Год
2017

Тромбоз ретинальных вен: особенности патогенеза, профилактика осложнений


Органзации: 1Российская медицинская академия последипломного образования РосздраваВ оригинале: ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы
    Тромбоз вен сетчатки (ТВС) - это сосудистое заболевание, сопровождающееся нарушением кровоснабжения сетчатки глаза и высоким риском последующей потери зрения из-за отека сетчатки в макулярной области, массивных ретинальных геморрагий и развития неоваскулярных осложнений на фоне ишемии. Это заболевание по сегодняшний день сохраняет одно из лидирующих мест среди причин слепоты и слабовидения и зачастую приводит к инвалидизации не только пожилых пациентов, но и лиц молодого трудоспособноговозраста, что обусловливает острую социальную значимость проблемы (Бойко Э.В., Сосновский С.В., 2013, Тульцева С.Н., Астахов Ю.С., 2012, Будзинская М.В. с соавт., 2015).

    В последнее время отмечается рост сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к увеличению количества больных с нарушениями кровообращения в сетчатке, в том числе с окклюзиями ретинальных вен (Тульцева С.Н., Астахов Ю.С. ,2010). Вторичная неоваскулярная глаукома и макулярный отек (МО) - главные осложнения ТВС. По данным авторов, от 5 до 41% ТВС формируетсяМО, который в 15% случаев сохраняется более 1 года (Бойко Э.В., 2013).
Степень разработанности проблемы
    Несмотря на то, что впервые клиническая картина ТВС была описана ещё в 1854 году, до сих пор патогенез заболевания остается не до конца изученным (Karagiannis D, 2015). Такие особенности патогенеза ТВС, как нарушение механизмов в различных звеньяхсистемы гемостаза плазмы крови, в частности роль изменений в системе фибринолиза, в современной литературе недостаточно освещены (Тульцева С.Н., 2009, Rehak J, 2010, Sofi F, 2007). Требует дальнейшего изучения также необходимость их коррекции при назначении медикаментозного лечения.

    Известно, что исход тромбоза и профилактика осложнений во многом зависят от ранней диагностики заболевания и своевременно начатого лечения, однако на настоящее время не разработаны высокоинформативные способы ранней диагностики тромбообразования. Сердечно-сосудистые заболевания, как правило, сопровождаются изменениями в фибринолитической системе, и, как следствие, нарушением кровотока в сосудах. В литературе описана роль метода определения в плазме крови Д-димера, уникального маркера деградации фибрина, как важного диагностического и прогностического теста диагностики и мониторинга тромбозов различной этиологии (Мамаев А.Н., 2012, Мошетова Л.К. с соавт. 2016). Однако значение этого маркера в патогенезе ТВС в настоящее время не изучено.

    Для диагностики различных заболеваний глаз, помимо инструментальных способов, используют слезную жидкость (СЖ), которая отражает процессы, протекающие в сосудистой системе глаза. Слеза также может дать прижизненную информацию о состоянии локальных систем, в частности коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза (Мошетова Л.К. с соавт. 2004). В литературе описаны немногочисленные попытки разработать способы определения фибринолитической активности СЖ, но все они имели недостатки и применения в лабораторной практике не получили. (Кацнельсон Л.А. с соавт., 1990, Мошетова Л.К. с соавт. 2004). Поэтому разработка простого и точного способа, позволяющего быстро и своевременно дать представление о локальной активности системы фибринолиза СЖ, является актуальной задачей.

    Для предупреждения развития осложнений ТВС требуется воздействие на различные звенья патогенеза. Известно, что лечение ТВСи его осложнений зачастую требует значительных средств. В этом плане интерес представляют масштабные клинические исследования, которыепоказали эффективность интравитреального введения (ИВВ) ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF) и кортикостероидов в лечении МО, связанного с тромбозом ретинальных вен (Boyer D, 2012; Haller JA, 2010; Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, 2010; Holz FG, Roider J, Ogura Y, 2013). Однако, остается неясным, когда необходимо начинать лечение анти-VEGF препаратами и стоит ли дополнять его проведением лазерной коагуляции сетчатки. Требует изучения длительность лечения ингибиторами ангиогенеза, интервалы между лечением и количество необходимых инъекций.

    Таким образом, изучение особенностей патогенеза ТВС и профилактика его осложнений являются актуальными задачами, а разработка оптимального патогенетически обоснованного алгоритма лечения позволит в дальнейшем реабилитировать пациента в максимально короткие сроки с сохранением зрительных функций и будет способствововать снижению частоты посттромботических осложнений и инвалидизации пациентов.
Цели и задачи исследования
    цель работы:

    повышение эффективности лечения и профилактика осложнений тромбоза ретинальных вен на основе изучения особенностей патогенезазаболевания.

    Для реализации поставленной цели определены следующие задачи:

    1. Уточнить степень нарушений активности системы фибринолиза плазмы крови и слезной жидкости, как факторов, способствующих тромбозу, и оценить их роль в патогенезе тромбоза вен сетчатки.

    2. Оценить частоту и характер основных осложнений тромбоза ретинальных вен за трехлетний период.

    3. Выявить значимость морфологических признаков макулярного отека при различных типах тромбоза ретинальных вен.

    4. Оценить клиническую эффективность интравитреального введения препарата, ингибирующего фактор роста эндотелия сосудов, для лечения различных типов посттромботического макулярного отека в ранние и отдаленные сроки.

    5. Разработать алгоритм патогенетически обоснованного способа профилактики осложнений тромбоза вен сетчатки, основанного на лечении пациентов в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания и показателей системы гемостаза крови и слезы.
Научная новизна
    1. Впервые с помощью изучения изменений в системе гемостаза плазмы крови и СЖ у пациентов, имеющих ТВС, определены основные особенности патогенеза заболевания, имеющие наибольшее отражение в системе фибринолиза СЖ.

    2. Разработан метод оценки активности фибринолитической системы СЖ на основании полуколичественного определения уровня Д-димера в слезе, позволяющий в короткие сроки выявить эффективность лечения пациентов с острой венозной окклюзией сетчатки, обеспечивая, таким образом, профилактику посттромботических осложнений.

    3. Установлены характерные изменения уровня Д-димера в СЖ у пациентов с ТВС. Показана диагностическая значимость данного метода для дифференциальной диагностики тромбоза на ранних сроках заболевания и для контроля эффективности фибринолитической и антикоагулянтной терапии.

    4. Представлена характеристика основных морфологических признаков различных видов МО, сопровождающих ТВС.

    5. Разработан алгоритм профилактики осложнений ТВС на основе патогенетически обоснованного лечения пациентов в зависимости от клинико-морфологической картины и показателей системы гемостаза крови и СЖ.
Теоретическая и практическая значимость работы
    Установлен один из механизмов формирования ТВС, выражающийся в нарушении активности системы фибринолиза.

    Отражением этого является повышение уровня Д-димера в СЖ у пациентов с ТВС, по сравнению с контрольной группой, не имеющих сосудистой патологии сетчатки. Уровень Д-димера в СЖ более 1380 нг/мл может служить диагностическим маркёром повышения активности системы фибринолиза СЖ у пациентов с ТВС, а уровень выше 2236 нг/мл свидетельствовать об остроте заболевания, что требует назначения фибринолитических и антикоагулянтных препаратов.

    В соответствие с установленными особенностями патогенеза ТВС разработан эффективный, простой и точный метод оценки активности фибринолитической активности СЖ, позволяющий производить мониторинг изменений системы фибринолиза СЖ, в том числе на фоне лечения пациентов с ТВС антикоагулянтными и фибринолитическими препаратами, а также обеспечивающий патогенетически обоснованную профилактику посттромботических осложнений на основе ранней диагностики заболевания и назначения своевременного лечения. Согласно предложенному алгоритму лечения антикоагулянтными и фибринолитическими препаратами пациентов, имеющих ТВС, снижение уровня Д-димера в СЖ на 50% и более от изначального уровня является критерием для прекращения лечения этими группами препаратов. При сохранении исходного уровня Д-димера более 10 дней необходим перевод пациента на пероральные фибринолитики и антикоагулянты до нормализации уровня Д-димера.

    Методика полуколичественного определения Д-димера в слезе достаточно проста и доступна для использования в офтальмологических поликлиниках и стационарах.

    Установлены морфологические признаки различных типов поттромботического МО по данным оптической когерентной томографии (ОКТ): при вазогенном типе МО происходит отек за счет наружных слоев сетчатки, у 57,9% пациентов определяется отслойка нейроэпителия, протяженностью в среднем 1,02±0,3 мм и высотой 84±26 μм, что достоверно меньше, чем при смешанном варианте отека ( 2,7±0,8 мм, р=0,015 и 118±29 μм, р=0,023 соответственно), при цитотоксическом типе происходит отек за счет внутренних слоев сетчатки. Эти признакипозволяют классифицировать МО по степени ишемии, что в дальнейшем будет определять уровень терапевтических мероприятий для профилактики рецидивов и возникновения неоваскулярных осложнений.

    При вазогенном отеке рекомендовано наблюдение пациента в течение 2-х недель, при ухудшении показателей остроты зрения и морфологического состояния сетчатки необходимо начинать проведение курса антиангиогенной терапии. При ишемическом типе отека рекомендовано выполнение панретинальной лазерной коагуляции (ЛК), при смешанном- ИВВ ранибизумаба в ранние сроки, в дальнейшем выполнение ЛК зон ишемии сетчатки.
Положения, выносимые на защиту
    1. Предложен метод определения уровня Д-димера в СЖ у пациентов с ТВС, позволяющий судить о патогенезе заболевания и использовать этот метод как маркёр для диагностики ТВС в острой стадии заболевании. Повышение уровня Д-димера выше физиологической нормы (1380 нг/мл) свидетельствует о повышении активности системы фибринолиза СЖ у пациентов с ТВС, а уровень Д-димера выше 2236 нг/мл указывает на остроту и тяжесть ТВС, что требует назначения фибринолитических и антикоагулянтных препаратов. Снижение уровня Д-димера в слезной жидкости на 50% от исходного уровня и более свидетельствует об эффективности терапии и является критерием для отмены фибринолитической и антикоагулянтной терапии, позволяя таким образом проводить контроль за назначением указанных групп препаратов.

    2. Разработан патогенетически обоснованный алгоритм профилактики осложнений ТВС, основанный на лечении пациентов в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания и показателей системы гемостаза крови и слезы. Алгоритм включает определение уровня Д-димера в СЖ до назначения фибринолитической и антикоагулянтной терапии, а также проведение ОКТ для установления типа МО у пациентов с ТВС, что позволяет сохранить и/или улучшить зрительные функции пациентов при одновременном сниженииповторных интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата.
Степень достоверности полученных результатов
    Степень достоверности полученных результатовобеспечивается научной постановкой цели и задач исследования, достаточной выборкой (120 человек), применением современных информативных методов исследования (ОКТ, флуоресцентная ангиография), лечения пациентов и статистической обработки полученных результатов научного исследования.

    Проведение диссертационного исследования одобренокомитетом по этике научных исследований РМАНПО (от 11.04.2017, протокол №5).
Апробация работы
    Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 11.05.2017.

    Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V и VI Конференциях молодых ученых РМАПО с международным участием «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Москва 2014 и 2015 гг.) – доклад в 2014 году удостоен I премии; на XXIВсероссийской научно-практической конференции «Качество лабораторных исследований - условие безопасности пациентов» (Москва, 2016 г.); на XXII Офтальмологическом Конгрессе «БЕЛЫЕ НОЧИ» (Санкт-Петербург, 2016 г.).
Внедрение результатов работы в практику
    Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ» Филиал №1 (Акт внедрения от «16» января 2017).

    Результаты научных исследований включены в соответствующиеразделы Основной профессиональной образовательной программы высшего образования - подготовка кадров высшей квалификации в ординатуре по специальности «Офтальмология»; включены в учебные планы циклов повышения квалификации врачей-офтальмологов кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ.
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Подана заявка на получение патента (Заявка № 2015155328/15(085368) «Способ определения фибринолитической активности слезной жидкости»).
Личный вклад автора в проведенное исследование
    Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, обоснована степень разработанности проблемы, в соответствие с чем сформулированы цель и задачи исследования.

    Автором лично разработан дизайн исследования, проведено обследование, лечение и наблюдение за пациентами. Самостоятельно проведен анализ полученных результатов и их статистическая обработка, на основании чего были сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
    Диссертация соответствует формуле специальности 14.01.07 -Глазные болезни. Медицинские науки, и областям исследования: п. №1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. № 4 «Изучение влияния консервативной терапии на орган зрения, совершенствование методик».
Структура и объем работы
    Диссертация изложена на 123 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, собственных материалов и методов исследования, результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 45 рисунками и фотографиями. Список литературы содержит 123 источника (49 отечественных и 74 иностранных авторов).

Содержание работы


Материал и методы исследования
     Обследование пациентов проводилось на клинической базе кафедры офтальмологии - в ГБУЗ "ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ" Филиал №1. Лабораторные исследования выполнялись на базе кафедры биохимии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ. Период проведения работы 2013-2016гг. В соответствии с поставленной целью и задачами проведен ретроспективный анализ 506 историй болезней за 2013-2016 гг. для определения частоты и характера основных осложнений ТВС.

    Клинические исследования выполнены у 80 больных (160 глаз) с ТВС- основная группа. Возраст пациентов основной группы составлял от 36 до 84 лет, в среднем 64,8±11,6 лет. Контрольную группу представляли 40 практически здоровых лиц (80 глаз), возраст которых составлял от 42 до 87 лет, в среднем 68,05±10,13 лет.

    По классификации тромбоза центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей выделяли ишемический тромбоз у 58 пациентов (72,5%) основной группы, неишемический тромбоз у 22 пациентов (27,5%). Классифицировали тромбоз по наличию участков отсутствия капиллярной перфузии по данным флуоресцентной ангиографии. В зависимости от локализации окклюзии вен сетчатки выделяли окклюзию ЦВС у 34 пациентов (42,5%) и окклюзию ветвей: окклюзию верхневисочной ветви ЦВС у 25 (31,5%), окклюзию нижневисочной ветви ЦВС у 17 (21,25%) пациентов, гемицентральный тромбоз у 2 пациентов (2,5%) и окклюзию макулярной ветви у 2 пациентов (2,5%).

    В соответствии с поставленной целью и задачами были выделены главные этапы исследования. Основной раздел работы состоял из двух частей.

    В первой части диссертационной работы исследовали роль изменений показателей системы гемостаза крови и СЖ в патогенезе ТВС. Исследовались основные показатели плазменно -коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, а также изменение показателя системы фибринолиза- Д-димера крови и слезы в зависимости от давности возникновения заболевания и в результате лечения.

    Для определения зависимости давности тромбоза и уровня Д-димера в слезе пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы: I подгруппа пациентов имела острый тромбоз давностью от 2 до 7 дней, II подгруппа пациентов имела хронический тромбоз давностью от 8 до 90 дней на момент взятия биологического материала на исследование.

    Вторая часть работы посвящена изучению эффективности ИВВингибиторов ангиогенеза, наиболее часто используемых в офтальмологии при лечении МО при ТВС. Изучался морфологический эффект действия данных препаратов на различные типы МО, а также оценивался клинический эффект ИВВ ингибиторов ангиогенеза в ранние и отдаленные сроки от начала заболевания. С этой целью все пациенты основной группы, у которых был диагностирован МО (76 пациентов), в зависимости от метода лечения были разделены на две группы: I группа включала 34 пациента (34 глаза), которым на фоне курса традиционной фармакотерапии выполнялось ИВВ анти-VEGF препарата по стандартной методике. II группа включала 42 пациента (42 глаза) и получала курс консервативного лечения без добавления к терапии препаратов, ингибирующих фактор роста эндотелия сосудов.

    В зависимости от времени начала лечения ингибиторами ангиогенеза пациенты I группы были в дальнейшем подразделены на Iа и Iб подгруппы: Ia подгруппа состояла из 16 человек (16 глаз), которым производили введение препарата ранибизумаб в ранние сроки от начала заболевания (первый месяц) и Iб подгруппа – 18 человек (18 глаз), получавшие лечение ингибиторами ангиогенеза в поздние сроки от начала заболевания (2-4 месяц).

    Всем пациентам производили сбор анамнеза с выявлением сопутствующих факторов риска тромбоза. Офтальмологическое обследование органа зрения включало определение остроты зрения в стандартных условиях освещенности, авторефрактометрию, определение показателя критической частоты слияния мельканий, биомикроскопию, прямую и обратную офтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза, бесконтактную компьютерную тонометрию и тонометрию по Маклакову, периметрию Hamphry, микропериметрию на периметре MAIA (CenterVue Spa, Италия), фоторегистрацию глазного дна на цветной фундус-камере NM-1000 (Nidek, Германия), флуоресцентная ангиография по показаниям (при помощи фундус-камер FF 450 Plus и Visucam 500 ,Carl Zeiss, Германия) и ОКТ (на приборе «RTVue-100-2», производства «Optovue Inc.»,США).

    Биохимические методы включали исследование свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем крови на автоматическом коагулометре ACL-200 производства «Instrumentation Laboratories», США. У всех пациентов анализировали СЖ пораженного и парного интактного глаза на наличие в ней компонента, отражающего процессы фибринолиза, а именно Д-димера. Концентрацию Д-димера измеряли с помощью полуколичественного метода на приборе «Tulip XLFDP» (Tulip Diagnostics LTD, India). Методика определения уровня Д-димера заключалась следующим образом: производили забор слезы из нижнего конъюнктивального свода глаз пациентов обоих групп в объеме 36 мкл специальной микропипеткой «Finnpipette Digital» (Labsystems, Finland), помещали исследуемую СЖ в микропробирки «Eppendorf» и немедленно подвергали исследованию. Для определения содержания Д-димера в образце в одну из окружностей слайда добавляли 18 мкл слезы и 18 мкл латексного реагента, содержащего мышиные моноклональные антитела к Д-димеру фибрина ( DD-3B6/22). С помощью палочки для смешивания перемешивали слезу и латекс-реагент равномерно по всей окружности. Затем включали секундомер, мягко покачивая слайд вперед-назад и наблюдая за реакцией агглютинации в течение 5 минут.

    Результат учитывали только по истечении указанного времени. При положительной реакции агглютинации в образце проводили определение уровня Д-димера, выполняя серийное титрование 18 мкл анализируемой СЖ с помощью буферного раствора (PBS buffer) на отдельных кругах пластины, входящей в набор для определения Д-димера «Tulip XL FDP» (Tulip Diagnostics LTD, India) и добавляя к каждому полученному образцу латексный реагент, содержащий мышиные моноклональные антитела к Д-димеру фибрина (DD-3B6/22) в объеме 18 мкл (Рис. 1 и 2). При наибольшей величине разведения, г де регистрировалась реакция агглютинации, рассчитывали концентрацию Д-димера по формуле

    C (D-dimer)= 200 x d (нг/мл), (1)

    где С- концентрация Д-димера (нг/мл), d- наибольшая величина разведения, 200- чувствительность реагента.

    Статистические методы обработки данных

    Математическую и статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных пакетов программ (MicrosoftExcel и Statistica 7). Производили вычисление среднего арифметического значения (М), стандартного отклонения от среднего арифметического значения (m), минимального и максимального значения. Для определения достоверных различий между группами использовали методы параметрической (t-критерий Стьюдента) и непараметрической статистики (критерий U Манна-Уитни при неравенстве дисперсий сравниваемых выборок). Для вычисления достоверных результатов до и после лечения использовали непараметрический метод статистической обработки данных – Т критерий Вилкоксона. Достоверным считали отличие при p<0,05.
Результаты собственных исследований
     Изучение системы гемостаза у пациентов с ТВС

    В результате исследования плазмы крови пациентов основной и контрольной групп на наличие изменений в различных звеньях системы гемостаза получены следующие результаты: достоверных различий между группами не было выявлено по всем показателям. Средние показатели гемостазиограмм у пациентов обеих групп были в пределах референсных значений, в том числе и показатели Д-димера.

    Исследование СЖ у пациентов обеих групп показало наличие Д-димера во всех исследуемых образцах. Это подтверждается положительной реакцией латекс-агглютинации СЖ с реагентом, содержащим мышиные моноклональные антитела к Д-димеру.

    За относительную норму была принята концентрация Д-димера, полученная в контрольной группе, которая в среднем составила 1380 нг/мл. При сравнении обеих групп были получены следующие результаты: уровень Д-димера у пациентов основной группы достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы. При острой стадии ТВСконцентрация Д-димера достигала наивысших значений и составляла в среднем 4187 нг/мл. Хронический тромбоз ЦВС и ее ветвей характеризовался повышением уровня Д-димера по сравнению с контрольной группой, однако это повышение не так значительно и концентрация Д-димера в данной группе составляла в среднем 2236 нг/мл, что достоверно ниже, по сравнению с пациентами, имеющими острую стадию тромбоза (p=0,016).

    После лечения отмечается тенденция к снижению уровня Д-димера у пациентов обеих подгрупп, однако статистически достоверное снижение отмечено лишь у пациентов, имеющих острую стадию заболевания (Рис. 3).

    Результаты исследования показали, что при терапии острой стадии тромбоза ЦВС и ее ветвей снижение уровня Д-димера в СЖ происходит в более короткие сроки, чем при лечении пациентов II подгруппы, имеющих хронический тромбоз. Однако достигнутые значения Д-димера оставались выше, чем в контрольной группе, что может привести к хронизации процесса, а снижение данного показателя, возможно, может быть достигнуто в более длительные сроки лечения.

     Снижение уровня Д-димера у пациентов основной группы сопровождалось улучшением картины на глазном дне, а именно уменьшением количества геморрагий и ишемических зон, улучшением кровенаполнения сосудов и уменьшением отека на сетчатке. У большинства пациентов основной группы на фоне лечения повысилась острота зрения, но достоверный характер носят лишь изменения остроты зрения в I подгруппе (р=0,042), во II- острота зрения не имеет статистически достоверных изменений (р=0,12).

    При сравнении концентрации Д-димера в плазме крови и в СЖ корреляционных связей выявлено не было (r=0,08).

    В зависимости от уровня Д-димера в СЖ был дополнен алгоритм лечения пациентов с острым ТВС антикоагулянтными и фибринолитическими препаратами (Рис. 4).

    Частота осложнений тромбоза ретинальных вен

    В стационар и поликлинику ГБУЗ "ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ" Филиал №1 за 2013-2016 год обратилось за помощью 506 пациентов, имеющих ТВС. Из основных осложнений ТВС наиболее часто выявляли МО – в 84,19% случаев, что сопоставимо с данными литературы (SchollS. et al. 2010). Эпиретинальный фиброз обнаружили в 9,28 % случаев, неоваскуляризацию радужки и УПК - в 6,32%, неоваскуляризацию заднего отдела- в 6,71% случаев, неоваскулярную глаукому- в 5,93% и гемофтальм на фоне ТВС- в 5,73% случаев.

    Морфологические признаки различных типов МО

     По данным ОКТ были определены и описаны морфологические признаки различных типов МО, развившегося на фоне ТВС: вазогенного, цитотоксического и смешанного.

    Вазогенный отек фокальный и не выходит за зону перифовеа.

    Может наблюдаться невысокая (в среднем 84±26 μм) и непротяженная (в среднем 1,02±0,3 мм) отслойка нейроэпителия (Рис. 5) . При адекватном лечении отек быстро резорбируется, однако могут оставаться остаточные кистозные изменения в толще сетчатки, а также формироваться эпиретинальный фиброз. Без лечения цистоидные пространства могут увеличиваться и сливаться, приводя к необратимому грубому повреждению сетчатки.

    Радиарно расположенные кисты в области фовеа. Толщина сетчатки в центре 640 микрон. Отслойка нейроэпителия, протяженностью 171 μм .

    Цитотоксический (внутриклеточный) отек поражает в основном внутренние слои сетчатки. Отек более протяженный по площади, чем вазогенный. Может выходить за пределы перифовеа и достигать сосудистых аркад. По данным ОКТ обращает на себя внимание гиперрефлективность внутренних слоев сетчатки, тень экранирует наружные слои сетчатки. Цитотоксический отек зачастую подвергается спонтанной резорбции и встречается, как правило, при окклюзии центральной артерии сетчатки, либо при комбинированной артериально-венозной окклюзии с поражением крупных ветвей и при ишемическом типе венозной окклюзии, а также при окклюзии цилиоретинальной артерии или макулярной ветви центральной артерии сетчатки (Рис. 6).

    Ишемический МО.

    При сочетании признаков кистозного отека и ишемии сетчатки МОбыл отнесен к смешанному (Рис. 7). Этот тип отека наблюдали преимущественно у пациентов, имеющих ишемический тип ретинальной окклюзии.

    Характеристика различных типов МО

     Среди 80 пациентов основной группы у 76 пациентов диагностировали постокклюзионный МО. Морфологически у 38 пациентов (50%) выявляли вазогенный отек, у 36 (47,4%) пациентов -смешанный вариант отека и у 2 пациентов (2,6%)- цитотоксический МО.Среди пациентов, имеющих вазогенный МО, у 22 (57,9%) определяли отслойку нейроэпителия, протяженностью от 0,32 до 1,94 мм (в среднем 1,02 мм) и высотой от 20 до 112 μм (в среднем 84 μм), что достоверно отличается от соответствующих показателей при смешанном варианте отека (р=0,015 и р=0,023 соответственно). Для цитотоксического МО определить достоверные различия с другими видами отеков не представляется возможным в связи с редкой встречаемостью данного отека среди пациентов основной группы и малой выборкой (n=2). Среди пациентов, имеющих смешанный МО, у 26 пациентов (72,2%) определяли отслойку нейроэпителия. На ОКТ отмечали также высокий (в среднем 597±41 μм) распространенный отек до сосудистых аркад и отек ДЗН в 89% случаев. Часто отслойка нейроэпителия у данных пациентов сочеталась с витреофовеальной адгезией задней гиалоидной мембраны (в 83,3% случаях).

    Результаты лечения пациентов основной группы

    При разделении всех пациентов на 2 подгруппы в зависимости от лечения были получены следующие результаты: у пациентов, которым производили лечение ингибиторами ангиогенеза в ранние сроки от начала заболевания (Iа подгруппа), выявлено достоверное повышение остроты зрения в среднем почти в 2 раза, которая составляла через 1-2 недели после ИВВ препарата ранибизумаб в среднем 0,22±0,04 (при исходной 0,10±0,05; р=0,003). Во Iб подгруппе также наблюдалось улучшение остроты зрения с 0,12±0,06 до лечения до 0,14±0,07 в течение первых 2-х недель после инъекции ингибиторов ангиогенеза, однако это улучшение было статистически не достоверно (р>0,05). У пациентов, получающих консервативную терапию, не наблюдалось достоверного улучшения зрительных функций на фоне лечения (р>0,05).

    При лечении ингибиторами ангиогенеза у пациентов отмечается также улучшение морфологического состояния сетчатки в макулярной зоне: уменьшение отека по всем квадрантам, преимущественно за счет уменьшения толщины наружных слоев сетчатки (Рис. 8). У пациентов IIгруппы (Рис. 9) морфологические изменения сетчатки не имели статистически достоверных результатов (р>0,05)

    При дальнейшем наблюдении был отмечен тот факт, что у пациентов Iб подгруппы через некоторое время после лечения ранибизумабом толщина макулярной области быстро возвращалась к изначальной, в то время как в Iа подгруппе сохранялся более длительный эффект от лечения и выявляли небольшое увеличение толщины макулярной области через месяц после лечения. После 2 инъекции препарата ранибизумаб у 12 пациентов Iа подгруппы длительное время сохранялась нормальная толщина макулярной области и они не нуждались в повторной инъекции анти-VEGF препарата.

    Полный объем макулярной области в Iа подгруппе достоверно уменьшался в среднем с 7,90±1,12 мм3 до применения ранибизумаба до 6,16±0,67 мм3 через 1-2 недели после лечения (р<0,001). После проведенного лечения у пациентов Iб подгруппы также зарегистрировано достоверное уменьшение объема сетчатки по всем показателям (р<0,05), кроме общего объема внутренней сетчатки (р=0,07). Изменение объема сетчатки у пациентов II группы статистически не достоверны.

     Отдаленные результаты лечения (через 1 год) представлены в Таблице №1.

    Алгоритм лечения пациентов с тромбозом ретинальных вен

    В зависимости от типа ретинальной окклюзии и варианта МО по данным ОКТ, был дополнен алгоритм лечения пациентов, позволяющий реабилитировать пациента в максимально короткие сроки и избежать таких грозных осложнений тромбоза ретинальных вен, как неоваскуляризация и вторичная неоваскулярная глаукома (Рис. 10).

    В результате использования вышеуказанного алгоритма лечения лишь у одного пациента основной группы развилась неоваскулярная глаукома (1,25%) и у одного - гемофтальм (1,25%), что является значительно меньшим процентом встречаемости данных осложнений, по сравнению со всеми пациентами, имеющими ТВС и проходившими лечение в Филиале №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ» за последние 3 года (5,93% и 5,73% соответственно).

Заключение

    В дальнейшем количественное определение Д-димера в СЖ при помощи иммуноферментного анализа у пациентов с различными офтальмологическими патологиями представляется перспективным направлением для практической офтальмологии и полученные данные могут найти свое применение в дифференциальной диагностике тромбоза, а также в выявлении дополнительных факторов риска возникновения тромбоза.

    Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ и практику офтальмологического отделения ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ»Филиала №1.

Выводы

    1. Определение уровня Д-димера в плазме крови и в СЖ у пациентов с ТВС позволяет установить участие нарушений системы фибринолиза в возникновении заболевания и отражает особенности его патогенеза. Выявлено отсутствие корреляции между показателями Д-димера в слезе и в плазме крови (r=0,08). При этом в слезе определяется достоверно более высокий уровень Д-димера у пациентов с острым (4187 нг/мл, р=0,002) и хроническим тромбозом (2236 нг/мл, р=0,023) чем у пациентов, не имеющих сосудистых заболеваний глаз (1380 нг/мл), что дает возможность расценивать Д-димер как диагностический маркёр ТВС и требует назначения фибринолитических и антикоагулянтных препаратов в острой стадии заболевания. Снижение уровня Д-димера в слезной жидкости на 50% от исходного уровня и более свидетельствует об эффективности терапии и является критерием для отмены фибринолитической и антикоагулянтной терапии, что позволяет проводить контроль за назначением указанных групп препаратов.

    2. Установлено, что среди осложнений ТВС преобладает макулярный отек – в 84,19% случаев. Эпиретинальный фиброз встречается в 9,28 % случаев, неоваскуляризация радужки и УПК - в 6,32%, неоваскуляризация заднего отдела в 6,71% случаев, неоваскулярная глаукома- в 5,93% и гемофтальм в 5,73% случаев, что подтверждает необходимость разработки патогенетически-обоснованного алгоритма лечения пациентов с ТВС и способов профилактики осложнений.

    3. Систематизированы и охарактеризованы основные морфологические признаки различных типов поттромботического МОпо данным ОКТ. Для вазогенного типа МО характерен отек наружных слоев сетчатки высотой 485±28 μм и отслойка нейроэпителия в 57,9% случаев высотой 84±26 μм и протяженностью 1,02±0,3 мм; для цитотоксического типа МО характерен отек внутренних слоев сетчатки высотой 534±32 μм, тень экранирует наружные слои сетчатки ; для смешанного типа МО характерен отек всей толщи сетчатки с преобладанием отека наружных слоев высотой 597±41 μм и отслойка нейроэпителия в 72,2 % случаев высотой 118±29 μм и протяженностью 2,7±0,8 мм. Эти признаки позволили создать практическую классификацию МО, определяющую в дальнейшем уровень терапевтических мероприятий, направленных на профилактику рецидивов МО и возникновения неоваскулярных осложнений.

    4. Установлено, что введение препарата, ингибирующего фактор роста эндотелия сосудов, в ранние сроки от начала заболевания при смешанном и вазогенном вариантах МО, позволяет добиться стабилизации патологического процесса с сохранением или улучшением зрительных функций у 25 % пациентов (p=0,003) с тромбозом ретинальных вен при одновременном уменьшении кратности повторных интравитреальных инъекций в полтора раза.

    5. Разработан алгоритм патогенетически обоснованной профилактики осложнений ТВС, который включает определение у пациентов с ТВС уровня Д-димера в СЖ до назначения фибринолитической и антикоагулянтной терапии, а также проведение ОКТ для установления типа МО у пациентов с ТВС, что позволяет реабилитировать пациентов в максимально короткие сроки и избежать осложнений.

Практические рекомендации

    1. При резком снижении зрения у пациента и подозрении на острый ТВС необходимо проводить определение уровня Д-димера в СЖ для подтверждения диагноза острый ТВС. Уровень Д-димера в СЖ выше 1380 нг/мл свидетельствует об активации системы фибринолиза и требует назначения антикоагулянтной и фибринолитической терапии пациентам с острым ТВС на 7 дней. Если через 7 дней после начала терапии уровень Д-димера остался прежним, необходимо продолжать терапию до 10 дней в стационаре с переводом на пероральные фибринолитики и антикоагулянты до нормализации уровня Д-димера. Снижение уровня Д-димера на 50% и более является критерием для прекращения лечения данными препаратами.

    2. При лечении пациента, имеющего МО вследствие ТВС, помимо типа ретинальной окклюзии необходимо учитывать также тип МО по данным ОКТ. При вазогенном отеке рекомендовано наблюдение пациента на фоне лечения антикоагулянтными и фибринолитическими препаратами, при ухудшении показателей остроты зрения и морфологического состояния сетчатки необходимо начинать проведение курса антиангиогенной терапии. При ишемическом типе отека рекомендовано выполнение панретинальной ЛК, при смешанном-интравитреальное лечение ранибизумаба в ранние сроки, в дальнейшем выполнение ЛК зон ишемии сетчатки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации


Работы, опубликованные в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ
    1. Мошетова Л.К., Цихончук Т.В., Туркина К.И., Игнатьев С.А. Выбор метода лечения макулярного отека вследствие окклюзии ретинальных вен // Офтальмологические ведомости.-2015.-Т.8, №4.- С. 5-15.

    2. Мошетова Л.К., Яровая Г.А., Цихончук Т.В., Нешкова Е.А., Туркина К.И. Состояние системы гемостаза крови и слезной жидкости при окклюзии ретинальных вен // Вестник офтальмологии.- 2016.-№4.-С. 88-93.

    3. Мошетова Л.К., Косырев А.Б., Цихончук Т.В., Яровая Г.А., Туркина К.И., Нешкова Е.А. Оценка региональной фибринолитической активности слезной жидкости путем определения уровня D-димера у пациентов с окклюзией ретинальных вен // Офтальмологические ведомости.- 2016.-Т.9,№4.-С.18-29.
Статьи, опубликованные в других изданиях
    4. Мошетова Л.К., Туркина К.И., Джагарян Р.Г., Цихончук Т.В.Последствия окклюзии центральной вены сетчатки (Обзор литературы) // XII Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов.-М., 2013.-С.191-199.

    5. Мошетова Л.К., Игнатьев С.А., Туркина К.И., Цихончук Т.В. Патогенетический подход к терапии посттромботического кистозного макулярного отека // XIII Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов.- М., 2014.-С.132-140.

    6. Цихончук Т.В. Патогенетический подход к терапии посттромботического кистозного макулярного отека // V Конференция молодых ученых РМАПО «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины»: сборник статей.- М.,2014.- С. 241-244.

Список сокращений

    ИВВ-интравитреальное введение

    ЛК-лазерная коагуляция

    МО-макулярный отек

    СЖ-слезная жидкость

    ОКТ-оптическая когерентная томография

    ТВС-тромбоз вен сетчатки

    ЦВС-центральная вена сетчатки


Город: Москва – 2017
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:31:02, Дата изменения: 13.12.2018 10:53:32

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)

XVII Всероссийская школа офтальмологаXVII Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018 ХVI Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Роговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научн...

 ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества

Сателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Росс...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Эндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференцияЭндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенациональн...

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Актуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная ...

Top.Mail.Ru


Open Archives