основную (I) группу составили 85 пациентов – 37 мужчин (43,5%) и 48 женщин (56,6%) – с осложненной ПДР по меньшей мере на одном глазу. Возраст – от 30 до 73 лет (в среднем 55,8±10,4 лет). СД 1 типа страдали 24 пациента (28%), СД 2 типа – 61 (72%). У пациентов выявлялись организовавшийся гемофтальм и/или ТОС с захватом макулы как минимум на одном глазу на фоне тяжелых диабетических изменений сетчатки. Осложненный характер ПДР на обоих глазах отмечен у 56 (66%)больных. Максимально корригированная острота зрения глаз с осложненной ПДР составляла от светоощущенияс неправильной светопроекцией до 0,4. На 85 глазах проведенамикроинвазивная витрэктомия с эндотампонадой силиконовым маслом по стандартной методике, хирург – к.м.н. О.В. Зайцева. Автор выступал в данном лечении ассистентом.

    В 10 случаях за 7 дней до витрэктомии интравитреально введен ингибитор ангиогенеза (ранибизумаб0,5мг) с целью снижения активности новообразованных сосудов в составе фиброваскулярных мембран. Манипуляция производилась на основании одобрения Локального этического комитета, после подписания пациентом информированного согласия. Анализ результатов исследований проведен в подгруппах пациентов в зависимости от тяжести и особенностей проявлений осложненной ПДР, характера течения хирургии. Группу сравнения (II группа)со стабильным течением ПДР составили 11 пациентов. Средний возраст больных 55,0±6,66 года. СД 1 типа страдали 4 пациента, СД 2 типа – 7 пациентов. После ранее проведенной на обоих глазах этих пациентов панретинальной лазеркоагуляции зон активной неоваскуляризации по результатам флюоресцентной ангиографии обнаружено не было, отсутствовали признаки макулярного отека.

    С целью сравнительного анализа содержания цитокинов в СТ была сформирована группа сравнения (III группа) из 12 пациентов без СД, которым была проведенавитрэктомия по поводу регматогенной отслойки сетчатки (РОС). Средний возраст больных 47,3±9,4 лет.

    В контрольную группу вошли 15 практически здоровых лиц в возрасте от 36 до 67 лет (в среднем 49,6±6,0 года) без значимой офтальмопатологии, не страдающих СД, а также сердечно-сосудистыми заболеваниями в стадии суб- и декомпенсации.

    Всем больным проводили стандартное офтальмологическое обследование, в том числе оптическую когерентную томографию сетчатки, фоторегистрацию глазного днадо операции (при условии прозрачных оптических сред) и в послеоперационном периоде. Исследования выполнялись автором самостоятельно. Флюоресцентную ангиографию (при наличии показаний), электрофизиологическое исследование,интраоперационнуюфоторегистрацию проводилисовместно с к.м.н. О.В. Зайцевой.

    Специальные дополнительные методы включали ультразвуковое и иммунологическое исследования.Объемнуюэхографию глаза, УЗДСсосудов глаза и орбиты, включающее ЦДК и ИД, проводили с помощью прибора «Voluson 730 Pro» (Kretz, Австрия). Оценивали кровоток в глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА). Определяли максимальную систолическую скорость (Vsyst) кровотока, конечную диастолическую скорость (Vdiast) кровотока, индекс резистентности (RI). Трехмерную реконструкцию глаза проводили с использованием линейного датчика SP 10-16 и объемного датчика RSP 5-12.

    Иммунологические исследования проводили с помощью стандартной методики твердофазного иммуноферментного анализа, мультиплексного анализа на анализаторе MAGPIX «LuminexCorporation». Определяли уровни вазоактивных соединений: VEGF-А (тест-набор «eBioscience», Австрия), ЭТ («Biomedicagroup», Германия), ЭПО («Biomerica», США) в сыворотке крови (СК), слезной жидкости (СЖ) и стекловидном теле (СТ) пациентов с осложненной ПДР, СК и СЖ пациентов со стабильной ПДР и здоровых людей, СТ пациентов с РОС.

    Статистический анализ выполнен совместно с к.м.н. О.В. Зайцевойс помощью компьютерных программ MicrosoftExcell, «BIOSTATD», «STATISTICA», версия 8.0 (StatSoftInc., США). Линейные величины сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, нелинейные – с помощью критерия χ² Пирсона, при малой выборке использовали точный критерий Фишера. Достоверным считали отличие при p<0,05.
Результаты собственных исследований
     При анализе особенностей соматического статуса (таб. 1), проведенномсовместно с к.м.н. ЗайцевойО.В.,показана связь любого проявления ПДР с суб- или декомпенсацией углеводного обмена в первые годы заболевания СД, что свидетельствует о значительном влиянии этого факта на развитие глазных микрососудистых осложнений заболевания. Замечена высокая частота сопутствующих макрососудистых осложнений СД в Iи II группах пациентов.

    Выраженные изменения на глазном дне не всегда сочетались с диабетической нефропатией, что свидетельствует об относительной независимости патогенеза микрососудистых осложнений со стороны глаз и почек. Однако, сравнительный анализ показал бoльшую частоту сопутствующей нефропатии в группе больных с осложненной ПДР. Обращает внимание меньшая доля пациентов с осложненной ПДР, получающих инсулинотерапию, что не может считаться оправданным.

    Среди пациентов с осложненной ПДР отсутствие компенсации углеводного обмена на момент обследования встречалось в 2 раза чаще, чем среди больных со стабильной ПДР. Частота нарушений липидного обмена по типу атерогенной дислипидемии оказалась высокой в обеих группах пациентов.

    Сравнительный анализ особенностей соматического статуса при различной тяжести проявлений осложненной ПДР показал, что прогрессирование до крайне тяжелых двусторонних форм заболевания отмечалось на фоне максимальной частоты макрососудистых осложнений СД (94%), более выраженных нарушений углеводного и липидного обменов (таб. 2).

    Установлено, чтов структуре осложнений хирургии ПДР основную часть (23% от всех операций, проведенных без предварительной антиангиогенной терапии) составляли интенсивные интраоперационные кровотечения, затрудняющие выполнение хирургом манипуляций. Источником кровотечения служили новообразованные сосуды в составе пролиферативных мембран, повреждаемые при их отсепаровке, либоэпиретинальные новообразованные сосудов, в том числе на периферии глазного дна, эффективность тампонады жидкими перфторкарбонами которых крайне низка.

     Предварительное введение ингибитора ангиогенеза показало высокую эффективность в отношении снижения частоты интраоперационных геморрагических осложнений (0%), однако, приводило к уплотнениюмембран, усилению их адгезии, усложнениюотсепаровки. Возможно, этим можно объяснить более высокую частоту остаточной фиброзной контрактуры сетчатки в заднем полюсе через 1 и 6 мес. после операции в этой подгруппе пациентов (20%) в сравнении с подгруппой без антиангиогенной терапии (8%) .

    Через 6 мес. после операции зрительные функции в подгруппах оказались сходны: в глазах без интравитреального введения ингибитора ангиогенеза острота зрения выше 0,1 была отмечена в 47% случаев, в глазах с предварительной антиангиогенной терапией – в 50%. Кроме того, анти-VEGF терапия не влияла на частоту развития осложнений, включая развитие вторичной неоваскулярной глаукомы, в позднем послеоперационном периоде.

    Анализ результатов хирургии ПДР показал необходимость дифференцированного подхода к предоперационному ведению пациентов и применению антиангиогенной терапии на основании прогноза риска геморрагических осложнений хирургии.

    Ретроспективный анализ среди пациентов без предварительной антиангиогенной терапии показал достоверную связь массивной геморрагической активности в ходе операции с исходно крайне тяжелыми проявлениями осложненной ПДР (таб. 3). Однако, около 1/3 случаев массивных кровотечений развились в глазах с умеренными проявлениями заболевания, а также без признаков активной фиброваскулярной пролиферации.

    Несколько чаще геморрагическим осложнениям операции сопутствовали макрососудистые осложнения СД, нефропатия, анемия, отсутствие компенсации углеводного обмена. Средний показатель гликированного гемоглобина в подгруппе с интраоперационной геморрагической активностью (8,1±2,4%) оказался достоверно выше такового в подгруппе с неосложненным течением операции (7,0±0,7%, р<0,05).

    Таким образом, результаты клинического и биохимического исследований показали связь системных сосудистых изменений, нарушений углеводного и липидного обменов с прогрессированием изменений глаз при ПДР и развитием неконтролируемых кровотечений во время операции.

    Результаты ультразвукового исследования глаза и орбиты

     Комплексное ультразвуковое обследование 85 глаз 85 пациентов показало, что объемная эхография позволяет провести трехмерную реконструкцию внутриглазных изменений, визуально оценить пространственные взаимоотношения сетчатки и патологических структур, что представляется важным при планировании хирургии ПДР с целью минимизации риска осложнений и достижения оптимального результата в каждом клиническом случае. Ультразвуковое исследование выполнено совместно с д.м.н., проф. Т.Н. Киселевой и к.м.н. К.А. Рамазановой.

    Выделены особенности гемофтальма при осложненной ПДР: диффузные помутнения высокой акустической плотности с локализацией преимущественно в задних отделах витреальной полости, что связано с наиболее частым источником кровоизлияния – новообразованными сосудами в заднем полюсе (рис. 1, 2).

    Показано, что ультразвуковой кинетический тест высокоинформативен для дифференциальной диагностики истинных и псевдомембран. При смещении образования повышенной акустической плотности в направлении движения глазного яблока результат положительный (13 глаз, 19%), свидетельствует о наличии сгустка крови (псевдомембраны). При стабильном положении образования результат отрицательный (57 глаз, 81%), свидетельствует о наличии истинной мембраны.

    Определено, что при оценке васкуляризации пролиферативных мембран в случаях непрозрачных оптических сред возможности УЗДС ограничены и не превышают 44%, что связано с малым диаметром новообразованных сосудов. В доступных для ультразвуковой визуализации новообразованных сосудах регистрировалась высокая скорость кровотока (Vsyst5,35±1,1 см/с; Vdiast 2,52±0,42 см/с; RI 0,62±0,07) по сравнению с сосудами здоровой сетчатки, что может объясняться особенностями их строения и обусловливать усугубление дефицита ретинальной перфузии.

    УЗДС сосудов глаза и орбиты, включающее ЦДК и ИД, показало, что осложненные формы ПДР характеризуются достоверным снижением скорости кровотока в ЦАС (Vsyst 7,73±1,62 см/с, Vdiast1,4±1,1 см/с, n=42) при достоверном повышении RI(0,83±0,14) в сравнении с контролем (Vsyst 12,03±0,58 см/с, Vdiast 3,53±0,19 см/с, RI 0,70±0,01,n=15,р<0,05) (рис. 3). Это отражает тяжесть ретинальной микрососудистой обструкции при тяжелой ПДР. Сравнительная оценка показателей кровотока в сосудах глаза в подгруппах пациентов с различными клиническими проявлениями осложненной ПДР (таб. 4) показала, что степень нарушения кровообращения в сетчатке коррелировала с тяжестью клинических изменений и была наиболее выражена – на 45% ниже нормы – при сочетании гемофтальма и ТОС, отражая распространенное поражение стенки микрососудов.

    Выявлены признаки нарушения кровотока в ГА. Повышение Vsyst на 11% от нормы при достоверном снижении Vdiast на 16% в глазах с более легкой клинической картиной заболевания, можно расценить как попытку компенсации дефицита ретинального кровотока. Более тяжелые клинические проявления осложненной ПДР ассоциировались с тенденцией к снижению Vsyst при повышении Vdiast скорости кровотока в ГА, что отражает срыв компенсаторных механизмов и дисрегуляцию кровотока.

     В подгруппе с активной фиброваскулярной пролиферацией были выявлены более высокие показатели Vsyst(36,7±5,8 см/с) и Vdiast(9,12±1,9 см/с, р<0,05) в ГА в сравнении с подгруппой глаз с клинически бессосудистой фиброзной пролиферацией (34,68±5,94 и 7,8±1,17 см/с соответственно), что, возможно, ассоциируется с увеличением кровоснабжения фиброваскулярной ткани. В то же время, снижение Vsyst (7,3±2,0 см/с, р<0,05) и Vdiast (1,37±1,35 см/с) в ЦАС, вероятно, свидетельствует о более выраженном дефиците перфузии сетчатки в случаях активной фиброваскулярной пролиферации в сравнении с показателями ретинального кровотока в случаях бессосудистой фиброзной пролиферации (9,15±2,3 и 1,83±1,3 соответственно).

    Развитие интраоперационных геморрагических осложнений отмечалось в глазах с исходно максимально выраженным нарушением кровотока (таб. 5).

    Исходно в таких глазах значительная ретинальная микрососудистая обструкция сочеталась с минимальными значениями Vsyst кровотока в ГА среди всех обследованных подгрупп пациентов при достоверном повышении Vdiast. При этом разница между значениями Vsyst и Vdiast в ГА сократилась на 22% от таковой у здоровых людей и на 23% от значения в глазах с благоприятным течением операции, что может расцениваться как фактор риска интраоперационных геморрагических осложнений на этапе предоперационного обследования пациента.

    Результаты иммунологического исследования

    Содержание ЭПО, ЭТ и VEGF-A исследовали в 42 пробах СК, 58 пробах СЖ,

    42 пробах СТ пациентов с осложненной ПДР. С целью сравнительной оценки уровни цитокинов тестировали в СК и СЖ 11 пациентов со стабильной ПДР, СТ 12 пациентов с РОС. Контролем служили пробы СЖ и СК 15 практически здоровых людей. Иммунологическое исследование выполнено под руководством - д.б.н., профессора О.С. Слеповой; и.о. руководителя - к.б.н. Н.В. Балацкой.

    Эритропоэтин

     Уровень ЭПО в СК всех пациентов с осложненной ПДР, стабильным течением ПДР и здоровых лиц не выходил за пределы границ нормы (у мужчин 4,3 - 28,9 мЕД/мл, у женщин 8,0 - 30,0 мЕД/мл). В пробах СЖ содержание ЭПО оказалось сопоставимо с сывороточным: у лиц контрольной группы в среднем – 12,4±2,6 мЕД/мл; у пациентов с СД – 8,9±3,2 мЕД/мл.

    Выявлены достоверно более высокие уровни ЭПО в СТ глаз с осложненной ПДР (48,7±30,9 мЕД/мл, р<0,05) в сравнении с РОС(18,2±6,0 мЕД/мл). Предварительное введение ингибитора ангиогенеза не отразилось на уровне ЭПО в пробах СТ (50,7±26,6 мЕд/мл в подгруппе с введением анти-VEGFпрепарата и 47,9±32,2 мЕд/мл без антиангиогенной терапии), что подтверждает независимость интраокулярной продукции ЭПО и VEGF.

    Наиболее высокие уровни ЭПО в СТ ассоциировались с тяжелой клинической картиной заболевания – сочетанием гемофтальма и ТОС (57,2 ± 35,5мЕд/мл) (рис. 4), обильной васкуляризацией пролиферативной ткани (65,4 ±37,8мЕд/мл) (рис. 5).

    Интраоперационные геморрагические осложнения были отмечены у пациентов с исходно максимальными уровнями ЭПО в СТ (72,1±38,4 мЕд/мл) (рис. 6).

    Результаты тестирования подтверждают активное участие локально секретируемого ЭПО в неоангиогенезе при прогрессировании ПДР, а также в развитии неконтролируемых кровотечений в ходе операции.

    Эндотелин

     Выявлено, что тяжелые формы ПДР ассоциируются с нарушением системной продукции ЭТ. Уровень ЭТ в СК отчетливо коррелировал с тяжестью проявлений заболевания. Наиболее тяжелые двусторонние ретинальные изменения ассоциировались с достоверно повышенным содержанием ЭТ в СК(3,55±0,35 фмоль/мл) в сравнении с показателем при умеренных проявлениях осложненной ПДР (0,45±0,2 фмоль/мл), а также при стабильной ПДР (0,48±0,53 фмоль/мл) и в контроле (0,56±0,15 фмоль/мл) (р<0,05), что свидетельствует о системном характере изменений.

    В СЖ пациентов с осложненной ПДР содержание ЭТ (1,82±0,70 фмоль/мл) в среднем оказалось достоверно выше, чем при стабильной ПДР (0,66±0,29фмоль/мл) и в контроле (0,70±0,19 фмоль/мл), р<0,05.

    В СТ глаз с осложненной ПДР уровни ЭТ (3,55±1,22 фмоль/мл)оказались на сопоставимом уровне с показателем в глазах с РОС (2,8±1,3 фмоль/мл). Интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза за 7 дней до операции не влияло на показатель ЭТ в СТ (таб. 6).

    Наиболее высокие локальные уровни ЭТ (СЖ и СТ) при ПДР ассоциировались с массивным разрастанием фиброваскулярной или фиброзной ткани, наличием ТОС. В случаях неактивной клинически бессосудистой фиброзной пролиферации средний показатель ЭТ в СЖ оказался достоверно выше, чем при активной фиброваскулярной пролиферации. Результаты исследования могут отражать участие этого пептида в фиброгенезе в ходе «эволюции» пролиферации на глазном дне.

    Ретроспективный анализ показал, что интраоперационные геморрагические осложнения ассоциировались с исходно достоверно повышенными уровнями ЭТв СК(рис. 7). Показатель ЭТ в СК выше 3 фмоль/мл является фактором риска интраоперационных геморрагических осложнений.

    Эти данные свидетельствуют о системном характере нарушений регуляции сосудистого тонуса, что может быть одной из причин неэффективности мероприятий по остановке интраоперационного кровотечения. VEGF-А

     Выявлено, что осложненная ПДР ассоциируется с достоверно повышенным содержанием VEGF-А во всех тестируемых биологических жидкостях: в СК (226,4±146,3 пг/мл) и СЖ (3229,6±753,8 пг/мл) в сравнении с уровнями при стабильной ПДР (140,5±64,2 и 2257,9±945,0 пг/мл)и у здоровых людей (90,0±24,5 и 775,4±560,9 пг/мл соответственно), а также в СТ (1151,6±553,7 пг/мл) в сравнении с показателями при РОС (205,6±175,0 пг/мл). Наиболее тяжелые двусторонние ретинальные изменения ассоциировались с достоверно повышенным уровнемVEGF-А в СК (399,8±206,7 пг/мл) в сравнении с показателями при умеренных проявлениях заболевания (190,0±122,7 пг/мл, р=0,01), что свидетельствует о системном характере изменений.

    Максимально высокие локальные уровни VEGF-А (СТ и СЖ) при гемофтальме, а также активной фиброваскулярной пролиферации, вероятно, отражают участие фактора роста в глазном неоангиогенезе (таб. 7). Показано, что уровень VEGF-А в СЖ 3490 пг/мл и выше может быть использован в качестве прогностического критерия обильной васкуляризации пролиферативной ткани при непрозрачных оптических средах.

    После интравитреального введения анти-VEGF препарата интраокулярные уровни VEGF-А достоверно снижались, оставаясь, однако, выше показателей при РОС.

    Выраженные интраоперационные геморрагические осложнения ассоциировались с резко повышенным содержаниемVEGF-А в СК, а также достоверно высокими интраокулярными уровнями данного ростового фактора, что свидетельствует о локальном и системном характере нарушений иммунного статуса (рис. 8). Уровни VEGF-А в СК, превышающие 300 пг/мл, могут использоваться в качестве критерия прогноза осложненного течения операции.

    Кроме того, показано, что в некоторых случаях осложненное течение операции возможно на фоне резко сниженного содержанияVEGF-А в СТ, что может объясняться срывом локальной иммунорегуляцииу таких пациентов.

    Потенциально эффективные подходы к профилактике прогрессирования ПДР и развития крайне тяжелых проявлений заболевания.

     Связь особенностей соматического статуса и изменений биохимических показателей крови с тяжестью проявлений ДР обусловливает важность активного междисциплинарного взаимодействия с целью профилактики развития и прогрессирования ПДР. Необходимым условием стабилизации изменений на глазном дне, помимо панретинальной лазеркоагуляции, является строгая компенсация углеводного обмена, в том числе в первые годы после дебюта СД, коррекция нарушений липидного обмена, лечение макрососудистых изменений, в том числе артериальной гипертензии. Показана необходимость более частого мониторинга у нефролога пациентов с тяжелыми двусторонними проявлениями осложненной ПДР.У пациентов с прогрессированием ПДР отсутствие инсулинотерапии СД не может считаться адекватным. Требуется тесное взаимодействие с эндокринологом с целью подбора адекватной схемы лечения основного заболевания пациентов этой тяжелой категории.

    Выявленная связь прогрессирования клинических проявлений ПДР с нарастающим нарушением регионарного кровотока обусловливает актуальность поиска направлений системной коррекции дисрегуляции сосудистого тонуса.

    Разработка новых подходов к системной и локальной иммунокоррекции может быть эффективным направлением торможения диабетических изменений глаз. Представляется актуальным поиск способов ингибирования повышенной интраокулярной продукции не только VEGF-А, но и ЭПО, с целью эффективного подавления неоваскуляризации, а также ЭТ с целью торможения фиброзной пролиферации.

    Потенциально эффективные подходы к профилактике интраоперационных геморрагических осложнений у пациентов с осложненной ПДР.

    Подтверждена необходимость максимально возможной компенсации углеводного обмена, лечения анемии на этапе предоперационной подготовки пациента с ПДР.

    В случае выявления допплерографических факторов риска интраоперационных геморрагических осложнений потенциально эффективными представляются мероприятия по коррекции дисрегуляции сосудистого тонуса.

    Выявленная связь интенсивных кровотечений во время операции с максимальными уровнями ЭПО и, в большинстве случаев, достоверно повышенным VEGF-А в СТ, обусловливает патогенетическую обоснованность интравитреального введения анти-VEGF препаратов и диктует необходимость разработки способов локального ингибирования ЭПО. Исходно высокие показатели VEGF-А и ЭТ в СК пациентов с осложненным течением операции определяют перспективность разработки способов системной иммунокоррекции.

    На основании полученных клинических, эхографических, иммунологических корреляций разработан алгоритм дифференцированной тактики анти-VEGF терапии на этапе подготовки пациента с ПДР к хирургическому вмешательству (рис. 9).

Выводы

    1. На основании клинического и биохимического исследований установлена связь любого проявления ПДР с суб-/декомпенсацией углеводного обмена в первые годы заболевания СД, нарушениями липидного обмена по типу атерогенной дислипидемии. Прогрессирование ПДР до крайне тяжелых форм ассоциируется с максимальной частотой макрососудистых осложнений СД, отсутствием компенсации углеводного и липидного обменов. Определена относительная независимость прогрессирования микрососудистых осложнений со стороны глаз и почек.

    2. Объемная эхография глаза информативна для наглядной реконструкции внутриглазных изменений при осложненной ПДР, кинетический тест показан для дифференциальной диагностики истинных и псевдомембран. Особенностями гемофтальма при ПДР являются диффузные помутнения высокой акустической плотности с локализацией преимущественно в задних отделах витреальной полости.

    3. С помощью дуплексного сканирования в режимах ЦДК и ИД установлены особенности нарушений регионарной гемодинамики глаза при различных клинических проявлениях осложненной ПДР. Выделены критерии риска прогрессирования осложненной ПДР: нарастающий дефицит кровотока в ЦАС при нарушении показателей скорости кровотока в ГА.

    4. Впервые выявлена связь геморрагических осложнений хирургии ПДР с исходно максимальным нарушением регионарного кровотока: выраженным дефицитом ретинального кровотока, уменьшением разницы между показателями Vsyst и Vdiast в ГА на 22% и более от нормы.

    5. Определена роль нарушений локальной и системной продукции вазоактивных соединений VEGF-А, ЭПО и ЭТ при различных клинических проявлениях осложненной ПДР. Неблагоприятное значение в аспекте прогрессирования диабетических изменений глаз имеет системная гиперпродукция VEGF-А и ЭТ. Локальная гиперпродукция VEGF-A и ЭПО связана с активной неоваскуляризацией пролиферативной ткани, ЭТ – с развитием фиброзной пролиферации.

    6. Впервые показано, что интраоперационные геморрагические осложнения при ПДР ассоциируются с максимальными уровнями VEGF-A и ЭПО в стекловидном теле, повышением VEGF-A в сыворотке крови > 300 пг/мл, ЭТ > 3,0 фмоль/мл.

    7. На основании клинических, биохимических, эхографических и иммунологических корреляций обоснованы потенциально эффективные подходы к профилактике прогрессирования диабетических изменений глаз, принципы дифференцированной тактики предоперационной подготовки и хирургического лечения ПДР с целью снижения риска интраоперационных геморрагических осложнений.

Практические рекомендации

    1. С целью снижения риска прогрессирования диабетических изменений глаз, профилактики геморрагических осложнений хирургии ПДР необходимо более активное междисциплинарное взаимодействие, направленное на компенсацию углеводного обмена пациента, особенно в дебюте СД, своевременный перевод пациента на инсулинотерапию, коррекцию нарушений липидного обмена, лечение макрососудистых осложнений СД, анемии.

    2. При мониторинге пациента с ПДР рекомендовано дуплексное сканирование в режимах ЦДК и ИД кровотока в ЦАС и ГА, тестирование VEGFA и ЭТ в сыворотке крови. Факторами риска усугубления тяжести ПДР являются: прогрессирующее снижение кровотока в ЦАС при нарастающем нарушении кровотока в ГА; повышение системных уровней VEGF-A и ЭТ.

    3. На этапе планирования хирургического вмешательства по поводу осложненной ПДР рекомендовано в комплекс обследования пациентов включать объемную эхографию, ультразвуковой кинетический тест, а также дуплексное сканирование и иммунологические тесты (исследование СК и СЖ).

    4. Объемную эхографию рекомендуется проводить с целью оценки пространственных взаимоотношений структур глаза и патологических изменений, ультразвуковой кинетический тест рекомендован с целью дифференциальной диагностики истинных и псевдомембран.

    5. Исследование гемодинамики в ЦАС и ГА до операции с помощью ЦДК и ИД рекомендуется для прогнозирования риска геморрагических осложнений хирургии ПДР. Фактором риска массивной продолжительной геморрагической активности в ходе операции является уменьшение разницы между показателями Vsyst и Vdiast в ГА на 22% и более от нормы.

    6. Исследование VEGF-А в СЖ рекомендовано с целью прогнозирования степени васкуляризации пролиферативных мембран при непрозрачных оптических средах. Уровень VEGF-А в СЖ 3490 пг/мл и выше – индикатор активной фиброваскулярной пролиферации. С целью прогнозирования течения операции рекомендуется определение в СК VEGF-А и ЭТ. Критериями прогноза интраоперационных геморрагических осложнений могут служить уровни VEGF-А > 300 пкг/мл, ЭТ > 3 фмоль/мл.

    7. Предложен дифференцированный алгоритм анти-VEGF терапии как первого этапа хирургии ПДР.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Нероев В.В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Курчаева З.В. Содержание эндотелина и эритропоэтина в биологических жидкостях при различных клинических вариантах осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии // VIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 22-24 сент. – Москва, 2015. –Т.1. – С. 250-255.

    2. Нероев В.В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Курчаева З.В. Особенности локальной и системной продукции эндотелинапри осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии // Российский офтальмологический журнал. – 2015. – №3. – С. 31-38.

    3. Нероев В.В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Курчаева З.В. Локальные и системные уровни эритропоэтина при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии //Российский офтальмологический журнал. - 2016. - Том 9, №2. - С.55-60.

    4. Нероев В.В., Зайцева О.В., Киселева Т.Н., Рамазанова К.А., Курчаева З.В. Гемодинамика глаза у пациентов с осложненной формой пролиферативной диабетической ретинопатии // Научно-практический журнал «Точка зрения. Восток-Запад». – 2016. - Том 3, №3. - С.96-99.

    5. Нероев В.В., Катаргина Л.А., Зайцева О.В., Охоцимская Т.Д., Федотов Р.А., Фадеева В.А., Арестов Д.О., Курчаева З.В. Состояние медицинской помощи пациентам с диабетической ретинопатией в Российской Федерации по результатам оценки в рамках программы ВОЗ «TADDS» //Российский офтальмологический журнал. – 2016. - Том 9, № 2. - С. 5-10.

    6. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Курчаева З.В. Локальная и системная продукция VEGF-А при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии//Медицинская иммунология. – 2016. - Т.18, №4. - С. 367-374.

    7. Нероев В.В., Зайцева О.В., Слепова О.С., Курчаева З.В. Содержание эндотелина, эритропоэтина и сосудистого эндотелиального фактора роста в витреальной полости при различных клинических вариантах осложненной ПДР // Новые технологии в офтальмологии.– Казань. - 2016. – С. 57-59.

    8. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Курчаева З.В.Интраокулярная и системная продукция эндотелина, эритропоэтина и VEGF-А при осложненной ПДР //Вестник КазНМУ. – 2016. -№.1. – С. 257-262.

    9. Нероев В.В., Зайцева О.В., Киселева Т.Н., Рамазанова К.А., Курчаева З.В. Особенности глазного кровотока у пациентов с осложненной ПДР //Медицинская визуализация. - 2016. - №1. – С.18-24.

    10. Neroev V.V., Zaytseva O.V., Kiseleva T.N., Ramazanova K.A., Kurchaeva Z.V.Ultrasoud Doppler methods in assessment of ocular blood flow in patients with complicated prolifetative diabetic retinopathy. Finalprogramme and abstract booklet // XXVI SIDUO CONGRESS. June 8-12-2016. pp.61.

    11. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Курчаева З.В. Нарушение локальной и системной продукции эндотелина, эритропоэтина и VEGF-A при осложненной ПДР // IX Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 12-14 окт. – Москва, 2016. –Т.2. – С. 431-436.

    12. Нероев В.В., Зайцева О.В., Киселева Т.Н., Балацкая Н.В., Рамазанова К.А., Курчаева З.В. Интраокулярная продукция VEGF-А, эндотелина, эритропоэтина и глазной кровоток у пациентов с осложненной пролиферативной диабетической ретинопатией // «Инфекция, иммунитет, фармокология». – 2016. - №5. – стр. 141-145.

    Подана заявка на патент. Способ прогнозирования интраоперационных геморрагических осложнений при пролиферативной диабетической ретинопатии / В.В Нероев, О.В. Зайцева, Н.В. Балацкая, З.В. Курчаева; заявитель и патентообладатель ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца» Минздрава РФ.

Список сокращений

    ГА - глазная артерия

    ДР - диабетическая ретинопатия

    ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

    ИД - импульсная допплерография

    ПДР - пролиферативная диабетическая ретинопатия

    РОС - регматогенная отслойка сетчатки

    СД - сахарный диабет

    СЖ - слезная жидкость

    СК - сыворотка крови

    СТ - стекловидное тело

    ТОС - тракционная отслойка сетчатки

    УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

    ЦАС - центральная артерия сетчатки

    ЦДК - цветовое допплеровское картирование

    ЭТ - эндотелин

    ЭПО - эритропоэтин

    HbA1 -cгликированный гемоглобин

    RI - индекс резистентности

    Vdiast - конечная диастолическая скорость кровотока

    Vsyst - максимальная систолическая скорость кровотока

    VEGF-А - сосудистый эндотелиальный фактор роста А (vascularendothelialgrowthfactor)


Город: Москва – 2017
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:30:10, Дата изменения: 01.12.2018 12:30:11

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании...

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3DСложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеоси...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives