Год
2017

Клинико-эхографические критерии дифференциальной диагностики опухолей центрального отдела орбиты


Органзации: 1«НМИЦ глазных болезней им.Гельмгольца» Минздрава РоссииВ оригинале: ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы и степень ее разработки
    Новообразования орбиты в структуре офтальмоонкологической патологии составляют 11–27 % у взрослых и 25–35,2 % у детей (Бровкина А.Ф., 2014;Важенин А.В., 2006). Первичные опухоли доминируют среди всех новообразований орбиты и в большинстве случаев (64-89%) представлены доброкачественными процессами, реже (20-39 %) – злокачественными опухолями (Бровкина А.Ф., 2008; Shields J. A. et al., 2004; Ohtsuka К. et al., 2005; Bonavolontà G. et al., 2013). Развитие опухоли в орбитальном пространстве приводит к компрессии ее структур, вызывая появление различных офтальмологических симптомов – экзофтальма, отека периорбитальных тканей, ограничения подвижности глаза, птоза, двоения, боли. Сдавление опухолью зрительного нерва (ЗН) и заднего полюса глаза вызывает снижение зрительных функций вплоть до полного исчезновения зрения. При злокачественных опухолях за счет инфильтративного роста образования имеется высокий риск как распространения опухоли на сопредельные анатомические структуры, так и метастазирования.

    Дифференциальная диагностика опухолей орбиты играет важную роль в выборе тактики лечения и определении хирургического подхода, в уточнениивизуального и витального прогноза больного.

    Клиническая дифференциация новообразований данной локализациизатруднительна в виду схожести орбитальной симптоматики, поэтомудиагностика базируется на результатах комплексного обследования больных. Основными инструментальными методами исследования являются компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит, которые позволяют определить размеры и распространенность опухоли, оценить как мягкотканные, так и костные структуры орбиты (Вальский В.В., 1998; Терентьева Л. С., 2013; Héran F. et al., 2014;. Яценко О.Ю., 2016). Однако данные методы несут лучевую нагрузку, имеют ряд противопоказаний, дорогостоящие, что может ограничиватьих многократное использование (Амосов В.И., 2008).

    В офтальмологии с 90-х годов широко используются цифровыеультразвуковые (УЗ) технологии, сочетающие серошкальное сканирование с цветовым допплеровским картированием (ЦДК), позволяющие не только определить образование и оценить ее границы и эхоструктуру, а также выявить ее собственную васкуляризацию и особенности регионарной гемодинамики в режиме реального времени. Имеющиеся литературные данные, касающиеся использования УЗ сканирования в диагностике новообразований орбит, в основном носят описательный характер и нередко имеют противоречивые и неоднозначные данные что, главным образом, связано с небольшим количеством наблюдений (Габдрахманова А.Ф., 2005; Панова И.Е., 2007; Катькова Е.А., 2011;Ivekovic R., 2000; Hatton М.Р., 2002; Tranquart F., 2003; Müller-Forell W., 2004; Zhang C.H., 2004; Dudea S.M., 2007; Wang X.G., 2014). Таким образом,дальнейшее и углубленное ультразвуковое исследование опухолей ЦОО является актуальной задачей современной офтальмологии, направленное на выявление новых дифференциально - диагностических критериев, необходимых для определения тактики дальнейшего лечения.
Цели и задачи исследования
    Цель исследования

    Определить клинико-эхографические критерии дифференциальной диагностики опухолей центрального отдела орбиты.

    Задачи

    1. Определить клинико-эхографические критерии доброкачественных опухолей центрального отдела орбиты и выявить признаки их прогрессии.

    2. Выявить дифференциально-диагностические маркеры невральных и параневральных опухолей орбиты.

    3. Изучить клинико-эхографические особенности злокачественных опухолей центрального отдела орбиты.

    4. Исследовать характер гемодинамических изменений в магистральных сосудах глаза и орбиты у больных c различными новообразованиями центрального отдела орбиты.

    5. Разработать клинико-эхографические критерии дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований центрального отдела орбиты.
Научная новизна исследования
    1. Впервые систематизированы эхографические признаки различных доброкачественных параневральных опухолей ЦОО и определены признаки их прогрессии

    2. Систематизированы признаки опухолей зрительного нерва (ЗН) и критерии их дифференциальной диагностики с параневральными новообразованиями на основании клинико-эхографического исследования.

    3. Разработан способ дифференциальной диагностики менингиомы и глиомы зрительного нерва на основании комплекса ультразвуковых признаков (патент на изобретение № 2011139358 от 27.09. 2011 г.).

    4. Впервые показана диагностическая значимость акустической плотности ткани опухоли и ее контуров в дифференциальной диагностике новообразований центрального отдела орбиты.

    5. Выявлены клинико-эхографические особенности злокачественных новообразований орбиты. Впервые представлены характерные ультразвуковые признаки лимфомы орбиты.

    6. Выявлены особенности гемодинамики в магистральных сосудах глаза и орбиты при различных новообразованиях центрального отдела орбиты в зависимости от размеров и генеза опухоли.

    7. Выявлено, что нарушение гемодинамики в магистральных сосудах глаза на стороне поражения возникает при объеме параневральной опухоли от 1,1 см³ или при диаметре опухоли от 13 мм.

    8. Выявлены новые дифференциально-диагностические признаки доброкачественных и злокачественных новообразований орбиты на основании клинико-ультразвукового анализа.
Практическая значимость работы
    1. Доказано, что признаками прогрессии доброкачественной опухоли является неоднородность ее эхоструктуры и увеличение плотности распределения собственных сосудов, что определяет стратегию и обосновывает тактику лечения.

    2. Определена диагностическая информативность ультразвуковой кинетической пробы, позволяющая дифференцировать параневральную локализацию опухоли.

    3. Высокая плотность собственной васкуляризации, вне зависимости от размера новообразования, наличие множественных шунтирующих ВОС,повышение скоростных показателей в ВГВ и в ГА, а также снижение индексов периферического сопротивления в ГА – эти признаки указывает на высокую метаболическую активность новообразования, позволяют предположить злокачественную природу опухоли и обосновывают незамедлительное начало лечения.

    4. При снижении кровообращения в магистральных сосудах глаза на стороне опухоли показано раннее хирургическое удаление параневральной опухоли даже в случае отсутствии явной орбитальной симптоматики (при объеме опухоли от 1,1 см³ или диаметре от 13 мм.).

    5. Представлены дифференциально-диагностические признаки новообразований центрального отдела орбиты, что позволяет предположить характер опухолевого процесса, определить сроки и объем хирургического вмешательства.
Методология и методы исследования
    Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.
Положения, выносимые на защиту
    1. Подтверждена относительная схожесть клинической картины доброкачественных новообразований центральной орбиты, а комплексное УЗ исследование позволило выявить характерные критерии доброкачественных опухолей и признаки их прогрессии.

    2. На основании клинико-инструментального исследования систематизированы признаки опухолей ЗН и определены критерии дифференциальной диагностики их с параневральными новообразованиями.

    3. Выявлены и систематизированы характерные признаки злокачественных опухолей центрального отдела орбиты.

    4. Выявлены изменения гемодинамики в магистральных сосудах глаза и орбиты у больных с различными новообразованиями центрального отдела орбиты в зависимости от размеров и генеза опухоли.

    5. Определены клинико-эхографические критерии дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований центрального отдела орбиты.
Внедрение результатов исследования
    Основные положения работы внедрены в отделе офтальмоонкологии и радиологии, в отделе ультразвуковой диагностики МНИИ ГБ им. Гельмгольца для улучшения качества диагностики и обоснованного подхода к выбору тактики лечения больных с новообразованиями центрального отдела орбиты, а также включены в лекционную программу кафедры глазных болезней ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова и тематическое усовершенствование непрерывного медицинского образования.
Степень достоверности и апробация результатов
    Степень достоверности проведенных результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом исследований и пациентов, а также использованием современного инструментального метода диагностики.

    Основные положения работы доложены и обсуждены на IХ, X, XII, ХVIНаучно- практической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2007, 2008, 2011, 2016), Congress of the European Society ofOphthalmology (Amsterdam, Netherlands, 2009; Copenhagen, Denmark, 2013), Meeting of the European Society Of Ophthalmic Plastic And Reconstructive Surgery(Cernobbio, Italy, 2011), International Society of Ocular Oncology (Buenos Aires,Argentina, 2011), XXV Congress of the International Society for DiagnosticOphthalmic Ultrasound (Berlin, Germany, 2014), на Х Юбилейном ВсероссийскомНациональном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2016»(Москва, 2016), на межотделенческой конференции ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (Москва, 2016 года).
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 24 научных работ, из них 6 – в рецензируемых журналах, входящих в список ВАК РФ, 7 - в зарубежной печати, получен патент № 2011139358 от 27.09. 2011 г.
Структура и объем диссертации
    Материал диссертации изложен на 195 страницах машинописного текста.

    Работа состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 30 таблиц, 111 рисунков. Список литературы включает 232 источников (120 отечественных и 112 зарубежных авторов).

Содержание работы


Материал и методы исследования
    Работа основана на результатах обследования 227 пациентов (454 орбиты) с опухолями ЦОО за период с 2007 по 2016 гг. в отделе офтальмоонкологии и радиологии (начальник – д.м.н., профессор С.В. Саакян) ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. Средний возраст больных составил 42,0±19,5 года (от 1,5 до 76 лет), в возрасте от 18,1 года и старше – 81,5%, от 1,5 лет до 18 лет – 18,5%. Комплексное обследование больных включало: стандартноеофтальмологическое обследование (визометрия, тонометрия, периметрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, исследование орбитального статуса). Весь комплекс клинических исследований выполнен автором самостоятельно.

    Всем пациентам проводили комплексное УЗ исследование на многофункциональной диагностической системе с возможностями объемного сканирования Voluson® 730PRO (GE Healthcare, Austria) в отделе ультразвуковых методов исследования (начальник – профессор, д.м.н. Киселева Т.Н). Исследование выполнено совместно с д.м.н., проф. Киселевой Т.Н., к.м.н. Амирян А.Г., к.м.н. Рамазановой К.А., к.м.н. Кружковой Г.В.

    На первом этапе проводили сканирование в В-режиме - оценивалиструктуру, размеры, распространенность опухоли, акустическую плотность опухоли и ее контуров в усл. ед. на основании УЗ денситометрического анализа. В режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК), скоростного и энергетического (ЭД) оценили плотность расположения и особенность хода цветовых картограмм потоков собственных сосудов опухоли (ССО). Проведение трехмерной реконструкции позволило получить объемное изображение новообразования и его сосудистого рисунка. При помощи спектрального допплеровского анализа осуществляли дифференцированную количественную оценку показателей кровотока в сосудах опухоли и в магистральных сосудах орбиты. Допплеровские показатели кровотока в магистральных сосудах глаза и орбиты сравнивали с аналогичными контралатеральной орбиты (при монокулярном поражении), характеристики которых принимались за нормальные значения.КТ орбит по стандартной методике (в двух проекциях, с минимальным шагом 1,5мм) больные проводили по месту жительства. Интерпретация КТ снимков выполнена д.м.н. Вальским В.В.

    Гистологическое исследование выполнено всем больным в отделении патологической анатомии и гистологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца (начальник -профессор, д.м.н. И.П. Хорошилова-Маслова). Статистическая обработка результатов исследования проводилась автором самостоятельно с помощью компьютерных программ MicrosoftExcel и «Statistica 6.0» (Stat. Soft. Inc, США). Для оценки статистической значимости применяли непараметрический U-критерий Манна-Уитни и параметрический Т-критерий Стьюдента для 2-х независимых групп. Для малых выборок использовали точный критерий Фишера. Для проверки равенства медиан нескольких выборок использовали критерий Краскела-Уоллиса (KW-H), для проверки равенства дисперсий двух выборок F-критерий Фишера. Рассчитывали коэффициенты ранговой корреляции Спирмена, линейной корреляции Пирсона и их значимость.

    Различия считались значимыми при p≤0,05. Рассматривали также результаты статистически маргинально значимые (0,05<p≤0,1), что соответствует доверительному интервалу 94%.
Результаты собственных исследований
     Доброкачественные новообразования орбиты параневральной локализации верифицированы у 118 больных, из них 83,9% (n=99) составили сосудистые опухоли и 16,1% (n=19) - опухоли периферических нервов. Проведенный анализ клинической и КТ картины доброкачественных параневральных опухолей представлен в таблице 1.

    Анализ результатов УЗ исследования в В-режиме подтвердил отграниченность доброкачественной параневральной опухоли - у 112 больных (в 94,9%) ровные и четкие гиперэхогенные контуры, по сравнению с центральной частью образования, что свидетельствовало о наличии капсулы опухоли.

    Установлено, что с увеличением размеров доброкачественной опухоли возрастает частота выявления неоднородности структуры опухоли, что коррелирует с морфологическими признаками активного роста (миксоматоз, мукоидная дистрофия стромы, реваскуляризация, кровоизлияния, очаги повышенной клеточности, признаки клеточного полиморфизма) (r=0,63, р<0,05). Акустическая плотность сосудистых новообразований (Ме=86 усл.ед.) оказалась выше, чем нейрогенных опухолей (Ме=55 усл.ед.) (р<0,01). В тоже время, эхографическая картина нейрогенных опухолей орбиты (невриномы и нейрофибромы) не различалась. При изучении ультразвуковой картины сосудистых новообразованийвыявлено, что для гемлимфангиомы характерна ячеистая или кистовидная структура с мелкодисперсным содержимым. Акустическая плотность кавернозной гемангиомы (Ме=92 усл.ед.) оказалась выше, чем гемлимфангиомы (Ме=73сл.ед.) (р<0,01). Выявлено, что кавернозные гемангиомы в половине случаев (n=37, 53,6%) аваскулярны по сравнению с гемлимфангиомами (n=8, 26,7%) (р<0,01).

    Вместе с тем, не обнаружено значимых отличий допплеровских показателей кровотока сосудистых опухолей, что подтверждает их единое происхождение.

    В режиме ЦДК внутриопухолевый кровоток (ВОК) регистрирован в 89,5% (n=17) нейрогенных опухолей, а также выявлено увеличение плотности распределения собственных сосудов (васкуляризация) опухоли с увеличением размеров образования(r=0,45, р<0,05). Доказано, что с увеличением размеров доброкачественных опухолей увеличивается частота регистрации внутриопухолевых сосудов (ВОС) с повышенными индексами периферического сопротивления (RI, PI) (r=0,32, r=0,62 соответственно, р<0,05), что может свидетельствовать о более развитой сосудистой стенки, а возможно также связано с утолщением и гиалинизацией стенок сосудов, определяемые при морфологическом исследовании. Гиперваскулярные доброкачественные опухоли отличались более высокими линейными характеристиками кровотока (Vps, Ved, TAMX) (0,50≤ r ≥0,66; p<0,05), что доказывает наличие в них более крупных ВОС.

    Выявленные ультразвуковые особенности доброкачественной опухолисоответствовали прогрессированию клинической и морфологической картины (r=0,76, r=0,65, р<0,05) (таблица 2).

    Таким образом, впервые доказано, что признаками прогрессии доброкачественной опухоли является неоднородность ее структуры (r=0,63, р<0,05) и увеличение плотности распределения ЦК потоков в проекции опухоли (r=0,45, р<0,05).

     Среди 172 доброкачественных новообразований орбиты опухоли ЗН диагностированы у 54 больных (31,4%), из них в большинстве случаев верифицирована менингиома ЗН (n=39, 72,2%,). Подтверждено, что менингиома ЗН встречается у взрослых (n=34, 87,2%, средний возраст 49,2±12,1 года) и в 3 раза чаще у женщин. Глиома ЗН диагностирована преимущественно у детей(n=12, средний возраст 6,5±4,2 года, соотношение М:Ж: 1,1:1).

    Выявлено, что основные клинические симптомы у больных с глиомой ЗН и менингиомой ЗН значимо не отличались. Единственным значимым клиническим признаком глиомы ЗН явилось раннее снижение зрительных функций и частота развития атрофии ДЗН (таблица 3).

    Анализ УЗ исследования в В-режиме показал, что опухоли ЗН гипоэхогенны, с четкими и более гиперэхогенными контурами. У 8 (20,5%)больных с большими размерами менингиомы ЗН (объем опухоли Ме=5,8см³ / Ме=29х20х20мм.) выявлены нечеткие границы опухоли, что соответствовало инфильтративно растущей опухоли, подтвержденные во время оперативного вмешательства и морфологического исследования. В 82,1% (n=32) эхоструктура менингиом ЗН была однородной (таблица 4). Выявлено, что при глиоме ЗН с увеличением диаметра опухоли отмечается увеличение неоднородности ееструктуры (r=0,57, р<0,05), что соответствует прогрессированию клинической картины (резкому снижению или отсутствию зрения, нарастанию экзофтальма, появлению головных болей, отечности периорбитальных тканей, ограничению подвижности глаза) и морфологическим признакам активного роста (признаки полиморфизма, клеточной атипии, митозы, анаплазия, пролиферация эндотелия сосудов, дегенеративные изменения в опухоли, инфильтрация и инвазия оболочек ЗН). Акустическая плотность ткани при менингиоме ЗН (Ме=85усл.ед.) оказалась значимо выше, чем при глиоме ЗН (Ме=56 усл.ед.) (p<0,001). Кроме того, у 5 больных (12,8%) с менингиомой ЗН выявлены плотные включения по ходу оболочек ЗН, которые соответствуют зонам кальцификации.

    ВОК при глиоме ЗН регистрирован в половине случаев (53,3%, n=8), а при менингиоме ЗН - в 71,8% (n=28). Выявлено, что маленькие опухоли ЗН (при диаметре до 13мм) аваскулярны, а допплеровские показатели ВОК при больших опухолях ЗН отличаются (p<0,05). Гиперваскулярная менингиома ЗН отличалась от гиперваскулярной глиомы ЗН более высокими скоростными характеристиками кровотока и низкими индексами периферического сопротивления ВОК (р<0,01), что свидетельствует о наличии артериовенозных соустьев в опухоли. Цветовые картограммы (ЦК) менингиомы ЗН имели равномерное распределение по всей площади образования (в 62,1%), в то время как при глиоме ЗН максимальная плотность ВОС отмечена в проксимальном ее отделе (таблица 4).

    Выявлено, что плотность васкуляризации опухоли ЗН зависела от ее размеров (r=0,49, р<0,05) и коррелировала с морфологическими признаками активного роста (r=0,78, р<0,05).

    Наиболее сложной представляется диагностика опухолей ЗН диаметром до 13 мм в виду схожести клинико-инструментальной картины. Опухоли ЗН или параневральной локализации дифференцировали по визуализации акустической тени ствола ЗН при проведении кинетической пробы. Критерием параневральногоновообразования явилось отсутствие синхронного движения зрительного нерва и опухоли при кинетической пробе. При опухолях ЗН определяли в 100% случаях содружественное движение «плюс ткани» с акустической тенью ствола ЗН. Для менингиомы ЗН характерна четкая визуализация тени ствола ЗН окруженная «плюс тканью» (100%, n=39) и неравномерная кальцификация по ходу оболочек ЗН высокой акустической плотности (12,8%, n=5), в отличие от глиомы ЗН, при которой определяли расширение зрительного нерва веретенообразной (80%, n=12) или цилиндрической формы (20%, n=3).

    Смещение зрительного нерва при УЗ исследовании определяли значимо чаще при опухолях параневральной локализации (72,8%, n=126: при доброкачественной - в 70,3% (n=83; при V опухоли: Ме=5см³ [3,1-7,5см³]), при злокачественной - в 80% (n=44; при V опухоли Ме =6,6см³ [4,5-12,5см³]), в то время как при новообразованиях ЗН лишь в 14,8%, (в 8 случаях менингиомы ЗН при V опухоли Ме=5,4см³ [2,9-11,8см³]) (p<0,01).

    УЗ признаки компрессии глаза объемным образованием зависели от размеров и топографии опухоли (r=0,48, r=0,39, р<0,05) и соответствовали изменениям, выявляемым офтальмоскопически (отек ДЗН и перипапиллярной сетчатки, складчатость мембраны Бруха, дистрофические очажки в макулярной зоне, вторичная атрофия ДЗН) (r=0,78, p<0,05). Однако обнаружены следующие особенности (р<0,05): при глиоме ЗН (73,3%, n=11) чаще определяли «вдавленность» заднего полюса глаза (в проекции ЗН), а при менингиоме ЗН -утолщение оболочек глаза (ретинохориоидального комплекса и проминенцию ДЗН в 59%, n=23), при параневральных злокачественных опухолях орбиты, как правило, отмечали деформацию контура глаза в зоне прилегания опухоли к глазному яблоку (61,8%, n=34) и утолщение оболочек глаза (29,1%, n=16).Злокачественные опухоли орбиты верифицированы у 55 больных, из них 41 больных (74,5%) с первичными опухолями и 14 случаев (25,5%) метастатического поражения орбиты, причем первичный очаг опухоли был известен у 11 больных и представлен 10 карциномами и 1 меланомой. Сроки между выявлением первичного очага и метастазированием в орбиту составили от 1,5 до 13 лет (медиана – 6 лет).

     Основные клинические и томографические признаки злокачественных параневральных опухолей оказались схожими, однако при метастатической опухоли характерен наиболее короткий анамнез заболевания (4 месяца), быстрое прогрессирование и выраженные функциональные нарушения (р<0,05) (таблица 6).

    Анализ результатов УЗ исследования выявил, что злокачественные опухоли в большинстве случаев (87,3%, n=48) имели четкие контуры (за счет выраженной акустической разницы с окружающими тканями), а их акустическая плотность оказалась значимо ниже, чем при доброкачественных опухолях (p<0,05), что может свидетельствовать об отсутствии капсулы образования (таблица 7).

    Выявлено, что с увеличением размеров злокачественной опухоли возрастает частота неоднородности их структуры (80%, r=0,39, р<0,05), а наличие анэхогенных зон соответствовало морфологическому некрозу опухоли и клинике быстрорастущей злокачественной опухоли. Характерной ультразвуковой картиной отличались лимфомы орбиты (в 100%), при которых на фоне гипоэхогенности ткани с низкими показателями акустической плотности (Ме=34 усл.ед.) визуализировались тонкие «тяжи» в структуре (таблица 7).

    ВОК регистрировали в подавляющем большинстве случаев (98,2%, n=54) злокачественной опухоли и чаще определяли ее высокую плотность васкуляризации (78,2%, n=43). Трехмерная ангиореконструкция при злокачественных опухолях показала дезорганизованные, беспорядочные ССО, а также связи с окружающими магистральными сосудами, что может свидетельствовать об источнике кровоснабжения. Отличалась лимфома орбиты «древовидной» структурой неоваскулярной сети.

    Установлено, что плотность васкуляризации при злокачественныхопухолях, в отличие от доброкачественных, не зависела от размеров новообразования (r=0,45, р<0,05) Выявлена средняя корреляционная зависимость между размерами злокачественной опухоли и индексами периферического сопротивления в ССО (RI, PI: r=-0,48, r=-0,56), что может свидетельствовать о наличии структурно несостоятельных сосудов, не обеспечивающих адекватного резистивного ответа неоваскулярной сети. Допплеровские характеристики ВОК в различных злокачественных новообразованиях статистически не различаются, что не позволило проводить их дифференциальный диагноз.

    Выявлено, что для злокачественных новообразований орбиты характернавариабельность допплеровских показателей ВОК в различных отделах опухоли (различия между разными локусами патологического очага) (р<0,05), наличие множественных шунтирующих ВОС (пульсирующий кровоток с высокой амплитудой и низкими индексами периферического сопротивления), реже коллатеральный (малодифференцированная форма волны и низкие параметры кровотока) и /или монофазный (с нулевой диастолической скоростью и повышенными индексами периферического сопротивления) артериальный кровоток, «дренирующие» венозные сосуды с повышенным кровотоком. Выявлены сосуды с двунаправленным кровотоком (с высокой амплитудой), как результат максимального увеличения сопротивления кровотоку, что может свидетельствовать как об извитости сосуда, так и о наличии шунтирующего сосуда не исключает наличие офтальмо-туморального шунта.

    Анализ эхоструктуры и ангиоархитектоники новообразований орбиты различных возрастных групп (у детей и у взрослых) не продемонстрировал значимых различий (р>0,05).

     Сравнительный анализ допплеровских характеристик кровотока в магистральных сосудах орбиты показал асимметрию в показателях больной и здоровой орбиты, а характер нарушения зависит как от размеров, так и отприроды опухоли. Так, при доброкачественных опухолях параневральной локализации выявлено значимое снижение диастолического компонентакровотока (Ved) на 11,3% (р<0,05) и повышение индексов периферического сопротивления (RI, PI, S/D) на 5,3-12,0-20,4% (р<0,05) в ГА, что указывает намеханическую компрессию сосуда объемным образованием. При глиоме ЗН обнаружена тенденция к снижению пиковой систолической скорости кровотока (Vps) на 7,7% (р=0,056) и усредненной по времени максимальной скорости кровотока (ТАМХ) на 4,8% (р=0,078) в ГА, что можно объяснить компенсаторной реакцией на выраженное замедление кровотока в ЦВС, ЦАС. В то же время, при гиперваскулярной менингиоме ЗН с морфологическими признаками активности выявлена тенденция к повышению ТАМХ на 21,8% (р=0,085).

    При злокачественных опухолях орбиты выявлено значимое повышение скоростных показателей (Vps, Ved, TAMX) на 10% - 6,7% (р≤0,05) и снижение индексов периферического сопротивления (RI, PI, S/D) на 8% - 20,3%-17,5% в ГА Выявленные гемодинамические изменения свидетельствуют об увеличении артериального притока и доказывают участие ГА в кровоснабжении опухоли.

    Характер гемодинамических изменений в верхней глазничной вене (ВГВ)зависел от генеза опухоли. Статистический анализ не выявил значимых различий гемодинамики в ВГВ при доброкачественных опухолях в сравнении с интактной орбитой. При злокачественных опухолях, наоборот определяли повышение кровотока ВГВ (Vmaх, Vmin) на 24,9% -29,4% (p<0,05), что в сочетании с усилением кровотока в ГА указывает на высокую метаболическую активностьопухоли и позволяет предположить злокачественную природу новообразования.

    Выявлено, что независимо от генеза опухоли имеет место нарушение гемодинамики в сосудах глаза (ЗКЦА, ЦАС, ЦВС), а степень выраженности изменений зависит как от размеров, так и локализации (невральные или параневральные) опухоли (r=0,46, r=0,54 р<0,05). При малых (Ме =0,5см³ / 21х8х8мм) опухолях ЗН (при менингиоме ЗН) имело место снижение скоростныххарактеристик в ЦАС и в ЦВС (р≤0,05), в ЗКЦА (р=0,089).

    Выявлен минимальный объем параневральной опухоли, при котором отмечено снижение кровотока в сосудах глаза (V=1,1см³ или при диаметреопухоли от 13мм.). Независимо от генеза новообразования, при объеме опухоли от 1,1 см³ или при диаметре опухоли от 13мм получено снижение всех скоростных характеристик кровотока и повышение индексов периферического сопротивления в ЦАС (р<0,01), в ЗКЦА (р<0,05) и в ЦВС (р<0,05), что свидетельствует о компрессии данных сосудов.

    Установлено, что наиболее выраженный дефицит кровоснабжения глаза и ЗН (снижение кровотока в ЗКЦА (Vps и TAMX) на 34,6%-36,1%; в ЦАС (Vps, Ved, TAMX) на 37,4-81,6-32,4%, вплоть до отсутствия кровотока ЦАС и ЦВС(20%, n=3) имеет место при глиоме ЗН, что вероятно и объясняет причинувысокой частоты атрофии ЗН и отсутствия зрения на стороне опухоли.

    При глиоме ЗН обнаружено также более выраженное нарушение венозного оттока ЦВС – снижение кровотока (Vmaх, Vmin) на 30-73,2% (р<0,01).

    Переполнением кровью венозного русла сетчатой оболочки создает повышенное сопротивление на уровне микроциркуляторного русла, дополнительно ухудшает кровоток в бассейне ЦАС и вероятно объясняет компенсаторное снижение скоростные показателей кровотока в ГА на стороне глиомы ЗН.

    Таким образом, количественная оценка ультразвукового исследования кровотока свидетельствует, что наличие опухоли в ЦОО, независимо от ее природы, приводит к нарушению кровообращения в сосудах глаза и переднего отдела зрительного нерва и является ведущим гемодинамическим звеном развития ретинальной ишемии и снижения зрения.

    Обобщение данных, полученных в результате настоящего исследования пациентов с различными новообразованиями ЦОО с применением высокоразрешающего дуплексного сканирования, позволило разработать критерии характерные для доброкачественного или злокачественного процесса (таблица 8).

Выводы

    1. Установлено, что клинико-эхографическими критериями доброкачественных новообразований параневральной локализации являются длительный анамнез и постепенное прогрессирование функциональных нарушений, а также четкие и ровные гиперэхогенные контуры образования (94,1%), что свидетельствует о наличии капсулы образования, однородность допплеровских характеристик кровотока в собственных сосудах опухоли (р<0,05). Признаками прогрессии доброкачественных параневральных опухолей орбиты являются неоднородность ее эхоструктуры (r=0,69, р<0,05) и увеличение плотности распределения неоваскулярной сети (r=0,45, р<0,05).

    2. Подтверждено, что глиома ЗН преимущественно встречается в детском возрасте (80%), одинаково часто у лиц женского и мужского пола и характеризуется ранним снижением зрительных функций и частым развитием атрофии ЗН (66,7%) (р<0,01). Менингиома ЗН диагностируется чаще всего у взрослых (87,2%) и у женщин (Ж:М = 3,3:1), характеризуется постепенным снижением зрения (51,3%), отечным синдромом (53,8%) и болями в пораженной орбите и одноименной половине головы (25,6%).

    3. Установлено, что эхографическими признаками глиомы ЗН являются расширенный ЗН веретенообразной (80% больных) или цилиндрической (20% больных) формы, неоднородность ее структуры (r=0,59, р<0,05), пониженная акустическая плотность (Ме=56 усл.ед.). Менингиомы ЗН отличаются четкой визуализацией неизмененной тени ствола ЗН на всем протяжении опухоли и/или неравномерной кальцификацией по ходу оболочек ЗН высокой акустической плотности (12,8%), однородностью структуры (82,1%) и повышенной акустической плотностью опухоли (Ме=85усл.ед.) (р<0,001).

    4. Выявлено, что опухоли ЗН диаметром до 13 мм эхографически аваскулярны. Различие допплеровских характеристик кровотока глиомы ЗН и менингиомы ЗН выявляются только при гиперваскулярных вариантах опухоли (p<0,01). Гиперваскулярная менингиома ЗН отличается от гиперваскуляр ной глиомы ЗН более высокими скоростными характеристиками и низкими индексами периферического сопротивления ВОК (р<0,01), что свидетельствует о наличии артериовенозных соустьев.

    5. Доказано, что дифференциально-диагностическим критерием параневрального новообразования является отсутствие синхронного движения ЗН и опухоли при кинетической пробе (100%), а также смещение ствола ЗН (72,8%) и деформация контура глаза в зоне прилегания опухоли в 50,9% (при злокачественном процессе в 61,8%), реже утолщение оболочек глаза в 19,1% (при злокачественной опухоли в 29,1%). Критерием невральной опухоли является содружественное движение «плюс ткани» с акустической тенью ствола ЗН (100%) и в редких случаях смещение ствола ЗН (при менингиоме ЗН в 14,8%) (р<0,05), а также «вдавленность» заднего полюса глаза в 48% (при глиоме ЗН в 73,3%) и утолщение оболочек глаза в 51,9% (при менингиоме ЗН в 59%) (р<0,05).

    6. Подтверждено, что клинико-эхографическими критериями злокачественных опухолей орбиты являются короткий анамнез заболевания, быстрое прогрессирование и выраженные функциональные нарушения, обусловленные значимо низкой акустической плотностью контуров опухоли (p<0,05), что свидетельствует об отсутствии капсулы образования.

    7. Установлено, что плотность распределения собственных сосудов при злокачественных опухолях не зависит от ее размеров (r=0,45, r=0,59, р<0,05). Для злокачественных опухолей орбиты характерны: различие допплеровских показателей ВОК в пределах опухоли (р<0,05), наличие множественных шунтирующих ВОС (р< 0,05), реже коллатеральный и/или монофазный артериальный ВОК (р<0,05), визуализация «дренирующих» венозных сосудов с повышенным кровотоком (р<0,05). Доказано, что для лимфомы орбиты характерны четкие контуры, гипоэхогенность и «тонкие» тяжи в структуре, пониженная акустическая плотность опухоли (Ме = 36 усл.ед.) и древовидная структура неоваскулярной сети.

    8. Выявлено, что характер гемодинамических изменений в ГА и в ВГВ зависит от генеза и размеров опухоли. Повышение скоростных показателей в ГА, в ВГВ, а также снижение индексов периферического сопротивления в ГА может указывает на высокую метаболическую активность опухоли и позволяет предположить злокачественный процесс в орбите.

    9. Доказано, что независимо от генеза опухоли имеет место дефицит кровотока в сосудах глаза (ЦАС, ЦВС, ЗКЦА), что является ведущим гемодинамическим звеном развития ретинальной ишемии, а степень выраженности изменений зависит как от размеров, так и локализации (невральные или параневральные) опухоли (r=0,46, r=0,54 р<0,05). Снижение гемодинамики в сосудах глаза возникает при объеме параневральной опухоли от 1,1 см³ или при диаметре опухоли от 13 мм.

    10. Разработаны клинико-эхографические критерии дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований ЦОО, основными из которых являются длительность заболевания, выраженность функциональных нарушений, характер роста опухоли в орбите, качественные и количественные характеристики внутриопухолевого и магистрального кровотока орбиты.

Практические рекомендации

    1. При подозрении на доброкачественный характер опухоли на основании клинико-инструментальной картины следует направить пациента на УЗ исследование и при выявлении эхопризнаков прогрессии опухоли рекомендовать ее хирургическое удаление.

    2. Для уточнения локализации опухоли ЦОО (параневральной или невральной) необходимо проводить ультразвуковую кинетическую пробу и при отсутствии синхронного движения ЗН и опухоли дифференцировать параневральное новообразование.

    3. Для уточнения характера роста опухоли ЦОО в протокол обследования необходимо включать УЗ комплексное исследование, сочетающее серошкальное сканирование с цветовым доплеровским картированием (ЦДК) и спектральным допплеровским анализом. Для уточнения сосудистого рисунка опухоли и источника ее кровоснабжения целесообразно выполнять трехмерную реконструкцию, что позволит избежать непредвиденные интраоперационные осложнения.

    4. При сочетании короткого анамнеза заболевания, быстрого прогрессирования и выраженных функциональных нарушений с высокой плотностью распределения неоваскулярной сети, не зависящей от размера опухоли, множественных шунтирующих ВОС, «дренирующей» вены опухоли, повышения скоростных показателей и снижения индексов периферического сопротивления в ГА в пораженной орбите, можно предположить злокачественнуюопухоль орбиты.

    5. Билатерное поражение орбиты и наличие клинико-ультразвукового симптомокомплекса злокачественной опухоли предполагает как лимфому, так и метастаз в орбиту, что требует обследование в дооперационном периоде у онколога и гематолога.

    6. При параневральных опухолях объемом от 1,1 см³ или диаметре от 13 мм. показано раннее хирургическое их удаление, даже в случае отсутствии явной орбитальной симптоматики, в виду ухудшения кровообращения в сосудах глаза и переднего отдела зрительного нерва, риска развития ретинальной ишемии и снижения зрения. С целью повышения зрительных функций в послеоперационном периоде при доброкачественных новообразованиях орбиты следует проводить нейротрофическую терапию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Алиханова, В. Р. Возможности высокоразрешающего дуплексного сканирования в диагностике параневральных опухолей орбиты / В. Р. Алиханова, С. В. Саакян, А. Г. Амирян // Актуальные вопросы нейроофтальмологии: материалы Х науч.-практ. нейроофтальмологической конф. – Москва, 2008. – С. 36-37.

    2. Алиханова, В. Р. Возможности высокоразрешающего ультразвукового сканирования в комплексной диагностике глиом зрительного нерва / В. Р. Алиханова, С. В. Саакян, А. Г. Амирян // Актуальные вопросы нейроофтальмологии: материалы XII науч.-практ. конф. –Москва, 2011. – С. 49-51.

    3. Алиханова, В. Р. Возможности высокоразрешающего ультразвукового сканирования в комплексной диагностике глиом зрительного нерва / В. Р. Алиханова, С. В. Саакян, А. Г. Амирян // Российский офтальмологический журнал. – 2011. – Т. 4, № 3. – С. 10-14.

    4. Алиханова, В. Р. Возможности комплексной ультразвуковой диагностики в дифференциальной диагностике опухолей зрительного нерва / В. Р. Алиханова, С. В. Саакян, А. Г. Амирян // Диагностическая и интервенционная радиология. Приложение: материалы V Всерос. нац. конгр. лучевых диагностов и терапевтов «Радиология – 2011». – 2011. – Т. 5, № 2. – С. 25-26.

    5. Алиханова, В. Р. Дифференциально-диагностические признаки нейрогенных новообразований орбиты в свете высокочастотного дуплексного сканирования / В. Р. Алиханова, А. Г. Амирян, О. Г. Пантелеева // Актуальные вопросы нейроофтальмологии: материалы XVI науч.-практ. конф. – 2016. – С. 7-8.

    6. Алиханова, В. Р. Менингиома зрительного нерва: комплексное ультразвуковое исследование / В. Р. Алиханова, А. Г. Амирян // Материалы IX съезда офтальмологов России. –Москва, 2010. – С. 762.

    7. Алиханова, В. Р. Нейролеммомы орбиты в свете высокочастотного дуплексного сканирования / В. Р. Алиханова, С. В. Саакян, А. Г. Амирян // VII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч. тр. науч- практ. конф. с международ. участием. – Москва, 2014. – С.173-178.

    8. Диагностика и тактика лечения злокачественных опухолей орбиты: Федеральные клинические рекомендации / сост. Саакян С.В., Вальский В.В., Пантелеева О.Г., Амирян А.Г., Мякошина Е.Б., Жильцова М.Г, Алиханова В.Р., Хорошилова-Маслова И.П., Бровкина А.Ф., Поляков В.Г., Решетов И.В., Черекаев В.А., Яровой А.А. – Москва, 2015. – 26 с.

    9. Комплексная цифровая ультразвуковая диагностика параневральных новообразований орбиты и опухолей зрительного нерва / В.Р. Алиханова, С.В. Саакян, А.Г. Амирян, К.А. Рамазанова // IX Российский общенациональный форум: сб. науч. тр. науч.- практ. конф. с междунар. участием: в 2 т. – Москва, 2016. – Т. 2. – С. 514-518.

    10. Ретинобластома и глиома зрительного нерва / С. В. Саакян С.В., А. Г. Амирян, В. Р. Алиханова, Р. А. Тацков // Актуальные вопросы нейроофтальмологии. Материалы IX научно-практич. Конференции. - Москва, 2007. - С. 144-145.

    11. Ретинобластома и глиома зрительного нерва: системный необластогенез или спорадическая ассоциация (случай из практики). С. В. Саакян С.В., А. Г. Амирян, В. Р. Алиханова, Р. А. Тацков, Г. П. Захарова, Л. Д. Андреева// Детская онкология. - 2008.-С. 24.

    12. Саакян, С. В. Клинико-инструментальная характеристика метастатических поражений орбиты / С. В. Саакян, А. Г. Амирян, В. Р. Алиханова // Актуальные вопросы нейроофтальмологии: материалы XVI науч.-практ. конф. – Москва, 2016. – С. 26-27.

    13. Саакян, С. В. Комплексная инструментальная диагностика новообразований зрительного нерва / C. В. Саакян, В. Р. Алиханова, М. А. Шашлов // Российский электронный журнал лучевой диагностики: материалы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов « Радиология-2012». – Москва, 2012. – С. 498-499.

    14. Саакян, С. В. Собственный опыт диагностики орбитальной рабдомиосаркомы на основе цифровой ультразвуковой допплерографии / С. В. Саакян, В. Р. Алиханова, А. Г. Амирян // Диагностическая и интервенционная радиология. Приложение: материалы V Всерос. нац. конгр. лучевых диагностов и терапевтов «Радиология – 2011». – 2011. – Т. 5, № 2. – С. 383-384.

    15. Саакян, С. В. Современные ультразвуковые системы в комплексной диагностике орбитальной саркомы у детей / С. В. Саакян, В. Р. Алиханова, А. Г. Амирян // Материалы V съезда детских онкологов. – Москва, 2012. – С. 27-28.

    16. Саакян, С. В. Ультразвуковая и компьютерно-томографическая диагностика опухолей зрительного нерва / С. В. Саакян, В. Р. Алиханова, М. А. Шашлов // Опухоли головы и шеи. –2012. – № 2. – С. 36-41.

    17. Саакян, С. В. Эховизуализация при метастазах орбиты / С. В. Саакян, В. Р. Алиханова, А. Г. Амирян // V Российский общенациональный форум: сб. науч. тр. науч.- практ. конф. с междунар. участием: в 2 т. – Москва, 2012. – Т. 2. – С. 512-516.

    18. Amiryan, A. G. Duplex ultrasonography in orbital malignant lymphoma diagnostics / A. G. Amiryan, S. V. Saakyan, V. R. Alikhanova // SOE Abstract book, 2013. – P. 150-151.

    19. Saakyan, S. V. The possibilities of the high-frequency Duplex scanning in orbital malignant lymphoma diagnostics / S. V. Saakyan, V. R. Alikhanova, A. G. Amiryan // ESOPRS Abstract book, 2011. – P. 183.

    20. Saakyan, S. V. Нigh-resolution ultrasonographia diagnosis of orbital malignant lymphoma / S. V. Saakyan, V. R. Alikhanova, A. G. Amiryan // ISOO meeting. Abstract book. – 2011. – P. 84-85.

    21. Saakyan, S.V. Orbital metastasis: report of 26 consecutive cases / S. V. Saakyan., A. G. Amiryan, V. R. Alikhanova // ESOPRS 2016, Athens, P.22.

    22. Saakyan, S.V. Clinical features, instrumental diagnostics and surgical treatment of orbital rhabdomyosarcoma in children / S. V. Saakyan, A. G. Amiryan, V. R. Alikhanova, O. A. Ivanova. // ESOPRS 2016, Athens. P.45.

    23. The high frequency Duplex scanning in orbital hemangiomas diagnostics / A. G. Amiryan, S. V. Saakyan, V. R. Alikhanova, G. V. Kruzhkova // 17thcongress of SOE, Amsterdam, 2009. – P. 139.

    24. Ultrasound methods for diagnosis of orbital lymphangioma / V. R. Alikhanova, S. V. Saakyan, T. N. Kiseleva, K.A. Ramazanova // SIDUO XXV Programme and Abstract Booklet, July 2-5. –Berlin, 2014. – P. 31.
Патент по теме диссертации
Пат. 2472472: Российская Федерация, МПК A61F 9/00, A61B 8/10. (2006.01) Способ диагностики менингиомы и глиомы зрительного нерва / Алиханова В. Р., Саакян С. В, Амирян А. Г., Киселева Т. Н., Кружкова Г. В., Рамазанова К. А., Шишлов М. А.; заявитель и патентообладатель ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца" МЗ РФ. – № 2011139358/14; заявл. 27.09.2011

Список сокращений

    ЦОО - центральный отдел орбиты

    ЗН - Зрительный нерв

    УЗ- ультразвуковое

    ЦДК - цветовое допплеровское картирование

    ЦК – цветовые картограммы

    ВОК - внутриопухолевый кровоток

    ВОС - внутриопухолевые сосуды

    ССО – собственные сосуды опухоли

    ГА - глазная артерия

    ЦАС - центральная артерия сетчатки

    ЦВС - центральная вена сетчатки

    ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

    ВГВ – верхняя глазная вена

    Vps - пиковая систолическая скорость кровотока

    Ved - максимальная конечная диастолическая скорость кровотока

    ТАМХ - усредненная по времени максимальная скорость кровотока

    RI - индекс периферического сопротивления, индекс Пурсело

    PI - пульсативный индекс,индекс Гослинга

    S/D - систолодиастолическое соотношение

    Vmax - максимальная скорость кровотока за сердечный цикл


Город: Москва – 2017
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:30:54, Дата изменения: 13.12.2018 11:15:07

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании...

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3DСложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеоси...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives