Год
2017

Экспериментально-клиническое исследование влияния введения ингибитора ангиогенеза на вязком носителе в заднее субтеноново пространство на состояние сетчатки при возрастной макулярной дегенерации


Органзации: 1Ростовский государственный медицинский университетВ оригинале: ФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность проблемы
    Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — это дегенеративное прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением макулярной области сетчатки и являющееся ведущей причиной снижения центрального зрения у людей в пожилом возрасте (Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричевич Ф.Е., 2006; Swaroop A., Chew E.Y. et al., 2009).

    ВМД рассматривают как одну из важных медико-социальных проблем и считают, что к 2020 году количество пациентов с данной патологией удвоится, это обусловлено старением населения и улучшением методов диагностики заболевания (ААО, Экспертный Совет по ВМД, 2009).

    В основе развития «влажной» формы ВМД лежит процесс образования патологической ХНВ, именно она определяет тяжесть течения заболевания и неблагоприятный функциональный прогноз (Бойко Е.В., Журавлёва Л.В., Сосновский С.В., 2009).

    Оснoвным современным методом лечения неоваскулярной пролиферации является ввeдeниe ингибиторов ангиогенеза в стекловидное тело (Столяренко Г.Е., 2006; Бойко Э.В., 2008; Бирнгрубер Р., 2008; Щуко А.Г., Зайцева Н.В., 2012; Brown D.M., 2006; Moschos М., 2007; Solomon S.D., Lindsley K. et al., 2014). Несмотря на определённые достижения, этот метод имеет ряд недостатков: необходимость ежемесячного повторения инъекций, высокий риск получения осложнений и побочных эффектов, а также высокая стоимость лечения (Jonas J.B. et al., 2006; Cunningham M.A., Edelman J.L., Kaushal S., 2008; Sampat K.M., Garg S.J., 2010; Ventrice P., Leporini C. et al., 2013).

    Непродолжительность положительного действия интравитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза при монотерапии больных с ХНВ определяет поиски иных методов лечения, которые обладали бы не меньшей эффективностью при отсутствии выраженных побочных эффектов. Поэтому альтернативой интравитреальному введению может служить введение препаратов в заднее субтеноново пространство. В этом случае лекарственный препарат более длительное время удерживается у глазного яблока теноновой капсулой, в которой практически отсутствуют сосуды, при этом терапевтическая концентрация сохраняется более продолжительное время (Басинский С.Н. с соавт., 2008).

    Учитывая, что процессы в хориоретинальном комплексе носят хронический характер, необходим поиск методов введения лекарственных средств максимально пролонгирующих их действие, минимизирующих риск осложнений и побочных эффектов.
Цель и задачи исследования
    В соответствии с вышеуказанным нами была намечена цель исследования: обосновать целесообразность введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе при возрастной макулярной дегенерации.

    Задачи исследования.

    1. Оценить в эксперименте на кроликах длительность нахождения вещества-маркёра в тканях глазного яблока при субтеноновом введении на вязком носителе и без него.

    2. Изучить клинико-функциональную и клинико-морфологическую эффективность применения ингибитора ангиогенеза путём введения его в заднее субтеноново пространство на вязком носителе при «влажной» форме ВМД в ближайший и отдалённый периоды.

    3. Определить продолжительность терапевтического эффекта при лечении «влажной» формы ВМД методом введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе.

    4. Изучить характер и частоту развития осложнений после введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе.

    5. Разработать алгоритм применения ингибитора ангиогенеза путём введения его в заднее субтеноново пространство на вязком носителе при «влажной» форме ВМД.
Научная новизна
    1. Впервые в эксперименте на кроликах доказано более длительное (в 2 раза) время экспозиции вещества-маркёра в тканях глазного яблока при субтеноновом введении на вязком носителе, чем без него.

    2. Впервые проведена оценка морфологических и функциональных показателей сетчатки после введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе у пациентов с ХНВ на фоне ВМД в ближайший и отдалённый периоды.

    3. Впервые доказана эффективность и безопасность лечения «влажной» формы ВМД путём введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе.

    4. Впервые доказан пролонгированный эффект действия при введении ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе.

    5. Впервые разработан алгоритм применения ингибитора ангиогенеза путём введения его в заднее субтеноново пространство на вязком носителе при «влажной» форме ВМД.
Теоретическая и практическая значимость работы
    Использование разработанного метода лечения «влажной» формы ВМД позволяет социально реабилитировать пациентов за счёт повышения остроты и качества зрения, а также добиться стабилизации течения процесса и сохранения зрительных функций у большей части пациентов.

    Разработанный способ введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе относительно безопасный в сравнении с интравитреальным введением.

    Пролонгированный эффект действия при введении ингибитора ангиогенеза по данной методике, позволяет сократить количество и частоту инъекций, а также стоимость курса терапии.

    Все вышеперечисленное позволяет рекомендовать разработанный способ лечения для широкого использования в клинической практике.
Методология и совокупность методов исследования
    Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного экспериментального и клинического исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Формы внедрения
    Результаты научно-исследовательской работы использованы при разработке патента на изобретение, составлении учебно-методических пособий.

    А также используются в учебном процессе на кафедре офтальмологии Ростовского государственного медицинского университета при обучении студентов, интернов, клинических ординаторов, врачей офтальмологов ФУВа.
Основные положения, выносимые на защиту
    1. Введение ингибиторов ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе – эффективный и безопасный способ подавления активности ХНВ при «влажной» форме ВМД, обеспечивающий хорошие и стабильные морфофункциональные результаты.

    2. Введение ингибиторов ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе обеспечивает адресную доставку лекарственного вещества к заднему полюсу глаза непосредственно к очагу поражения. Это позволяет создавать депо лекарственного вещества в проекции ХНВ с постепенной его диффузией через склеру в задние цилиарные артерии к очагу поражения.

    3. Субтеноновые инъекции ингибитора ангиогенеза на вязком носителе позволяют уменьшить количество и частоту инъекций, а объём субтенонового пространства в отличие от витреальной камеры позволяет варьировать и подбирать необходимое количество препарата в зависимости от базовой активности СНМ.
Степень достоверности и апробация результатов
    Достоверность полученных результатов работы подтверждена достаточным объёмом изученного материала, использованием современных методов исследования и объективной обработки полученных данных.

    Основные положения диссертации и результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры глазных болезней №1 и кафедры офтальмологии ФПК и ППС Рост ГМУ (Ростов-на-Дону, 2015); на 2 и 3 Итоговой Научной Сессии молодых ученых (Ростов-на-Дону, 2015 и 2016).

    Диссертационная работа предварительно апробирована на клинико-кафедральном заседании кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО Рост ГМУ МЗ РФ 13 сентября 2016 года и официально апробирована на заседании профильного научно-координационного Совета университета 10 мая 2017 года.
Публикации
    По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ в журналах и сборниках научных трудов, из них 3 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Издано учебно-методическое пособие.

    Подана заявка на получение патента РФ на изобретение №2016149979 от 19.12.2016г.: «Способ пролонгации и усиления терапевтического эффекта действия ингибиторов ангиогенеза при лечении неоваскулярных форм макулярных дегенераций».
Структура и объём диссертации
    Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка изученной литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 14 рисунками (диаграммами) и 37 фотографиями. Список литературы содержит 278 источника (90 отечественных и 188 зарубежных).

Содержание работы


Введение
    Работа выполнена в 2012-2016 гг. в ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (ректор д.м.н., профессор Шлык С.В.) на кафедре глазных болезней №1 (заведующий кафедрой к.м.н., доцент Епихин А.Н.) и на базе амбулаторного офтальмологического отделения консультативной поликлиники РостГМУ (заведующий отделением к.м.н., доцент Епихин А.Н.).

    Этапы исследования включали: экспериментальное исследование на кроликах и 4 этапа клинического исследования на пациентах. Все клинические исследования были согласованы и разрешены Локальным Независимым Этическим Комитетом при ГБОУ ВПО «Ростовский Государственный Медицинский Университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол заседания №9/15 от 14 мая 2015 года), а также проводилось с добровольного информированного согласия пациентов.

    Эксперимент проведен в соответствии с регламентом Хельсинкской Декларации и с соблюдением правил и норм Европейского Сообщества (86/609EEC).
Материалы и методы экспериментального исследования
    Экспериментальные исследования выполнены на кафедре глазных болезней №1 под руководством к.м.н. доцента Епихина А.Н. совместно с врачом-офтальмологом кабинета аппаратной диагностики консультативной поликлиники РостГМУ Бондаренко Ю.Ф.

    Экспериментальную работу выполняли на 20 глазах 10 кроликов весом 2,5-3,0 кг, без признаков патологии со стороны глазного яблока, целью которой являлось определить период экспозиции вещества-маркёра (10% раствора флюоресцеина) в тканях глазного яблока при субтеноновом введении его на вязком носителе в условиях нормального кровообращения глаз.

    Животных вводили в наркоз путём внутривенной инъекции Золетила® (Virbac) из расчёта 10 мг/кг массы тела животного. В заднее субтеноново пространство было введено: в правые глаза животных (основная группа) 0,5 мл раствора флюоресцеина на вязком носителе 0,5 мл 2% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), в левые глаза (контрольная группа) — 0,5 мл раствора флюоресцеина без вязкого носителя.

    Спустя 3, 7, 10, 14 и 16 дней после введений экспериментальных животных забивали методом воздушной эмболии и производили удаление глазного яблока (каждое животное в соответствующий срок). Затем в энуклеированных глазах в области заднего полюса производили выделение образцов склеры, комплекса хориоидея-сетчатка с фрагментами стекловидного тела и помещали макропрепараты в пробирки. Далее проводили водную экстракцию красителя, общий объём экстракта 4 мл. Выполняли фоторегистрацию содержимого пробирок на ретинальной камере Topcon TRCNW7SF (Япония) с синим фильтром (длина волны 490 нм) и определяли интенсивность флюоресценции в биологическом материале.
Материалы и методы клинического исследования
    Клинические исследования выполнены на базе амбулаторного офтальмологического отделения консультативной поликлиники РостГМУ (заведующий отделением к.м.н., доцент Епихин А.Н.).

    Для объективной оценки эффективности применения анти-VEGF препарата на вязком носителе при введении его в субтеноново пространство мы провели сравнительный анализ (проспективный и ретроспективный) динамики комплексных клинико-морфофункциональных показателей 111 пациентов (138 глаз).

    На 1 этапе клинического исследования проводили обследование здоровых пациентов (1-ая контрольная группа). На 2 этапе - подбор дозы вводимого в заднее субтеноново пространство анти-VEGF препарата у пациентов с «влажной» формой ВМД (титр-группа). На 3 этапе – обследование и лечение пациентов с «влажной» формой ВМД по предлагаемой методике (основная группа). На 4 этапе проведён ретроспективный анализ результатов лечения пациентов с «влажной» формой ВМД, которым было выполнены интравитреальные инъекции анти-VEGF препарата (2-ая контрольная группа).

    Офтальмологическое обследование включало: определение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) с помощью проектора знаков SHIN-NIPPON CP-30 и фороптера TAKAGI VT-5 (Япония), рефрактометрию на авторефрактометре KW-2000 (Япония), биомикроскопию на щелевой лампе SL-980-Zoom (Италия), тонометрию по методу Маклакова, офтальмоскопию, фоторегистрацию глазного дна на фундус камере FF 450 Carl Zeiss (Германия), фотостресс-тест (ФСТ), периметрию. Данные исследования выполнены автором самостоятельно.

    Скотомы выявляли на периметре с использованием объекта белого цвета диаметром 5 мм. Измерения проводили в 8 меридианах (горизонтальном, вертикальном, двух косых меридианах, наклоненных относительно вертикали на 45°) и, при наличии центральных скотом, численные значения их границ по 8 меридианам складывали.

    Оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной области проводили на томографе Cirrus HD-OCT Carl Zeiss (Германия).

    Флюоресцентную ангиографию (ФАГ) глазного дна проводили на ретинальной камере фирмы Topcon TRC-NW7SF (Япония). ОКТ и ФАГ выполнены совместно с врачом-офтальмологом кабинета аппаратной диагностики консультативной поликлиники РостГМУ Бондаренко Ю.Ф.

    Субтеноновое введение анти-VEGF препарата на вязком носителе осуществляли в условиях операционной под операционным микроскопом с соблюдением правил асептики. Субтеноновые введения выполнены автором самостоятельно.

    Ряд учёных доказали, что склера лучше проницаема для веществ с небольшим молекулярным весом (Hamalainen K.M., Kananen K. et al., 1997; Boubriak O.A., Urban J.P . et al. 2000). Другие авторы утверждают , что проницаемость склеры в большей степени зависит от размера и формы молекулы вещества, чем молекулярный вес (Ambati J., Canakis C.S. et al., 2000).

    Также было доказано, что задняя часть склеры более проницаема для веществ, чем передняя (Boubriak O.A.,Urban J.P ., Bron A.J., 2003).

    Исходя из выше изложенного, можно предположить, что если анти-VEGF препарат большей молекулярной массы будет проникать к заднему отрезку глазного яблока к очагу поражения, что будет проявляться клинически, то препараты меньшей молекулярной массы несомненно будут проникать внутрь глазного яблока. Поэтому для исследования был выбран ингибитор ангиогенеза максимальной малекулярной массы (149 000 Да) из препаратов, используемых в офтальмологии (бевацизумаб).

    В качестве вязкого носителя для пролонгации адгезии активного компонента был выбран стандартизированный препарат – ГПМЦ. Это химически инертный полимер, состоящий из мономеров глюкозы, безвредный для тканей глаза.

    Введение выполняли под местной эпибульбарной анестезией 0,5% раствором проксиметакаина двукратно с интервалом 1-2 минуты.

    Операционное поле обрабатывали двукратно 5% раствором бетадина, закрывали стерильной салфеткой. Веки фиксировались с помощью блефаростата. Предварительно в инсулиновый шприц набирали анти-VEGF препарат в соответствующей дозе, затем тщательно смешивали в стерильном шприце с вязким носителем 1 мл 2% раствора ГПМЦ.

    Пациента просили фиксировать взор в направлении вверх и к носу.

    В нижне-наружном квадранте глазного яблока в 6-7 мм от лимба производили 2-3 мм разрез конъюнктивы и теноновой капсулы с помощью пинцета и конъюнктивальных ножниц. Затем отслоением тканей формировали канал в субтеноновом пространстве до заднего полюса глаза. Введение осуществляли посредством тупой загнутой канюли, соединённой со шприцом, содержащим набранный препарат с вязким носителем, который продвигали по сформированному каналу к заднему полюсу глаза в проекцию макулярной области.

    После введения анти-VEGF препарата на вязком носителе аккуратно извлекали шприц с канюлей, края раны сопоставляли пинцетом в течение минуты. В конъюнктивальный мешок закапывали антибактериальные капли, накладывали асептическую повязку на несколько часов. Всем пациентам в оперированный глаз назначали антибактериальные капли 4-е раза в день в течение 2-х недель.

    Статистическая обработка полученных результатов выполнена автором самостоятельно на персональном компьютере, на базе Windows XP с помощью приложения Microsoft Offis Excel и программы «Statistica 6.0».

    Количественные переменные описывались числом пациентов, средним арифметическим значением (М), ошибкой среднего (m), минимальным и максимальным значением. Качественные переменные описывались процентами. При оценке достоверности различий между группами использовали Т-тест Вилкоксона для сравнения двух зависимых выборок, U-тест Манна Уитни – для двух независимых выборок, Н-тест Краскала-Уоллиса – для сравнения трёх и более независимых выборок.

Результаты собственных исследований


Результаты экспериментального исследования
     Анализ полученных результатов экспериментального и клинического исследований выполняли совместно с к.м.н. доцентом Епихиным А.Н.

    Интенсивность флюоресценции вещества-маркёра в биологическом материале мы оценивали в крестах, а именно: «++++» - выраженная флюоресценция; «+++» - умеренная флюоресценция; «++» - слабая флюоресценция; «+» - очень слабая флюоресценция; «-» – нет флюоресценции.

    Результаты эксперимента продемонстрировали, что признаки присутствия флюоресцеина в тканях глазного яблока при введении его в заднее субтеноново пространство глаз кролика на вязком носителе определялись в течение двух недель, тогда как при введении его без вязкого носителя — в течение одной недели (рис. 1).
Результаты клинического исследования
     На первом этапе клинического исследования проведено обследование 25 здоровых пациентов (50 глаз) с целью определения анатомо-функциональных особенностей зрительной системы (1-ая контрольная группа). В группе исследования мужчины составляли 56% (14 человек), женщины - 44% (11 человек). Средний возраст 68,56 ± 3,84 лет.

    Пациенты контрольной группы не предъявляли жалоб со стороны органа зрения, кроме снижения зрения на близком расстоянии. В анамнезе не было травм и заболеваний органа зрения.

    Данные полученные при обследовании 1-ой контрольной группы мы считали как вариант нормы, так как они практически не отличаются от данных приведенных в литературе. Результаты анализа состояния зрительной системы у пациентов 1-ой контрольной группы отражены в таблице 1.

    На втором этапе клинического исследования осуществляли подбор терапевтической дозы вводимого препарата. Для этого проведено обследование 15 пациентов (15 глаз) с активной СНМ с выраженными фиброзными изменениями в макуле, которые ранее не получали интравитреальных инъекций анти-VEGF препаратов по поводу данного заболевания, а также не имевшие в анамнезе инфаркта миокарда, инсульта и заболеваний крови (титр-группа).

    Среди обследуемых пациентов были 9 женщин (60%) и 6 мужчин (40%).

    Средний возраст пациентов составил 72,43 ± 1,82 лет. Длительность заболевания составляла от 2-х до 5-ти лет.

    Пациенты были разделены на группы по 5 человек, которым вводили в заднее субтеноново пространство на вязком носителе анти-VEGF препарат в различных дозах. Данные группы не имели существенных отличий по исследуемым признакам (р>0,05 для Н-критерия Краскала-Уоллиса).

    Начальная доза вводимого анти-VEGF препарата составила 0,2 мл (5 мг), затем дозу постепенно увеличивали по 0,1 мл, достигнув 0,6 мл (15 мг). При этом по данным ОКТ, отмечалось снижение ЦТС за счёт выраженного снижения экссудативных процессов, достоверного уменьшения размеров СНМ, также уменьшение высоты отслойки ПЭС. Анализ состояния глазного дна и данных ФАГ не показал видимых изменений, учитывая выраженные изменения ПЭС и сетчатки. Отмечено уменьшение отёчного и геморрагического компонента. Учитывая грубые изменения в макуле, функциональные показатели улучшились незначительно.

    Эффект сохранялся в течение 9-10 недель. Показатели ВГД были в пределах нормальных значений, статистически достоверной разницы между показателями до и после введения не было (р>0,05 для Т-критерия Вилкоксона). Других изменений со стороны органа зрения и системных побочных эффектов не наблюдалось.

    Следует отметить, что мы не получили статистически достоверной разницы (р>0,05 для U-критерия Манна-Уитни) между всеми показателями при введении препарата в дозе 12,5 мг (0,5 мл) и 15 мг (0,6 мл). Нами было принято решение использовать анти-VEGF препарат в дозе 12,5 мг (0,5 мл).

    Таким образом, общий объём вводимого нами раствора при первом введении составил 1,5 мл: объем вискоэластика - 1,0 мл в сочетании с объёмом анти-VEGF препарата - 0,5 мл (12,5 мг), который вводили в заднее субтеноново пространство к заднему полюсу глазного яблока непосредственно к очагу поражения. В дальнейшем в зависимости от активности процесса меняли дозу анти-VEGF препарата.

    На третьем этапе нами проведено обследование и лечение по предлагаемой методике 41 пациента (43 глаза) с «влажной» формой ВМД (основная группа). Длительность заболевания пациентов составила от полу года до 2 лет. Большинство больных жаловались на постепенное ухудшение зрения, пятно перед глазом, искажение предметов (метаморфопсии). Средний возраст составил 68,6 ± 1,75 лет, из них 14 мужчин (34,1%) и 27 женщин (65,9%).

    Комплексное офтальмологическое обследование проводили до введения, через 5 дней, 2 недели, 1 месяц, и ежемесячно после лечения в течение 1 года.

    Критерии включения в группу: возраст старше 50 лет; наличие подтвержденной «влажной» формы ВМД; наличие активной СНМ.

    Критерии для исключения из группы: ранее проводимые оперативные и лазерные вмешательства на сетчатке, в том числе и интравитреальные введения лекарственных веществ; наличие глаукомного процесса; наличие выраженных помутнений в оптических средах; пациенты, перенесшие инсульт, инфаркт миокарда, а также пациенты с заболеваниями крови и психическими расстройствами.

    Изменение морфологических и функциональных показателей у пациентов основной группы в результате лечения.

    Значение МКОЗ в группе до лечения в среднем составляло 0,19 ± 0,02, через 1 месяц после введения она повысилась до 0,30 ± 0,03, достигнув максимума через 4 месяца - 0,35 ± 0,05 (р<0,05 для Т-критерия Вилкоксона). В последующие месяцы отмечалось незначительное снижение средней МКОЗ и через 12 месяцев она составила 0,29 ± 0,05, что было достоверно выше исходного показателя до лечения.

    У 9-ти пациентов отмечались метаморфопсии, которые уменьшились после инъекций.

    При анализе динамики размеров центральных скотом которые были выявлены в 16-ти глазах (37,2% от общего числа глаз) пациентов с «влажной» формой ВМД после субтеноновых введений ингибитора ангиогенеза на вязком носителе, отмечено постепенное уменьшение площади центральных дефектов поля зрения в течение 6-ти месяцев наблюдения, затем показатели сохранялись на достигнутом уровне до донца периода наблюдения. Разница с показателями до лечения статитстически достоверна (р<0,01 для Т-критерия Вилкоксона).

    Площадь относительных центральных скотом через 12 месяцев после лечения сократилась в 1,2 раза по сравнению с исходным значением

    Улучшились показатели ФСТ с исходных 74,3 ± 9,1 сек. до 62,4 ± 8,7 сек. через 12 месяцев (р<0,05 для Т-критерия Вилкоксона). Время восстановления исходной остроты зрения после засвета имеет тенденцию к снижению и сохраняется на достигнутом уровне в течение периода наблюдения.

    При офтальмоскопии наблюдалось уменьшение проминенции патологического очага (СНМ и экссудация), частичное или полное рассасывание кровоизлияний и твёрдых экссудатов.

    Выявлена положительная динамика показателей ОКТ на фоне проведенной терапии. ЦТС в раннем периоде наблюдения (до 6 мес.) достоверно снижалась с 434,8 ± 21,5 до 253,7 ± 18,4 мкм. В отдаленном периоде (от 6 до 12 мес.) отмечалось незначительное увеличение ЦТС до 271,4 ± 17,8 мкм, однако она была достоверно ниже исходного показателя до лечения (р<0,05 для Т-критерия Вилкоксона). Уменьшение толщины сетчатки было отмечено в 93% случаев (40 глаз) за счет резорбции суб- и интраретинального отека. Высота отслойки ПЭС уменьшилась в среднем с 382,4 ± 39,6 мкм до 235,3 ± 36,7 мкм в течение периода наблюдения, но полного ее прилегания не отмечалось.

    Протяжённость и высота патологических изменений достоверно снижались в течение всего периода наблюдения. Протяженность патологических изменений достоверно сократилась после лечения на 38,5% (в 1,6 раз) и в среднем до лечения составила 1354,6 ± 112,5 мкм, а через 12 месяцев — 832,2 ± 96,3 мкм (р<0,01 для Т-критерия Вилкоксона). Высота патологических изменений также уменьшилась на 33,2% (в 1,5 раз) и в среднем до лечения составила 315,4 ± 17,6 мкм, а через 12 месяцев — 210,6 ± 12,5 мкм (р<0,01).

    Отмечалось достоверное уменьшение общего макулярного объёма на 19,5% (в 1,2 раза), который до лечения составлял в среднем 12,3 ± 0,4 мм³, а через 12 месяцев — 9,9 ± 0,3 мм³ (р<0,01 для Т-критерия Вилкоксона). Хотя в отдалённый период отмечалось незначительное увеличение данного показателя, но он был достоверно ниже исходного до лечения (р<0,01).

    Обращает на себя внимание то, что даже после одной инъекции ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе наступала частичная регрессия СНМ, которая выражалась в достоверном уменьшении размеров мембраны, уменьшении интра- и субретинального отека.

    Полученный эффект сохранялся на протяжении 2,5 месяцев.

    Показания для повторных введений определяли на основании ежемесячного обследования пациентов в индивидуальном порядке. Повторные инъекции выполняли в дозе от 7,5 мг (0,3 мл) до 10 мг (0,4 мл), исх одя из степени активности патологического процесса. При наличии выраженной активности СНМ - 10 мг, при не значительной активности СНМ – 7,5 мг.

    Показаниями для повторных введений были: признаки активной неоваскуляризации по данным ОКТ с или без снижения остроты зрения; появление интра- и субретинальных геморрагий в области ХНВ; увеличение экссудативных процессов в сетчатке (серозная отслойка ПЭС и НЭС, интраретинальный кистозный отёк).

    За 12 месяцев наблюдения группы субтенонового введения анти-VEGF на вязком носителе пациенты получили 2,8 инъекции на больного.

    Проведенный анализ данных пациентов показал, что результаты лечения зависели от размера и длительности существования ХНВ, так наилучшие результаты были достигнуты при небольшом размере СМН и длительности существования неоваскуляризации до 6-ти месяцев.

    В исследуемой группе по данной методике введения интраоперационных осложнений не было ни в одном случае. В послеоперационном периоде на 10 глазах (23,2%) имели место субконъюнктивальные кровоизлияния, которые рассосались в течение 10 дней. В остальных случаях мы не получили осложнений и побочных эффектов, как местных так и системных. Состояние внутриглазного давления не имело тенденции к повышению и оставалось в пределах нормальных значений в течение всего периода наблюдения, статистически достоверной разницы между показателями до и после введений не выявлено. Прогрессирование катаракты не наблюдалось.

    Таким образом, анализ клинического материала 41 пациента (43 глаза) выявил высокую эффективность терапии «влажной» формы ВМД путём введения анти-VEGF препарата на вязком носителе в заднее субтеноново пространство. Положительный результат лечения в течение 12 месяцев наблюдения был отмечен на 36 глазах (83,7%), что выражалось в достоверном повышении и стабилизации МКОЗ, улучшение показателей ФСТ, уменьшение размеров центральных скотом, уменьшении ЦТС, уменьшение отёка сетчатки, уменьшении размеров СНМ. На 3 глазах (7%) отмечался слабоположительный результат только в течение 1 месяца, затем морфофункциональные показатели ухудшались. Не отреагировали на терапию только 3 пациента (3 глаза, 7%), у которых отмечалась отрицательная динамика как функциональных, так и морфологических показателей, что вероятнее было связано с тяжестью течения заболевания.

    Эти данные коррелировали с результатами флюоресцентной ангигографии. Из 32 пациенов (34 глаза), которым была проведена ФАГ на 18 глазах (53%) патологическое просачивание прекратилось, на 10 глазах (29,4%) – значительно уменьшилось, на 6 глазах без положительной динамики (17,6%).

    На четвертом этапе клинического исследования проведен ретроспективный анализ результатов лечения 30 пациентов (30 глаз) с «влажной» формой ВМД. Пациентам этой группы по стандартной методике интравитриально вводили ингибитор ангиогенеза (ранибизумаб) в виде 3-х ежемесячных инъекций в дозе 0,5мг (0,05мл), а далее по показаниям. Из них 19 женщин (63,3%) и 11 мужчин (36,7%), Возраст пациентов колебался от 54 до 82 лет (средний возраст составил 68,32 ± 1,87 лет). Оценивали МКОЗ и показатели ОКТ на протяжении 12 месяцев.

    Показатели МКОЗ в раннем периоде наблюдения (до 6 мес.) достоверно повышались с 0,31 ± 0,02 до 0,40 ± 0,03. В отдаленном периоде отмечалось (от 6 до 12 мес.) незначительное снижение МКОЗ до 0,38 ± 0,03, однако она была достоверно выше исходного показателя до лечения (р<0,05 для Т-критерия Вилкоксона). При анализе данных ОКТ отмечено заметное снижение ЦТС к 3-му месяцу с 398,12 ± 32,94 до 235,04 ± 42,9 мкм в дальнейшем ЦТС несколько увеличилась до 268,4 ± 16,3 мкм, но была достоверно ниже исходных значений (р<0,01 для Т-критерия Вилкоксона). Показатели общего макулярного объёма также достоверно снижалась с 9,91 ± 0,43 до 8,46 ± 0,32 мм³ в ранний период, а затем показатели несколько увеличились до 8,68 ± 0,27 мм³, но были достоверно ниже исходных до лечения (р<0,01 для Т-критерия Вилкоксона).

    Протяжённость и высота патологических изменений достоверно снижались в течение всего анализируемого периода.

    При сравнении показателей между группами выявлено статистически значимое различие показателей между основной и 1-ой контрольной группами (кроме показателей ВГД), а также между 1-ой контрольной и 2-ой контрольной.

    Различие показателей между основной группой и 2-ой контрольной статистически не значимо.
Сравнительный анализ результатов лечения основной и 2-ой контрольной групп пациентов
     Для объективной оценки эффективности применения анти-VEGF препаратов при различных путях введения мы провели сравнительный анализ морфофункциональных показателей пациентов 2-х групп (основной и 2-ой контрольной): субтеноновое введение анти-VEGF на вязком носителе – 41 пациента (43 глаза) и интравитриальное введение анти-VEGF – 30 пациентов (30 глаз). В качестве критериев эффективности использовали МКОЗ и данные ОКТ (ЦТС, протяжённость, высота патологических изменений и общий макулярный объём).

    Средние показатели МКОЗ обеих групп значительно улучшились после лечения, однако исходные показатели МКОЗ были выше в контрольной группе.

     Также средние показатели ЦТС, протяжённости, высоты патологических изменений и общего макулярного объёма по данным ОКТ значительно сократились после лечения, и их конечные значения существенно не отличались в группах. Каких-либо значимых различий между группами мы не выявили (все р>0,05 для U-критерия Манна-Уитни).

    Сравнительные данные по изменению всех показателей в результате лечения различными способами введения анти-VEGF препаратов в группах сравнения на протяжении 12 месяцев представлены на графиках (рис. 2-6).

    Таким образом, лечение больных с «влажной» формой ВМД с помощью введения анти-VEGF препарата в заднее субтеноново пространство с использованием вязкого носителя, оказывает положительный эффект, практически не отличающийся от эффекта, полученного при интравитреальном способе введения ингибиторов ангиогенеза как в раннем, так и в позднем периоде наблюдения. Оба способа лечения позволяют добиться регрессии СНМ, значительного уменьшения или полной резорбции отёка в сетчатке, в некоторой степени восстановлении структуры макулярной области, повышение и стабилизацию остроты зрения на протяжении периода наблюдения.

     В результате оценки длительности эффекта действия после первого введения установлено, что при субтеноновом способе введения она составила 2-2,5 месяца, при интравитреальном – 1-1,5 месяца.

    Сравнение количества введений анти-VEGF препаратов за 12 месяцев по группам показало, что для достижения и поддержания терапевтического эффекта при интаравитреальном способе введения пациентам потребовалось 4,2 инъекции, а при субтеноновом способе введения на вязком носителе всего 2,8 инъекции, что в 1,5 раза меньше. Следовательно, введение анти-VEGF препарата в заднее субтеноново пространство на вязком носителе оказывает более пролонгированное действие.

Выводы

    1. В результате экспериментальных исследований на 10 кроликах (20 глаз) установлено, что длительность нахождения раствора флюоресцеина (вещество-маркёр) в тканях глазных яблок животных, введённого на вязком носителе в 2 раза дольше, чем без него.

    2. Анализ результатов лечения 41 пациентов (43 глаз) с «влажной» формой ВМД с помощью введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе показал положительный эффект в большинстве случаев (86%), практически не отличающийся от эффекта при интавитреальном способе введения антиангиогенных препаратов. Он заключается в улучшении клинико-функциональных и клинико-морфологических показателей макулы. Что выражается в повышении и стабилизации остроты зрения, уменьшении площади центральных скотом, улучшении показателей ФСТ, в определенной степени восстановлении структуры макулярной области за счёт значительного уменьшения или полной резорбции отёка сетчатки, редукции и снижение активности СНМ.

    3. Инъекции ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе позволяют уменьшить количество и частоту инъекций, так как отличаются пролонгированным эффектом действия по сравнению с интравитреальным способом введения (в 2 раза) за счёт создания депо препарата непосредственно у очага поражения, тем самым сокращая риски, связанные с введением препарата в стекловидное тело.

    4. При введении ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново на вязком носителе быстро наступает клиническое выздоровление в послеоперационном периоде, не сопровождается серьёзными местными и системными побочными эффектами.

    5. Объём субтенонового пространства в отличие от витреальной камеры позволяет варьировать и подбирать необходимое количество препарата в зависимости от базовой активности патологического процесса, а кратность (периодичность) ведения зависит от рецидивирующей активности СНМ.

Практические рекомендации

    1. Полученные результаты позволяют рекомендовать данный способ введения ингибиторов ангиогенеза в лечении «влажной» формы ВМД.

    2. Лечение больных с «влажной» формой ВМД путем введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе необходимо начинать с максимальной дозы, затем дозу корректировать в зависимости от активности патологического процесса.

    3. При динамическом наблюдении больных в процессе лечения целесообразно комплексное использование морфофункциональных методов исследования сетчатки, на основании результатов которых определяются показания к повторным введениям.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Дьякова А.А., Петрова О.В., Ткаченко Ю.О., Гайбарян Р.В. Функциональное состояние сетчатки в условиях фотостресс-теста у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией // Материалы 67-й Итоговой научной конференции молодых ученых Рост ГМУ. - Ростов-на-Дону, 2013. – С. 261.

    2. Гайбарян Р.В., Сачко Ю.А. Пролонгированное лечение влажной формы возрастной макулярной дегенерации // Сборник материалов 1-й итоговой научной сессии Рост ГМУ. – 2014. - С. 78-79.

    3. Епихин А.Н., Гайбарян Р.В., Епихина Ю.Н. Пролонгированная терапия влажной формы возрастной макулярной дегенерации путём введения бевацизумаба на вязком носителе в субтеноново пространство (предварительные результаты) // Медицинский вестник юга России. – 2014. - №2. - С. 53-56.

    4. Гайбарян Р.В., Бондаренко Ю.Ф. Исследование периода экспозиции вещества-маркёра в тканях глазного яблока при введении в заднее субтеноново пространство на вязком носителе в эксперименте // Сборник материалов 2-й итоговой научной сессии Рост ГМУ. – 2015. - С. 28-29.

    5. Гайбарян Р.В., Бондаренко Ю.Ф., Малахова В.А. Влияние введения анти-VEGF препарата на вязком носителе в заднее субтеноново пространство на морфофункциональное состояние хориоретинального комплекса при возрастной макулярной дегенерации // Сборник материалов 3-й итоговой научной сессии Рост ГМУ. – 2016. - С. 22-24.

    6. Гайбарян Р.В., Епихин А.Н., Бондаренко Ю.Ф. Эффективность субтеноновых введений ингибитора ангиогенеза при лечении влажной формы возрастной макулярной дегенерации // Казанский медицинский журнал. – 2016. – Т. 97. -№5. – С. 705-709.

    7. Гайбарян Р.В., Епихин А.Н., Бондаренко Ю.Ф. Экспериментально-клиническое обоснование пролонгации действия анти-VEGF препарата при влажной форме возрастной макулярной дегенерации путём введения в заднее субтеноново пространство на вязком носителе // Офтальмология — 2017. - №1. - С. 78-83.

    8. Епихин А.Н., Гайбарян Р.В., Ю.Н. Епихина. Патология сетчатки и зрительного нерва: отёчные макулопатии / учебно-методическое пособие. – Ростов н/Д.: Из-во РостГМУ, 2016. – 49 с.

Список сокращений

    ВМД – возрастная макулярная дегенераця

    ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлоза

    ДД – диаметр диска зрительного нерва

    ДЗН – диск зрительного нерва

    кДа – килодальтон

    мкм – микрон

    НЭС – нейроэпителий сетчатки

    ОКТ – оптическая когерентная томография

    ПЭС – пигментный эпителий сетчатки

    СНМ – субретинальная неоваскулярная мембрана

    ФАГ – флюоресцентная ангиография

    ХНВ – хориоидальная неоваскуляризация

    VEGF - Vascular Endothelial Grown Factor

    VEGFR - Vascular Endothelial Growth Factor Receptor


Город: Москва – 2017
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:30:52, Дата изменения: 14.12.2018 8:49:57

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives