Год
2017

Особенности течения и терапии первичной открытоугольной глаукомы у пациентов с диабетической ретинопатией


Органзации: В оригинале: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность исследования
    Глаукома представляет собой серьезную медико-социальную проблему в силу широкой распространенности и высокого риска инвалидизации в результате развития необратимой слепоты. В настоящее время около 60 млн. человек по всему миру страдают глаукомой (Газизова И.Р., 2014) и с каждым годом число заболевших увеличивается (Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Еричев В.П., 2015; Tham Y.C., Li X., Wong T.Y. et al, 2014).

    Имеются данные, что глаукома встречается чаще (5%) у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2, чем в общей популяции (2%), а риск ее возникновения при диабете в 1,6-4,7 раз выше, чем - без него (Zhou M., Wang W., Huang W. Et al, 2014; Song B.J., Aiello L.P., Pasquale L.R., 2016). Ряд исследователей рассматривает СД как фактор риска развития глаукомы (Астахов Ю.С., Крылова И.С., Шадричев Ф.Е., 2006; Алексеев В.Н., Запорожец Л.А., 2016; Shen L., Walter S., Melles R.M. et al, 2016; Zhao D., Cho J., Kim M.H. et al, 2015).

    Эпидемиологические данные последних лет констатируют неуклонный рост заболеваемости СД типа 2 (Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., 2016). Одним из серьезных сосудистых осложнений СД является диабетическая ретинопатия (ДР), диабетический макулярный отек (ДМО). Отсутствие адекватной диагностики и своевременной терапии ДР влечет за собой необратимые изменения сетчатки и как следствие – снижение зрительных функций, инвалидизацию (Аметов А.С., Карпова Е.В., 2011).

    Ассоциация двух заболеваний негативно сказывается на прогрессировании патологических изменений сетчатки и зрительного нерва, ухудшая клинический и социальный прогноз. Вместе с тем, изучения морфо-функционального состояния этих структур в динамике в зависимости от тяжести СД типа 2 и стадии глаукомы при сочетанной патологии не проводилось.

    Для выбора терапевтических стратегий при сочетанной патологии необходимо учитывать общие механизмы развития ПОУГ и ДР. Представления о патогенетических аспектах ПОУГ и ДР тесно связаны с установлением роли сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF A) и моноцитарного хемоаттрактантного белка (MCP-1) в развитии ишемии, неовакуляризации, микроструктурных нарушений эндотелиальных сосудистых структур. Считается, что возрастание уровней этих биохимических агентов в жидкостных средах глаза при ПОУГ (Hernandez C., Segura R.M., Fonollosa A. et al, 2005; He M., Wang W., Han X. et al, 2016), а также ДР и ДМО имеет патогенетическое значение (Chang M.L., Chiu C.J., Shang F. et al, 2014; Young-Woong K., Byzova T.V., 2014; Dong N., Xu D., Chu L. et al, 2015).

    В настоящее время основным методом лечении ДР и ДМО является анти-VEGF терапия, препятствующая неоваскуляризации и образованию макулярного отека (Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Красавина М.И. и др., 2009; Бойко Э.В., Сосновский С.В., 2013; Нероев В.В., 2015; Do D.V., Sepah Y.J., Boyer D. et al, 2015; Stewart M.W., 2017). Недавно продемонстрирована эффективность анти-VEGF терапии при ДР, ДМО и неоваскулярной глаукоме (Бикбов М.М., Бабушкин А.Э., Оренбуркина О.И., 2012, Липатов Д.В., Чистяков Т.А., 2013; SooHoo J.R., Seibold L.P., Pantcheva M.B. et al, 2015).

    Работы, в которых проведена оценка динамики клинико-функциональных, морфометрических параметров сетчатки и ДЗН, биохимических маркеров в СЖ при ПОУГ с ДР и ДМО на фоне лечения анти-VEGF препаратами в литературе не представлены, а между тем, совокупный анализ этих показателей позволит определить влияние ранибизумаба на структуры сетчатки, зрительного нерва, а также светочувствительность сетчатки при ассоциированной патологии.
Степень разработанности проблемы
    Большинство исследований сосредоточены на освещении различных аспектов изолированных заболеваний глаза. В меньшей степени разработаны клинико-патогенетические и терапевтические проблемы сочетанных патологий, в частности часто встречающегося сочетания – ПОУГ с ДР и ДМО у больных СД типа 2. В отдельных работах у пациентов с глаукомой при СД типа 2 были преимущественно изучены особенности переднего отрезка глаза и гидродинамики (Гацу М.В., Сомов Е.Е., 2012; Apreutesei N.A., Chiselita D., Motas O.I., 2014). Вопросы, связанные с динамикой клинико-функциональных, морфометрических показателей сетчатки и диска зрительного нерва при этой смешанной патологии, остаются не достаточно изученными.

    Ряд научных публикаций свидетельствует об эффективности применения анти - VEGF препаратов при ДР и ДМО (Мошетова Л.К., Воробьева И.В., 2013-2015 гг.). Возможности данного подхода при сочетанной патологии не достаточно определены. Не анализировалось влияние анти-VEGF терапии на морфо-функциональное состояние сетчатки, зрительного нерва, уровень офтальмотонуса, показатели гидродинамики, содержание VEGF A и MCP-1 в слезной жидкости на фоне терапии ранимизумабом у пациентов с ПОУГ, ассоциированной с ДР и ДМО.
Цели и задачи исследования
    Цель исследования: оптимизация диагностики и лечения первичной открытоугольной глаукомы в сочетании с диабетической ретинопатией В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

    1. Изучить динамику клинико -функциональных, тонографических, периметрических показателей у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в сочетании с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком на фоне антиангиогенной терапии.

    2. Исследовать морфологическое состояние диска зрительного нерва и сетчатки в перипапиллярной, макулярной зонах у пациентов с сочетанной патологией при проведении антиангиогенной терапии.

    3. Определить уровни биохимических маркеров VEGF А и МСР-1 в слезной жидкости у пациентов с сочетанной патологией на фоне антиангиогенной терапии.

    4. Проанализировать и оценить взаимосвязи между клинико-морфологическими параметрами и биохимическими показателями: гликогемоглобином крови, а также показателями эффективности антиангиогенной терапии - VEGF А, МСР-1 в слезной жидкости у пациентов при ассоциированных заболеваниях.

    5. Разработать алгоритм диагностики и предложить схему лечения сочетанной патологии с учетом клинико-функциональных, морфометрических, биохимических показателей.
Научная новизна
    Научную новизну диссертационного исследования составляют следующие положения:

    1. Выявлено отрицательное влияние гипергликемии на морфологические структуры диска зрительного нерва и перипапиллярной сетчатки у пациентов с сочетанной патологией. Гипергликемия обусловливает увеличение интегрального объема и площади нейроретинального пояска диска зрительного нерва, средней толщины слоя нервных волокон и центральной толщины сетчатки, что подтверждается наличием корреляционных связей между гликогемоглобином крови и морфометрическими показателями.

    2. Показано, что при сочетанной патологии повышение уровней VEGFA, MCP-1 в слезной жидкости зависит от стадии глаукомы и коррелирует с уровнем гликогемоглобина крови, что подтверждает патогенетическую роль данных факторов и имеет существенное значение для оптимизации диагностики и лечения пациентов.

    3. Установлено, что для контроля динамики и эффективности лечения сочетанной патологии традиционные методы обследования необходимо дополнить измерением морфометрических параметров диска зрительного нерва, перипапиллярной зоны сетчатки, уровней VEGF-A, MCP-1 в слезной жидкости.

    4. Доказана эффективность антиангиогенной терапии ранибизумабом у пациентов с сочетанной патологией, о чем свидетельствует положительная динамика морфометрических характеристик диска зрительного нерва, перипапиллярной зоны сетчатки, гидродинамических показателей тонографии, уровней VEGF-A, MCP-1 в слезной жидкости.
Теоретическая и практическая значимость
    Теоретическую значимость полученных результатов подтверждает установленный факт, что СД типа 2 оказывает влияние не только на морфологическое состояние макулярной зоны сетчатки, но и на структуры ДЗН и перипапиллярной области, что отражает анализ клинико-морфологических, биохимических соотношений с установлением соответствующих корреляционных связей. Получены доказательства зависимости уровней биохимических маркеров VEGF-A и MCP-1 в слезной жидкости от стадии глаукомы, уровня гликогемоглобина крови у пациентов с ПОУГ, ДР и ДМО, что расширяет представления о патогенетических механизмах изученной патологии.

    Продемонстрирована возможность использования показателей оптической когерентной томографии для оценки прогноза первичной открытоугольной глаукомы у пациентов с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком. Приоритет исследования защищен патентом РФ № 2603300 от 01.11.2016. Результаты могут быть внедрены в практическую работу офтальмологических отделений.

    Выявленная положительная динамика клинико-функциональных, гидродинамических, морфометрических параметров и ангиогенных факторов в слезной жидкости показала эффективность применения ранибизумаба при ПОУГ с ДР и ДМО в клинической практике.

    Предложенная схема лечения сочетанной патологии может быть использована в повседневной работе офтальмологических отделений и стационаров.
Основные положения, выносимые на защиту
    1. Установлено влияние гипергликемии у пациентов с СД типа 2 на структуры как макулярной зоны сетчатки, так и ДЗН при ассоциации двух заболеваний, о чем свидетельствуют взаимосвязи гликогемоглобина крови с морфометрическими параметрами и ангиогенными факторами (VEGFA, MCP-1). Выявлено увеличение интегрального объема и площади нейроретинального пояска, средней толщины слоя нервных волокон сетчатки, уровней VEGFA, MCP-1 в слезной жидкости у пациентов с диабетической ретинопатией и макулярным отеком, а также при сочетанной патологии, что отражает патогенетическую роль этих факторов в развитии исследуемых заболеваний, имеет практическое значение для оптимизации диагностики и лечения данной группы пациентов.

    2. Предложенная схема терапии в режиме 3 последовательных интравитреальных инъекций ранибизумаба эффективна при первичной открытоугольной глаукоме в сочетании с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком, что подтверждает положительная динамика морфометрических параметров сетчатки и ДЗН, периметрических, тонографических показателей, уровней ангиогенных факторов VEGF A, MCP-1 в слезной жидкости.

    Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (от 16.05.2017. Протокол № 6)
Апробация работы
    Основные положения диссертационной работы доложены на конференциях: XII Международный Конгресс Глаукома (Москва, 2014 г), V Конференция молодых ученых РМАПО «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Москва, 2014 г), XIII Всероссийская школа офтальмолога (Москва, 2014 г), VII Конференция молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в завтра» (Москва, 2016), ежегодная научно-практическая конференция молодых ученых РМАНПО с международным участием «Горизонты медицинской науки» (Москва, 2017).

    Апробация диссертации состоялась 09.06.2017 г. на расширенной научно-практической конференции сотрудников кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и сотрудников ГБУЗ ГКБ Больницы им. С.П. Боткина филиала №1 «Офтальмологическая клиника» ДЗ г. Москвы. Протокол № 23.
Внедрение результатов работы
    Полученные результаты внедрены в практическую деятельность врачей офтальмологического отделения ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ, а также в учебно-педагогический процесс на кафедре офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 5 в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личный вклад автора в проведенное исследование
    Автор принимала непосредственное участие в анализе научной литературы по теме диссертационной работы, обосновании степени разработанности проблемы, постановке цели и задач исследования, в обследовании 180 пациентов в динамике, осуществлении методик диагностики и лечения пациентов, обобщении и анализе, статистической обработке полученные данных и в подготовке материалов для публикации по теме диссертации и апробации результатов исследования.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
    Диссертационное исследование Щербаковой Е.В. соответствует формуле специальности 14.01.07 – Глазные болезни и областям исследования: п. № 1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. № 4 «Изучение влияния консервативной терапии на орган зрения, совершенствование методик».
Структура и объем диссертации
    Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, изложенных в 3-х главах, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 269 источников, из них 76 - отечественных и 193- зарубежных. Работа содержит 20 таблиц и иллюстрирована 43 рисунками.

Содержание работы


Материалы и методы исследования
    Работа выполнена в период с 2013 по 2017 гг. в офтальмологическом отделении ГБУЗ ГКБ №67 им. Л.А. Ворохобова ДЗ г. Москвы ( заведующая отделением к.м.н. Кошевая О.П., главный врач, д.м.н., профессор Шкода А.С.) и на кафедре офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО (заведующая кафедрой, д.м.н., профессор, академик РАН, Заслуженный врач РФ Мошетова Л.К.) на базе ГБУЗ им. С.П. Боткина филиал №1 «Офтальмологическая клиника» ДЗ г. Москвы (главный врач, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Заслуженный врач РФ и города Москвы Шабунин А.В.). Биохимическое исследование СЖ проводилось в лаборатории ангиогенеза Института экспериментальной кардиологии ФГБУ «РКНПК» (директор, руководитель лаборатории, зам. Генерального директора по научной работе, д.м.н., профессор Парфенова Е.В.).

    Предметом исследования явилась динамика клинико-функциональных показателей (МКОЗ, КЧСМ, уровня ВГД, тонографии, периметрических индексов ЦПЗ) и морфометрических параметров (ЦТС, интегральные объем и площадь НРП ДЗН, средняя толщина СНВС), биохимических маркеров в СЖ (VEGF-A, MCP-1) с учетом тяжести СД типа 2 (уровень гликогемоглобина крови) на фоне анти-VEGF терапии у пациентов с ПОУГ в сочетании с ДР и ДМО.

    Субъектом исследования были 180 пациентов (228 глаз): женщин – 100 (55,6%), мужчин – 80 (44,4%). У 120 человек был диагностирован СД типа 2. Из них у 90 пациентов выявлена ПОУГ в сочетании с ДР и ДМО, которые составили 1 группу (основную) исследования. В зависимости от стадии глаукомы (I, II, III стадия), пациенты были разделены на 3 подгруппы по 30 человек. Все обследуемые 1 группы получали традиционную гипотензивную и анти-VEGF терапию. Заболеваемость СД менее 5 лет была выявлена в 15,6% случаев, от 6 до 10 лет - в 33,3%, от 11до15 лет - в 31,1 %, длительность заболевания более 15 лет наблюдалась у 20,0% пациентов. Средний уровень гликогемоглобина в группе соответствовал 8,13±1,9%. Компенсация СД достигалась приемом пероральных сахароснижающих препаратов (47,8%), инсулинотерапией (27,7%) и их комбинацией (24,5%).

    Во 2 группу вошли 30 пациентов с ДР и ДМО, которым проводили анти-VEGF терапию. Средний уровень гликогемоглобина был равен 8,48±1,52%. Длительность СД до 5 лет выявлена у 10,0% пациентов, от 6 до 10 лет - у 36,67%, от 11 до 15 лет – у 33,34 %, более 15 лет – у 20,0% больных. Пациенты получали пероральные сахароснижающие препараты (43,4%), инсулинотерапию (23,3%) и их сочетание (34,3%).

    В 3 группу были отобраны 30 пациентов с ПОУГ (I, II, III стадии), которым назначали традиционную гипотензивную терапию. 4 группа состояла из 30 здоровых лиц без СД 2 типа и глаукомы, сопоставимых по полу и возрасту с группами исследования.

    Критерии исключения: миопия и гиперметропия средней и высокой степеней, закрытоугольная (со зрачковым и хрусталиковым блоком), псевдоэксфолиативная, пигментная, вторичная глаукома, воспалительные заболевания переднего и заднего отрезков глаза, кровоизлияния в стекловидное тело, посттромботические и постокклюзионные ретинопатии.

    Диагностику проводили в соответствии с международной классификацией болезней 10 пересмотра (МКБ-10. Класс VII. Болезни глаза и его придаточного аппарата (H00-H59)).Традиционные методы клинического исследования включали: определение максимально корригируемой остроты зрения (МКОЗ) с учетом данных авторефрактометрии на приборе Tomey RC-5000 (Япония); измерение ВГД по Маклакову с использованием груза весом 10 г; биомикроскопию переднего отрезка глаза за щелевой лампой Carl Zeiss Jena (Германия); офтальмоскопию с использованием асферической линзы MaxField 78 D, «OcularInstrumentsInc.», США; прямую офтальмоскопию глазного дна (Heine 200S, Германия); гониоскопию по Ван-Бойнингену. Специальные методы исследования включали: электронную тонографию (тонограф Глаутест-60); критическую частоту слияний мельканий (КЧСМ) на приборе «Flash-test», Россия; эхографию глаза на ультразвуковом аппарате Ultrasonic A/B Scanner UD – 6000 TOMEY (Япония); фоторегистрацию глазного дна на фундус-камере TOPCON TRC 50DX (Япония); флюоресцентную ангиографию сетчатки на фундус-камере FF 450 Plus (Carl Zeiss, Германия); оптическую когерентную томографию иридокорнеального угла на ОКТ-томографе TOPCON (Япония), ОКТ сетчатки и ДЗН на томографах STATUS 3000 (CarlZeiss, Германия) и RTVue-100 (OptoVue, США); стандартную автоматическую периметрию на анализаторе Humphrey field analyzer модель 720i «Carl Zeiss», Германия.

    Биохимический материал и методы: Материалом служила СЖ (1мл), забор которой производили из нижнего конъюнктивального свода в микропробирки Эпиндорф, затем замораживали и хранили при температуре -20 градусов до проведения анализа. Определение уровней VEGF А и МСР-1) в СЖ выполнено методом твердофазного иммуноферментного анализа (Quantikine ELISA VEGF Immunoassay kit, R&D Systems, США; OptEIA human MCP-1 ELISA Kit, Becton-Dickinson, США).

    Интравитреальное введение ранибизумаба (Луцентис, раствор для внутриглазного введения, «Новартис Фарма АГ», Швейцария, рег. No ЛСР-004567/08 от 16.06.2008) осуществляли в условиях операционной по стандартной хирургической методике.

    Статистическая обработка данных производилась с помощью математического пакета “Statistica for Windows, Release 10.0”(STАТISTIKA), на основе созданной базы данных в программе Excel 2015. Рассчитывали абсолютные значения и относительные частоты, среднее значение и его 95% доверительные границы, ошибку среднего. Достоверность различий оценивали по критерию Вилкоксона, Манна-Уитни. Достоверными считали различия при р≤0,05.

    Коэффициент корреляции считали по критерию Cпирмена (r). При выборе статистических процедур учитывались методологические требования международного конгресса по гармонизации GGP “Статистические принципы для клинических исследований” (1998).
Основное содержание диссертации
     Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с ПОУГ в сочетании с ДР и ДМО на фоне проведения анти-VEGF терапии.

    Обследованы больные с ПОУГ I, II, III стадий, компенсированной местными гипотензивными препаратами, и ДР с клинически значимым ДМО. После офтальмологического обследования (определение МКОЗ, ВГД, КЧСМ, ОКТ-сканирования и автоматической компьютерной периметрии по Хамфри) всем пациентам назначали анти-VEGF терапию в виде 3 последовательных интравитреальных инъекций ранибизумаба в объеме 0,05 мл с интервалом 1 месяц. Исходно, во всех трех подгруппах средние значения МКОЗ и КЧСМ были ниже контрольных значений (р<0,05), а средние уровни ВГД превышали контрольные показатели (р<0,05). Все пациенты были обследованы в динамике, после курса интравитреальных инъекций ранибизумаба (Таб. 1).

    Из таблицы видно, что у пациентов основной группы в результате проведения анти-VEGF терапии произошло статистически значимое улучшение МКОЗ (p<0,05). При этом показатели ВГД и КЧСМ изменялись незначительно. Таким образом, введение ингибитора ангиогенеза улучшает МКОЗ у пациентов с ПОУГ I – III cтадий, ассоциированной с ДР и ДМО без значимой динамики уровня ВГД.

    Данные компьютерной периметрии ЦПЗ по Хамфри анализировали до проведения анти-VEGF терапии и через 6 месяцев после последней инъекции ранибизумаба.

    У пациентов 1 и 2 подгрупп (ПОУГ I, II с ДР и ДМО) после курса антиангиогенной терапии в условиях компенсации ВГД гипотензивными средствами, выявлено увеличение среднего отклонения (MD) и снижение частного отклонения (PSD) (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют об улучшении световой чувствительности сетчатки центрального поля зрения (ЦПЗ), в результате снижения отека в макулярной зоне на фоне применения ингибитора ангиогенеза и стабилизации глаукомы на медикаментозном гипотензивном режиме.

    В 3 подгруппе (ПОУГ III с ДР и ДМО) значимой динамики периметрических индексов на фоне терапии ранибизумабом обнаружено не было, что очевидно связано со степенью тяжести глаукомного поражения. Результаты компьютерной периметрии ЦПЗ у пациентов выделенных подгрупп суммированы в таблице 2.

    Для выяснения возможных взаимосвязей светочувствительности сетчатки ЦПЗ и морфологических параметров НРП у пациентов 1 группы изучены корреляции между MD, PSD и интегральными показателями НРП. Выявлена обратная связь между: интегральным объемом НРП и средним отклонением MD (r = - 0,75), частным отклонением PSD (r = - 0,56); а также между интегральной площадью НРП и: средним отклонением MD (r = - 0,66), частным отклонением PSD (r = - 0,57). Таким образом, показана зависимость между морфометрическими параметрами НРП и показателями светочувствительности сетчатки у пациентов с сочетанной патологией.

    Очевидно, что с увеличением степени тяжести глаукомного поражения от I к III стадии наблюдается прогрессирующее истончение НРП, что подтверждается данными ОКТ-сканирования, и функциональное ухудшение светочувствительности сетчатки ЦПЗ.

    Анализ показателей гидродинамики у пациентов с ПОУГ, ДР и ДМО на фоне проведения анти-VEGF терапии

     Исходно, пациентам был подобран оптимальный режим антиглаукомных средств: селективные бета-адреноблокаторы (бетаксолол 0,5%), ингибиторы карбоангидразы (дорзоламид 2,0%) и аналоги простагландина F2α (латанопрост 0,005%). При ПОУГ I стадии назначали инстилляции бета-адреноблокаторов, при ПОУГ II стадии -комбинацию бета-адреноблокаторов с аналогами простагландина F2α. Местными гипотензивными препаратами у пациентов с ПОУГ III стадии были бета-адреноблокаторы в сочетании с ингибиторами карбоангидразы и аналогами простагландина F2α. Компенсация уровня ВГД и гидродинамических показателей достигнута в 100% случаев (103 глаза).

    У всех пациентов через 24 часа после интравитреального введения ранибизумаба уровень ВГД достоверно не отличался от исходного. При дальнейшем мониторинге, после каждого ежемесячного введения ранибизумаба, и далее - через 3, 6, 12 месяцев повышения офтальмотонуса зафиксировано не было (p<0,05) ни в одном случае.

    При изучении гидродинамических показателей методом электронной тонографии выявлена положительная динамика в виде снижения истинного ВГД (Ро), увеличения коэффициента легкости оттока водянистой влаги ВВ и уменьшения коэффициента Беккера.

    Полученные данные представлены в таблице 3.

    Таким образом, показано, что анти-VEGF терапия у пациентов со своевременной компенсацией ВГД не приводит к значимому повышению офтальмотонуса, но также оказывает положительное влияние на гидродинамические характеристики по данным электронной тонографии.

    Анализ морфометрических показателей сетчатки и ДЗН у пациентов с ПОУГ, ДР и ДМО на фоне анти-VEGF терапии

    Всем пациентам проведена оптическая когерентная томография сетчатки и ДЗН. Среднее значение ЦТС в основной группе было выше, чем в контрольной (р<0,05), что связано с наличием клинически значимого макулярного отека. У пациентов 1 подгруппы (ПОУГ I стадии с ДР и ДМО) не выявлено достоверных отличий ни по одному из исследуемых параметров ДЗН и перипапиллярной зоны, в сравнении с контролем (p>0,05). Морфометрические показатели: интегральный объем, интегральная площадь НРП и средняя толщина СНВС у пациентов 2 и 3 подгрупп (ПОУГ II, III стадии с ДР и ДМО) были существенно ниже контрольных (р<0,05).

    Обследование пациентов в динамике, на фоне анти-VEGF терапии, показало ряд изменений. У всех пациентов 1 группы установлено достоверное уменьшение: ЦТС, снижение интегральных объема НРП и площади НРП (ИП НРП), средней толщины СНВС (р<0,05). Результаты динамики изменений морфометрических показателей представлены в таблице 4.

    Таким образом, в результате антиангиогенного лечения у всех пациентов 103 глаза (в 100% случаев) наблюдалось достоверное уменьшение отека сетчатки в макулярной области, интегрального объема и интегральной площади НРП ДЗН, а также толщины СНВС.

    Полученные результаты показали, что терапия ранибизумабом приводит к уменьшению отека не только в макулярной зоне, но и в перипапиллярной области и в зоне ДЗН. Снижение отечности сетчатки, выявленное на морфологическом уровне, по данным оптической когерентной томографии, свидетельствуют об эффективности препарата ранибизумаба в лечении сочетанной патологии – ПОУГ I, II, III стадии с ДР и ДМО.

     У пациентов 1 группы с ПОУГ II и III стадий в сравнении с группой 2 (ДР и ДМО) выявлено достоверное уменьшение толщины СНВС, что напрямую связано с глаукомным поражением ДЗН. При ПОУГ II и III стадий средние показатели СНВС составили 96,02±1,81 и 86,8±2,04 мкм, что достоверно ниже соответствующего значения в группе 2 (115,83±5,26 мкм, p<0,05). На ранних стадиях глаукомного процесса (ПОУГ I стадия, с ДР и ДМО) изменения СНВС были не достоверны (р>0,05), что объясняется начальным характером глаукомного процесса и сочетанием с диабетической патологией.

    У пациентов как 1, так и 2 группы диагностирован клинически значимый макулярный отек. В группе 2 (ДР и ДМО) при первичном сканировании макулярной зоны средняя ЦТС была равна 504,03±21,78 мкм. После первой инъекции ранибизумаба отмечено снижение ЦТС до 453,4±20,51 мкм (р<0,05). Уменьшение ЦТС происходило после каждой последующей инъекции: после 2-ой инъекции ЦТС составила 378,60±19,41 мкм, после 3-ей – 288,72±10,6 мкм (р<0,05). Количественные изменения ЦТС в обеих группах на фоне лечения носили идентичный характер.

    При сравнительном анализе данных морфометрии ДЗН и перипапиллярной сетчатки у пациентов 3 группы (ПОУГ I, II, III стадий) и 1 группы (ПОУГ I, II, III стадий с ДР и ДМО) выявлены однонаправленные изменения. Обнаружена закономерность, в виде возрастания количества и качества отклонений параметров по мере утяжеления стадии ПОУГ. В частности, при ПОУГ I стадии отмечалось снижение всего 3 показателей: интегрального объема и площади НРП, средней толщины СНВС, как относительно контроля, так и значений этих параметров в 1 группе. При ПОУГ II и III стадий добавляются изменения еще 5 параметров: площадь экскавации, площадь НРП, отношения площадей и диаметров экскавации к ДЗН. При этом наблюдались достоверные межгрупповые различия, с большей выраженностью этих отклонений в группе 3. В то же время, у пациентов группы 3 (ПОУГ III стадия) определены следующие цифры интегрального объема и площади НРП: 0,153±0,011 мм³ , 1,198±0,022 мм², что достоверно ниже, чем у пациентов из группы 1 (ИО НРП = 0,255±0,016 мм³ ; ИП НРП = 1,736±0,042 мм²) и контрольной группы (ИО НРП = 0,857±0,05 мм³ ; ИП НРП = 2,219±0,05 мм²). Очевидно это обусловлено ДР и ДМО, сопутствующих СД типа 2, влияющего на морфологию макулярной зоны и структуры ДЗН.

    Анализ биохимических показателей у пациентов 1и 2 групп до и после анти-VEGF терапии

    До лечения и через 1 месяц после каждой последующей интравитреальной инъекции ранибизумаба в образцах слезной жидкости определяли уровни VEGFA, MCP-1. У пациентов 1 группы (ПОУГ с ДР и ДМО) уровни VEGFA, MCP-1 были выше (p<0,05) контрольных: 389,10±71,30 пг/мл и 153,05±25,73 пг/мл, соответственно. Средние значения маркеров возрастали вместе со стадией глаукомного процесса (p<0,05) (Таб. 5).

    Сравнительный межгрупповой анализ показал более высокие (p<0,05) показатели VEGFA и MCP-1 в 1 группе, чем во 2 (ДР и ДМО), где средние значения VEGFA, MCP-1 составили 1393,23±65,34 пг/мл и 472,02±14,79 пг/мл. После курса анти-VEGF терапии отмечено достоверное снижение уровней VEGFA, MCP-1 (Таб.5). Выявленная динамика показателей в СЖ доказывает положительное влияние препарата ранибизумаба на уровне патогенетических механизмов. Таким образом, у пациентов с сочетанной патологией уровни маркеров патогенеза в СЖ возрастают вместе со стадией глаукомного процесса и отражают тяжесть заболевания, что подтверждается морфометрическими данными ОКТ- сканирования.

    Корреляционный анализ клинико-морфологических и биохимических показателей у обследуемых пациентов

    Для оценки влияния гликемического статуса на состояние сетчатки в макулярной зоне проведен анализ связи толщины сетчатки в макулярной зоне (по данным ОКТ-сканирования) с уровнем гликированного гемоглобина крови. Обнаружена прямая зависимость между этими показателями (r=0,48). Наряду с этим, уровень гликогемоглобина крови коррелировал со следующими параметрами: МКОЗ (r = - 0,56), средней толщиной СНВС в перипапиллярной зоне (r = 0,55). Обнаруженные корреляции свидетельствуют о том, что функциональные (МКОЗ) и морфологические параметры (ЦТС, СНВС) напрямую зависят от гликемического профиля пациента. Очевидно, что некомпенсированный СД является серьезным фактором риска развития ДМО, снижения зрительных функций у пациентов с сочетанной патологией. Данный факт убедительно подтверждают выявленные связи между гликогемоглобином крови и содержанием VEGF A (r=0,64), MCP-1 (r=0,43) в СЖ. Таким образом, гипергликемия влечет за собой нарастание уровней биохимических факторов, опосредующих каскад ангиогенеза, что приводит к неоваскуляризации сетчатки, радужной оболочки и УПК, а также возможной декомпенсации ВГД.

    Изучение корреляционных связей между ЦТС и интегральными параметрами НРП: объемом и площадью показало, что коэффициент корреляции между ЦТС и интегральным объемом НРП сопряжен со стадией ПОУГ (Таб.6). Сила корреляционных связей между этими параметрами ослабевает от I к - III стадии ПОУГ (Таб. 6.), что вероятно связано с прогрессирующим истончением НРП при утяжелении глаукомного поражения. Прямые корреляционные связи прослеживаются и после проводимой терапии ранибизумабом, однако их сила убывает. При изучении корреляции между ЦТС и интегральной площадью НРП выявлена аналогичная тенденция. Данный факт может объясняться резорбцией отечности тканевых структур сетчатки и зрительного нерва в результате лечения ингибитором ангиогенеза.

    Таким образом, проведенное исследование показало целесообразность применения комплексного подхода к диагностике сочетанных заболеваний, который повысит качество оказания специализированной офтальмологической помощи этим пациентам.

    Использование ранибизумаба при компенсированной ПОУГ, коморбидной с ДР и ДМО, уменьшает отек в макулярной и перипапиллярной зонах сетчатки, в головке зрительного нерва, сопровождается улучшением клинико-функциональных показателей, не приводя к значимому повышению ВГД. Это позволяет сделать заключение об эффективном применении ранибизумаба у пациентов с сочетанной патологией.

Выводы

    1. Выявлено отрицательное влияние гипергликемии на клинико-морфологические и биохимические показатели, что подтверждают выявленные корреляции между уровнем гликогемоглобина крови и: остротой зрения (r= - 0,56; p<0,05), центральной толщиной сетчатки (r=0,48; p<0,05), средней толщиной слоя нервных волокон сетчатки (r=0,55; p<0,05), а также VEGF А (r=0,64; p<0,05) и МСР-1 (r=0,43; p<0,05) в слезной жидкости у пациентов с сочетанной патологией.

    2. Гипергликемия обусловливает развитие отека в макулярной зоне сетчатки и в области диска зрительного нерва, что подтверждают результаты анализа морфометрии и выявленные корреляции между центральной толщиной сетчатки и интегральными объемом и площадью нейроретинального пояска диска зрительного нерва. Установленные зависимости имеют прогностическое значение для оценки прогрессирования сочетанных заболеваний.

    3. Прогрессирование глаукомного процесса от начальной - к далеко зашедшей стадии, ассоциированного с диабетической ретинопатией и макулярным отеком, сопровождается нарастанием уровней ангиогенных факторов в слезной жидкости. Выявлены положительные корреляции между уровнем гликогемоглобина крови и содержанием VEGF А (r = 0,64, p<0,05), МСР-1 (r = 0,43, p<0,05), что подтверждает сопряженность гипергликемии и процессов ангиогенеза.

    4. Положительная динамика морфометрических параметров сетчатки и диска зрительного нерва: уменьшение центральной толщины сетчатки, средней толщины слоя нервных волокон, интегральных объема и площади нейроретинального пояска на фоне проведения антиангиогенной терапии при сочетанной патологии свидетельствует об эффективности применения ранибизумаба у данного контингента больных.

    5. Доказано, что применение антиангиогенной терапии ранибизумабом в режиме 3 последовательных интравитреальных инъекций на фоне стабилизации ВГД традиционными гипотензивными средствами у пациентов с сочетанной патологией приводит к улучшению периметрических индексов центрального поля зрения (среднего и частного отклонения) при глаукоме I и II стадий, при всех стадиях глаукомы - остроты зрения и тонографических показателей, без значимых колебаний офтальмотонуса.

    6. Предложенный алгоритм диагностики сочетанных заболеваний, включающий оптическую когерентную томографию диска зрительного нерва, центральной перипапиллярной сетчатки, компьютерную периметрию, тонографию, определение уровней VEGF А, MCP-1 в слезной жидкости, а также гликогемоглобина крови целесообразно включить в стандарты обследования данного контингента пациентов, что будет способствовать своевременной диагностике и профилактике прогрессирования заболеваний.

Практические рекомендации

    1. Пациентам с первичной открытоугольной глаукомой в сочетании с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком необходим мониторинг морфометрических параметров сетчатки и диска зрительного нерва, периметрических индексов центрального поля зрения, показателей тонографии и содержания VEGF A, MCP-1 в слезной жидкости, а также уровня гликогемоглобина крови для совершенствования диагностики сочетанных заболеваний и оценки выраженности глаукомного и диабетического процессов.

    2. Для лечения сочетанной патологии рекомендовано интравитреальное введение ранибизумаба в дозе 0,05 мл, курсом 3 процедуры с интервалом 1 месяц при условии своевременной коррекции внутриглазного давления гипотензивными средствами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации


Список работ, опубликованных по теме диссертации
    1. Воробьева И.В. Глаукома и диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Обзор литературы/И.В. Воробьева, Е.В. Щербакова//Офтальмология. - 2014. - Т. 11. - № 3. - С. 4-12.

    2. Воробьева И.В. Результаты клинико-морфологических и функциональных изменений у пациентов с сочетанной патологией -пролиферативной диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой III стадии на фоне лечения ранибизумабом/И.В. Воробьева, Л.К. Мошетова, Е.В. Щербакова//Таврический медико-биологический вестник. - 2016. - Т. 19. - № 1. - С. 8-11.

    3. Воробьева И.В. Результаты клинико-морфологических и функциональных изменений у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой II стадии на фоне лечения ранибизумабом/И.В. Воробьева, Е.В. Щербакова//Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2(15). - С. 68-73.

    4. Воробьева И.В. Пациенты с сочетанной патологией – первичной открытоугольной глаукомой и пролиферативной ретинопатией/ И.В. Воробьева, Л.К. Мошетова, Е.В. Щербакова//Врач. - 2017. - № 1. - С. 60-62.

    5. Воробьева И.В. Результаты лечения первичной открытоугольной глаукомы в сочетании с диабетической ретинопатией/И.В. Воробьева, Л.К. Мошетова, Е.В. Щербакова//Офтальмология. - 2017. - Т. 14. - 1. - С. 40-46.

    6. Воробьева И.В. Патогенез и современная диагностика диабетической ретинопатии и глаукомы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа/ И.В. Воробьева, Е.В. Щербакова//190 лет. Московская глазная больница. Сб.науч.тр./Под. ред. Бровкиной А.Ф. - М.: Апрель, 2016. - С. 329-334.

    7. Воробьева И.В Некоторые методы диагностики глаукомы и диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа/ И.В. Воробьева, О.П. Кошевая, Е.В. Щербакова//XIII Всероссийская школа офтальмолога. Сб.науч.тр./ - Москва, 2014. – с.122-126.

    8. Воробьева И.В Патогенетическая взаимосвязь глаукомы и диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа/ И.В. Воробьева, О.П. Кошевая, Е.В. Щербакова//XIII Всероссийская школа офтальмолога. Сб.науч.тр./ - Москва, 2014. – с.33-36.

    9. Щербакова Е.В. Cовременная диагностика глаукомы у пациентов c диабетической ретинопатией/ Е.В. Щербакова//V Конференция молодых ученых РМАПО «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины». Сб.науч.ст./ - Москва, 2014. – с.258-261.

    10. Щербакова Е.В. Анализ клинико-морфологических и функциональных показателей у пациентов с диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой на фоне анти-VEGF терапии/ Е.В. Щербакова// VII Конференция молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в завтра». Сборник материалов конференции/ - Москва: ГБОУ ДПО РМАПО, 2016. –Т.2. - с.218-220

    11. Щербакова Е.В. Эффективность антиангиогенной терапии у пациентов с диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой/ Е.В. Щербакова//Ежегодная научно-практическая конференция молодых ученых РМАНПО с международным участием «Горизонты медицинской науки». Сборник материалов конференции. Москва: ГБОУ ДПО РМАНПО,2017. – Т2. -с.303-304.

    12. Патент РФ № 2603300, 01.11.2016. Воробьева И.В., Алехнович В.И., Щербакова Е.В. Cпособ прогнозирования прогрессирования открытоугольной глаукомы в сочетании с диабетической ретинопатией у пациентов с сахарным диабетом// Патент России № 2603300. 2016.

Список сокращений

    ДЗН – диск зрительного нерва

    ДМО – диабетический макулярный отек

    ДР – диабетическая ретинопатия

    КЧСМ – критическая частота слияний мельканий

    ОКТ- оптическая когерентная томография

    МКОЗ – максимальная корригированная острота зрения

    НРП - нейроретинальный поясок

    ПОУГ – первичная открытоугольная глаукома

    СД – сахарный диабет

    СЖ – слезная жидкость

    СНВС – слой нервных волокон сетчатки

    ЦПЗ – центральное поле зрения

    ЦТС – центральная толщина сетчатки

    HbA1c – гликогемоглобин

    МСР-1 – моноцитарный хемоаттрактантный белок-1

    VEGF A- фактор роста эндотелия сосудов


Город: Москва – 2017
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:30:50, Дата изменения: 01.12.2018 12:30:51

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives