Год
2018

Нейродегенерация сетчатки при болезни Альцгеймера


Органзации: 1Московский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваВ оригинале: ФГБОУ ВПО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность исследования
    В настоящее время болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции. Ей подвержено более 25 миллионов человек по всему миру, заболеваемость неуклонно растет. На данный момент по данным ВОЗ частота БА составляет 5 на 100 человек среди людей возрастной группы 60-65 лет, и эта цифра увеличивается вдвое каждые 5 лет жизни человека (Alzheimer`s Association, 2014). Активно развивается терапия болезни Альцгеймера. Отечественными исследователями показано, что наиболее эффективно, в том числе с экономической точки зрения, начинать лечение на ранней стадии заболевания, это позволяется существенно отсрочить необходимость госпитализации и наступление инвалидности пациента (Калын Я.Б., 2008). В связи с этим возникает острая необходимость в методе диагностики, который позволит заподозрить заболевание на ранней стадии, когда патологический процесс можно остановить. Также нужен чувствительный диагностический инструмент для неинвазивной оценки динамики изменений под воздействием разрабатываемых способов лечения (Alexopoulos P., 2016).

    Согласно современной концепции патогенеза болезни БА патологические изменения начинаются гораздо раньше клинической манифестации когнитивного дефицита и развития деменции. В связи с этим было разработано понятие мягкого когнитивного снижения (МКС), как нарушения когнитивных функций, уже клинически различимого, но еще не достигающего стадии деменции. Данное состояние рассматривается как весомый фактор риска развития деменции (Alzheimer`s Association, 2014). Частота МКС в популяции составляет примерно 15-20 на 100 человек среди людей от 60 до 90 лет (Rosebud R., 2013). Выделяют пациентов с синдромом МКС амнестического типа (а-МКС), как предрасположенных именно к БА. В связи с этим при разработке биомаркера для ранней диагностики болезни БА целесообразно включить эту когорту пациентов в исследование.

    По определению биомаркер – это физиологический, биохимический или анатомический параметр, который может быть объективным индикатором нормы, патологического процесса или ответа на терапевтическое вмешательство (Jack C.R., 2011). Пока диагностика БА и МКС базируется на субъективных результатах когнитивного тестирования, а попытки определить анатомический субстрат заболевания при жизни пока проводятся только в клинических исследованиях и не применяются в широкой практике в силу инвазивности и дороговизны.

    Давно отмечены гомология, общее эмбриологическое происхождение и физиология структур головного мозга и сетчатки (Patton N., 2005). Оценка нейроархитектоники сетчатки уже применяется для диагностики многих нейродегенеративных заболеваний, таких как глаукома (Kurysheva N.I., 2016, Lee E.J. ,2017, Tan O., 2009, Шпак А.А., 2014), рассеянный склероз (Акопян В.С., 2011, Garcia-Martin E., 2017, Huang-Link Y.-M., 2015, Talman L.S., 2010), активно изучают изменения сетчатки при хиазмальных опухолях (Danesh-Meyer H.V., 2015, Monteiro M.L.R., 2014, Yum H.R., 2016), болезни Паркинсона (Garcia-Martin E., 2014, Moreno-Ramos T., 2013, Normando E.M., 2016). Гистологические исследования, проводимые уже более 20 лет, позволяют предположить, что нейродегенеративный процесс при болезни Альцгеймера затрагивает не только нейроны головного мозга, но и ганглиозные клетки сетчатки (Morgia C. L., 2016). Особенности анатомии глаза дают уникальную возможность in vivo визуализировать нейроны, их немиелинизированные аксоны, а также ретинальные и хориоидальные сосуды. Спектральная оптическая когерентная томография позволяет получать изображения сетчатки сходные с гистологическими срезами, а при применении современного программного обеспечения возможна автоматическая сегментация слоев сетчатки, ретинальных и хориоидальных сосудов, их количественная оценка, в том числе в динамике.

    Исследования, проведенные на оптических когерентных томографах, продемонстрировали истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (ПСНВС) (Polo V.,2014, Ascaso F.J., 2014, Gunes A., 2015, Kirbas S., 2013, Liu D., 2015, Marziani E., 2013, Moreno-Ramos T., 2013), внутренних слоев сетчатки в макулярной области (Еричев В.П., 2013, Тиганов А.С., 2012, Polo V., 2014, Ascaso F.J., 2014, Bayhan H.A., 2015, Larrosa J.M., 2014, Marziani E., 2013), хориоидеи (Bayhan H.A., 2015, Bulut M., 2016, Gharbiya M., 2014) у пациентов с БА. В некоторых исследованиях истончение ПСНВС (Kesler A., 2011, Liu D., 2015) и хориоидеи (Bulut M., 2016) найдено у пациентов с МКС, относительно толщины сетчатки в макуле у таких пациентов противоречивые данные (Ascaso F.J., 2014, Knoll B., 2016).

    Не опубликовано ни одного исследования, изучающего параметры оптической когерентной томографии в динамике у пациентов с БА и синдромом МКС. Однако все исследователи отмечают, что это необходимо, в том числе для оценки возможности создания биомаркера БА на основе изучения сетчатки.

    Есть работы, в которых созданы статистические модели, позволяющие заподозрить БА на основе совокупности параметров оптической когерентной томографии сетчатки. Их диагностическая ценность сравнима с существующими биомаркерами БА (Larrosa J.M., 2014). В других работах показана хорошая диагностическая значимость калиброметрии ретинальных сосудов (Frost S., 2013). Современные модели оптических когерентных томографов позволяют быстро, неинвазивно и дешево получить информацию обо всех слоях сетчатки, хориоидее и ретинальных сосудах. Однако ни в одном исследовании еще не были одновременно изучены сосудистые и нейрональные характеристики сетчатки у пациентов с БА и синдромом МКС.

    Таким образом, есть основания полагать, что посредством оценки параметров нейроархитектоники сетчатки и обнаружения нейродегенерации сетчатки у таких пациентов можно разработать неинвазивный, быстрый и экономически эффективный биомаркер ранней стадии БА.
Цели и задачи исследования
    Цель исследования

    Разработать офтальмологический биомаркер синдрома мягкого когнитивного снижения и болезни Альцгеймера на основании изучения нейродегенерации сетчатки.

    Задачи исследования

    1. Оценить состояние нейроархитектоники сетчатки у пациентов с синдромом МКС.

    2. Изучить состояние нейроархитектоники сетчатки пациентов, страдающих БА.

    3. Исследовать характер сосудистого русла сетчатки и хориоидеи у изучаемых пациентов, оценить корреляцию сосудистых изменений с параметрами нейроархитектоники сетчатки.

    4. Исследовать прогрессирование оптической нейропатии у пациентов с БА и МКС путем оценки параметров нейроархитектоники сетчатки в динамике.

    5. На основе полученных данных выбрать офтальмологические изменения, обладающие информативностью достаточной для использования их в качестве биомаркера МКС и БА.
Научная новизна
    Впервые разработан комплексный офтальмологический биомаркер БА и МКС, включающий параметры нейроархитектоники сетчатки. Проведена оценка информативности разработанной диагностической модели.

    В ходе данной работы впервые проведена оценка в динамике параметров нейроархитектоники сетчатки у пациентов с БА и синдромом МКС, изучена корреляция морфологических параметров сетчатки и когнитивных функций исследуемых пациентов.

    Впервые одновременно проведен анализ нейрональных и сосудистых параметров сетчатки с помощью оптической когерентной томографии у пациентов с синдромом МКС и БА.
Практическая значимость
    Разработанный в ходе исследования биомаркер ранних стадий БА сможет дополнить существующие методы диагностики БА, что позволит своевременно заподозрить нейродегенеративный процесс и вовремя начать лечение. Также разработанный метод может быть использован в клинических исследованиях для оценки эффективности терапии.
Внедрение результатов работы
    Основные положения работы включены в цикл лекций повышения квалификаций для врачей-офтальмологов в рамках курса «Оптическая когерентная томография в офтальмологии: теория и практика», а также курсов лекций и семинаров студентов, ординаторов и аспирантов факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова. Результаты проведенных исследований изложены в докладах и обсуждены на офтальмологических и психиатрических конференциях, использованы в публикациях.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены в рамках: Внутриклинической конференции ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва) в 2017 году, научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» в 2013, 2014, 2016 годах (Москва), конференции «The Association for Research in Vision and Ophthalmology» (ARVO) в Сиэтле (США), 2013 год, VIII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии», Москва, 2013 год, научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Штернберга Э.Я. "Достижения в нейробиологии и терапии болезни Альцгеймера", Москва, 2013 год, XIV научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии», Москва, 2013 год, международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013», Москва, 2013
Положения, выносимые на защиту
    Разработанный комплексный офтальмологический биомаркер БА и а-МКС характеризуется прогрессивным истончением внутренних слоев сетчатки как в перипапиллярной области, так и в макулярной зоне, которые не сопровождаются изменениями состояния сосудистого русла сетчатки и хориоидеи, и может дополнить психиатрические методы диагностики БА на ранних стадиях.
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
    Работа изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения и 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования нейро- и ангиоархитектоники сетчатки изучаемых пациентов, наблюдения в динамике, результаты разработки биомаркера БА и а-МКС и общее заключение, выводы. Библиографический список содержит 145 источников: 16 отечественных, 129 иностранных. Диссертация иллюстрирована 24 рисунками, 10 таблицами.

Содержание работы


Материалы и методы
    За время проведения исследования проанализировано клинико-функциональное состояние органа зрения 66 человек (121 глаз):

    1. 19 пациентов (36 глаз) составили группу БА,

    2. 21 пациент (40 глаза) с синдромом а-МКС,

    3. 26 человек (45 глаз) вошли в контрольную группу.

    Был применен мультидисциплинарный подход, включающий осмотр психиатра и офтальмолога.

    Психиатрическое обследование проведено на базе отделения болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ФГБНУ «Научный центр психического здоровья». Критерии диагностики БА и а-МКС соответствовали отечественным и международным рекомендациям.

    Офтальмологическое обследование было проведено на базе поликлиники ФГБУ «ОБП УДП РФ». При выяснении анамнеза было уделено особое внимание уточнению травм органа зрения, операций, сосудистых заболеваний сетчатки и других патологий, являющихся критериями исключения из исследования. На предварительном этапе пациентам были проведены следующие стандартные методики исследования: компьютерная рефрактометрия, пневмотонометрия, определение остроты зрения, статическая периметрия, осмотр переднего отрезка глаза, биомикроскопия глазного дна, цветное фотографирование области макулы и ДЗН.

    Среди специальных методик исследования пациентам проведена спектральная ОКТ на приборе RTVue-100 ОСТ (Optovue, Inc., Fremont, CA). Томограммы были сделаны по протоколам «3D Reference», «E MM5», «GCC», «ONH» и «RNFL 3.45». Протокол «GCC» включает следующие параметры: средняя толщина ганглиозного комплекса («Avg. GCC», мкм), объем фокальной потери («FLV», %), объем глобальной потери («GLV», %) КГК. Программа предоставляет картину КГК соотнесенную с нормой для данного возраста, пола и расы. Если показатели пациента вне нормального диапазона, измерение представляется окрашенным в соответствующий цвет. Так, например, на карте значений (GCC Significance) зеленым цветом показаны значения статистически не отличающиеся от нормативной базы, желтым – пограничные значения, уровень значимости «р» от 0,05 до 0,01, и красным – значения, значительно отличающиеся от нормы, уровень значимости «р» менее 0,01. Объем фокальной потери ганглиозных клеток (FLV) – это статистический индекс, в числителе которого сумма статистически значимых отклонений объема ганглиозного комплекса от нормативной базы, а в знаменателе общая площадь сканирования. Этот индекс отражает процент фокальных дефектов ганглиозного комплекса.

    Объем глобальной потери ганглиозных клеток (GLV) – это частное, в числителе которого сумма пикселей карты дробного стандартного отклонения, где значение меньше нуля, а в знаменателе - площадь сканирования. Этот индекс отражает диффузные изменения ганглиозного комплекса.

    Исследуемым пациентам была проведена сканирующая лазерная поляриметрия на аппарате GDx VCC (Laser Diagnostic Technologies, San Diego).

    На аппарате Topcon Triton plus (Ver.10.7, Topcon, Tokyo, Japan) с применением технологии swept-source (с перестраиваемой длиной волны) всем пациентам проведена ОКТ – ангиография и исследование толщины внутренних слоев сетчатки и хориоидеи. Исследованы ретинальные сосуды макулярной зоны и области вокруг ДЗН. Размер области сканирования выбран 6,0 х 6,0 мм 2 для макулярной зоны, 3,0 х 3,0 мм 2 для области вокруг ДЗН. Томограф автоматически делит ретинальные сосуды вокруг ДЗН на 4 уровня. В качестве уровней интереса в данном исследовании выбраны уровни «RPC» для области вокруг ДЗН, «Superficial» и «Deep» для макулярной зоны.

    Программное обеспечение томографа Topcon Triton plus (Ver.10.7, Topcon, Tokyo, Japan) не позволяет количественно анализировать ангиограммы, поэтому для этой цели применена программа «ImageJ» (Bethesda, Maryland, USA).

    Кроме этого в протоколе «3D Macular» и «3D Wide» определена толщина внутренних слоев сетчатки в макулярной области: слой нервных волокон в макулярной области (mRNFL), комплекс, включающий слой ганглиозных клеток и внутренний плексиформный слой сетчатки (GCL+), КГК, который включает слой нервных волокон макулярной области, слой тел ганглиозных клеток и их дендритов (GCL++). Также изучен ПСНВС в протоколах «3D Disc» и «3D Wide».

    Статистическая обработка полученных результатов, построение графиков и диаграмм производилась с помощью пакета прикладных программ SPSS Statistics 17.0. Оценка нормальности распределения каждой выборки осуществлялась с помощью непараметрического критерия Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения признака описательная статистика имела вид среднее ( ± стандартное отклонение). Для ориентировочного сравнения групп применен традиционный t-критерий Стьюдента, предварительно для сравнения трех групп использован однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Кроме этого построена линейная смешанная модель. Выбор этого метода статистической обработки обусловлен многофакторностью, возможностью включения парных наблюдений, что позволяет включить в исследование оба глаза пациента, а также исследовать динамические изменения параметров, нечувствительностью к пропущенным данным, к разному количеству наблюдений в исследуемых группах, толерантностью к малым выборкам. Для оценки предсказательной способности исследуемых параметров по отношению к диагнозам БА и МКС применялась бинарная логистическая регрессия, для наилучших параметров построены характеристические кривые (ROC), рассчитана площадь под характеристической кривой. Согласно ROC-кривой выбраны чувствительность и специфичность биомаркера. Учитывая чувствительность, специфичность и частоту встречаемости патологии рассчитана прогностичность положительного результата.
Результаты собственных исследований
     Для достижения поставленной цели работа была разделена на несколько этапов, которые соответствуют задачам исследования. На первом этапе была проведена оценка состояния нейроархитектоники сетчатки у пациентов с синдромом МКС и БА. Кроме этого впервые было проведено исследование характера васкуляризации внутренних слоев сетчатки и толщины сосудистой оболочки у пациентов с БА и а-МКС и оценена их корреляция с параметрами нейроархитектоники сетчатки. Далее была проведена оценка корреляционных взаимодействий офтальмологических параметров и результатов когнитивного тестирования. После нейроархитектоника сетчатки этих пациентов была исследована в динамике для изучения прогрессирования нейродегенерации сетчатки. И результатом проведенной работы стал заключительный этап, на котором предложен комплекс офтальмологических параметров, характеризующих сетчатку и зрительный нерв пациентов с БА и синдромом МКС и изучена его информативность для диагностики когнитивных нарушений.

    Изучение нейро- и ангиоархитектоники сетчатки и хориоидеи

    Демографическая характеристика пациентов, обследованных на первом этапе работы представлена в таблице 1.

    Все исследуемые пациенты являются представителями европеоидной расы.

    Обнаружены статистически значимые снижения средней толщины ПСНВС (97,29 ( ± 10,16) и 108,8( ± 10,39) в группах БА и нормы, соответственно , р=0,002 для линейной смешанной модели), а также толщины ПСНВС в верхней (97,56( ± 12,42) и 106,17( ± 10,42), р=0,002) и нижней (97,49( ± 11,98) и 111,3( ± 12,64), р=0,002 для линейной смешанной модели) полусферах в группе пациентов с БА по сравнению с нормой. Средняя толщина слоя нервных волокон вокруг ДЗН является наиболее изучаемым в литературе параметром. Полученные нами данные согласуются с результатами большинства исследований.

    В группе пациентов с БА статистически значимо снижены средняя толщина КГК (86,19( ± 8,46) и 94,58( ± 7,6) в группах БА и нормы, соответственно, р= 0,008 для линейной смешанной модели), увеличены индексы глобальных(10,72( ± 7,64) и 5,71( ± 4,5), р=0,019) и фокальных потерь (1,86( ± 2,03) и 0,73 ( ± 0,88), р=0,005) КГК (GLV и FLV). Статистические индексы потерь КГК присутствуют только в программном обеспечении томографов Optovue, потому их изучение менее представлено в литературе.

    Общая толщина сетчатки уменьшена парафовеально сверху (301,64( ± 19,9) и 314.8( ±16), р=0,007), внутренние слои истончены парафовеально сверху (120( ± 11,5) и 129,07( ± 11),р=0,002) назально (122,78( ± 12) и 130,37( ± 10), р=0,007) и перифовеально сверху (103,6( ± 7,8) и 109,53( ± 7,6), р=0,01).

    У пациентов с синдромом а-МКС обнаружено значительное снижение толщины ПСНВС в нижнем секторе (101,4 ( ± 11) и 111,3( ± 12,64) в группе а -МКС и нормы, соответственно, р=0,007 для линейной смешанной модели) и среднего (99,87 ( ± 9,03)и 108,8( ± 10,39), р=0,009) значения толщины ПСНВС.

    В макулярной области нами показано увеличение индекса объема глобальной потери (7,68 ( ± 5,06) и 5,71( ± 4,5), р=0,031) (GLV) при сохранной общей толщине КГК. Увеличение объема глобальной потери КГК говорит о диффузной дегенерации ганглиозных клеток, что соответствует патогенезу нейродегенерации при БА. В литературе опубликованы единичные работы, изучающие макулярную область сетчатки у пациентов с а-МКС, ни одной работы, где изучался бы индекс глобальной потери КГК.

    Морфологические данные о гиперпролиферации и гипертрофии клеток глии сетчатки при БА, позволяют полагать, что имеют место два компенсирующих друг друга процесса, влияющих на толщину КГК: дегенерация ганглиозных клеток и активация глии. Наибольшая часть астроцитов находится в радиусе 5-10 мм от фовеолы, где как раз и происходит сканирование при изучении КГК. Таким образом активация глии может частично на ранних этапах маскировать истончение внутренних слоев сетчатки .

    При исследовании толщины хориоидеи не обнаружено статистически значимого отличия исследуемых группы от контрольной по средней толщине хориоидеи (198,59 ( ±61), 191 ( ±108) и 214,73 ( ±59), в группах БА, а -МКС и нормы, соответственно, р=0,4 для линейной смешанной модели), а также ни в одном из 9 секторов по системе ETDRS.

    В данном исследовании не обнаружено статистически значимой разницы между площадью аваскулярных зон в макулярной (48,23 ( ±7,2), 43,39 ( ±3,9) и 41 ( ±7,8) в группах БА, а-МКС и нормы, соответственно, р= 0,059 для линейной смешанной модели) и перипапиллярной (48,27 ( ±5,1), 35,79 ( ±7,7) и 37,66 ( ±5,7), р=0,06) областях у пациентов с когнитивными нарушениями по сравнению с контрольной группой, при сопоставлении средних значений параметра можно заметить тенденцию к более низкой сосудистой плотности у пациентов с БА и а-МКС. Не опубликовано работ, изучающих данные ОКТ-ангиографии у пациентов с когнитивными нарушениями. Но есть литературные данные, полученные при помощи калиброметрии сосудов сетчатки, что у пациентов с БА обнаружено изменение почти всех параметров, характеризующих ретинальный кровоток: уменьшение диаметра венул и общее обеднение микрососудистого русла сетчатки, уменьшение ветвистости сосудистого русла, уменьшение извитости венул. Объединение этих параметров в статистическую модель позволило добиться высокой чувствительности и специфичности при диагностике БА. Учитывая литературные данные, мы ожидали увидеть уменьшение микрососудистой плотности, происходящее параллельно с истончением слоев сетчатки, то есть изменения схожие с процессами, происходящими в головном мозге: при оценке микроциркуляции коры головного мозга с помощью МРТ с контрастированием показаны зоны гипоперфузии в височных, лобных и теменных долях. Более половины пациентов исследуемых группы получали ноотропный препарат Холина альфосцерат (Cholini alfosceras), который применяется в том числе и для улучшения кровоснабжения головного мозга при деменциях, сопутствующих нарушениям кровоснабжения головного мозга. Проводимая терапия БА и а-МКС у исследуемых пациентов является одним из возможных объяснений нивелирования уменьшения плотности микрососудистой сети сетчатки и толщины хориоидеи у пациентов с когнитивными нарушениями. Обнаружена слабая положительная корреляция плотности микрососудистого русла вокруг ДЗН (размер области 3,0 на 3,0 мм 2 ) и толщины слоя тел и дендритов ганглиозных клеток (GCL+) (R=0,49, р=0,02).

    При изучении корреляций между параметрами нейроархитектоники сетчатки и состоянием когнитивных функций обнаружена слабая положительная взаимосвязь между балльной оценкой по шкале MMSE, средней толщиной КГК (R=0,211, р=0,026) и средней толщиной ПСНВС (R=0,221,р=0,021). Таким образом, можно сказать, что чем более выражен нейродегенеративный процесс ЦНС, тем больше степень дегенерации ганглиозных клеток.

    Исследование нейроархитектоники сетчатки в динамике

    В данной работе проведено первое проспективное исследование параметров нейроархитектоники сетчатки у пациентов с БА и а-МКС. В динамическом наблюдении в течение 3-4 лет (42 ±2,4 месяца) приняли участие 28 человек (45 глаз) с БА и а-МКС. Пациентам проведены те же стандартные методики обследования, что и пациентам поперечного исследования, кроме этого всем пациентам в динамике проведена спектральная ОКТ. Обнаружено статистически значимое увеличение индекса фокальной потери КГК (оцененные маргинальные средние и доверительные интервалы (ДИ) при первом и последнем визитах 1,43 (ДИ от 0,604 до 2,248) и 1,9 (ДИ от 0,956 до 2,84), соответственно , р=0,026 для смешанной линейной модели) и уменьшение средней толщины ПСНВС (105,13 (ДИ от 95,23 до 115,03) и 100,97 (ДИ от 91,34 до 110,59), р=0,004) и толщины ПСНВС в верхнем секторе(103,16 (ДИ от 94,84 до 11,48) и 100,85 (ДИ от 92,76 до 108,95), р=0,03) при повторном визите. Разница между визитами 4,16 мкм (3,95 %) для средней толщины ПСНВС, что превышает ежегодное истончение в нормальной популяции, которое составляет 0,52 мкм в год для средней толщины ПСНВС. Разница между визитами для толщины ПСНВС в верхнем секторе составила 2,31 мкм (2,2 %), но при этом по данным исследователей ежегодная убыль в верхнем секторе значительнее - 1,35 мкм, что при умножении на период нашего проспективного исследования (3,5 года) превышает полученную разницу.

    Разница между визитами для объема фокальной потери КГК составляет 0,47 (32,9 %). Хотелось бы обратить внимание, что статистический индекс фокальной потери КГК нормирован по возрасту, что сводит к минимуму влияние этого фактора на результаты.

    В процессе динамического наблюдения ни у одного из пациентов, проходивших обследования с синдромом а-МКС не изменился диагноз, то есть не произошло ухудшения когнитивных функций, достигающего степени деменции.

    Этот факт не позволил оценить прогностическую значимость ОКТ-параметров с точки зрения факторов риска прогрессирования а-МКС до БА. Стабильность когнитивных функций связана с успешностью проводимого психиатрами лечения у обследуемых пациентов. Кроме этого в процессе телефонного мониторирования состояния пациентов, когда диссертант приглашал их на повторные консультации, обнаружено, что пациенты с ухудшением когнитивных функций и их родственники не склонны или не имеют возможности явиться на повторные консультации офтальмолога. 70 % участников исследования явились на повторную консультацию и чаще это пациенты с относительно сохранными когнитивными функциями, не требующие сопровождения родственников, более контактные и расположенные к повторным визитам. Этот факт также может влиять на результаты проспективного исследования.

    Разработка биомаркера БА и а-МКС

     На заключительном этапе для разработки биомаркера для диагностики БА в процессе бинарной логистической регрессии как наилучшие параметры показали себя толщина ПСНВС в нижнем секторе (отношение шансов 0,921, р=0,001).

    Площадь под характеристической кривой для этого параметра равна 0,751 (рисунок 1).

    Чувствительность метода 78%, специфичность 53%, прогностичность положительного результата для данных значений чувствительности и специфичности и частоты БА 5 на 100 человек составила 0,08. Полученная прогностичность положительного результата рассчитана для возрастной категории от 60 до 65 лет, согласно эпидемиологическим данным, при старении популяции частота БА возрастает каждые 5 лет вдвое, что приведет и к росту показателя прогностичности положительного результата разработанного биомаркера с увеличением возраста обследуемого пациента.

    Исходя из патогенеза БА, можно предположить, что на толщину внутренних

    слоев сетчатки могут влиять апоптоз ганглиозных клеток, активация нейроглии и накопление амилоида. Уменьшение толщины ганглиозного комплекса может быть обусловлено как апоптозом и уменьшением количества нейронов, так и преапоптотическими изменениями клеток и их отростков: конденсация хроматина и сморщивание клеток и другие события, влияющие на объем клетки. В современном гистологическом исследовании продемонстрирована гибель отдельной популяции ганглиозных клеток, сопровождающая уменьшение толщины ПСНВС и диаметра дендритов ганглиозных клеток, ассоциированная с накоплением амилоида. Скопления амилоида обнаружены в межклеточном пространстве в виде классических амилоидных бляшек, вокруг ретинальных сосудов и внутри клеток сетчатки (Morgia C. La , 2016). Еще одним аргументом в пользу того, что истончение слоев сетчатки вызвано именно апоптозом клеток сетчатки, стало недавнее исследование клеток сетчатки методом визуализации апоптоза (DARC – detection of apoptosing retinal cells) у грызунов – моделей болезни Паркинсона (Normando E.M., 2016). У пациентов с болезнью Паркинсона, являющейся второй после БА причиной деменции, также показано уменьшение толщины ПСНВС и КГК (Garcia-Martin E., 2014).

    Одним из вопросов, требующих дальнейшего изучения, является специфичность изменений архитектоники сетчатки для разных нейродегенеративных заболеваний, что особенно важно на ранних стадиях, когда клиническая картина еще не полностью развернута, и понять причину когнитивных нарушений достаточно сложно.

    При проведении логистической регрессии в качестве предиктора диагноза а-МКС были выбраны толщина ПСНВС в нижнем секторе и индекс глобальной потери КГК (отношение шансов 0,919, р=0,001 для ПСНВС, о тношение шансов 0,949, р=0,037 для «GLV»). Суммарная площадь под характеристической кривой для этих параметров 0,682 (рисунок 2).

    Чувствительность 88%, специфичность 59 %, прогностичность положительного результата 0,27. Полученный биомаркер является комплексным, включая в себя как параметры макулярной области сетчатки, так и перипапиллярной зоны. Полученная диагностическая модель требует дальнейшего изучения и валидации и после этого может дополнить диагностику а-МКС.

    Если проводить аналогию разработанного диагностического маркера когнитивных нарушений с общеизвестными биомаркерами, применяемыми в офтальмологии, то уместно сравнить чувствительность и специфичность полученных тестов с тонометрией в диагностике глаукомы. Так, показано, что чувствительность и специфичность тонометрии по Гольдману при точке отсечения ВГД 21 мм рт ст составляет 47% и 92,5% (Mohammadi S.-F., 2013).

    Авторы отмечают, что этой информативности маркера не достаточно, чтобы на основании одной лишь тонометрии диагностировать глаукому, но тем не менее она входит в протоколы алгоритмов скрининга глаукомы. Один из таких скрининговых алгоритмов, в который вошли тонометрия по Гольдману, скорректированная согласно центральной толщине роговицы, офтальмоскопия ДЗН и автоматизированная периметрия, по показателю прогностичности положительного результата сравним с разработанным биомаркером МКС, для данного алгоритма диагностики глаукомы он составил 30%, в то время как прогностичность положительного результата разработанного биомаркера синдрома а-МКС 27%.

    Также необходимо обратить внимание, что соотношение чувствительности и специфичности, а соответственно и точка отсечения для конкретного параметра могут быть выбраны исследователем в зависимости от целей биомаркера. В данном случае был сделан выбор в пользу более высокой чувствительности биомаркера в ущерб специфичности, так как цель данного биомаркера заподозрить офтальмологом когнитивные нарушения у пациента и направить его на консультацию к специалисту, психиатру, для консультации и дальнейшего обследования. Согласно литературным данным более точной характеристикой маркера является площадь под характеристической кривой, которая при значении от 0,7 до 0,8 характеризует маркер как хороший (Cotter K., 2005).

    Разработанные биомаркеры для диагностики БА и а-МКС требуют дальнейшей валидации, то есть применения их к другой выборке здоровых и больных людей для определения диагностической ценности. После этого они могут получить широкое распространение в клинической практике.

    Современные методы нейровизуализации не заменяют врачебного осмотра и опроса, нейропсихологического тестирования и других методов диагностики, однако комплексное исследование пациента и мультидисциплинарный подход позволяют своевременно поставить диагноз и начать лечение. Включение оптической когерентной томографии в комплексное обследование пациентов с когнитивными нарушениями поможет улучшить раннюю диагностику БА.

Выводы

    1. Обнаружены значительные снижения средней толщины ПСНВС, а также толщины ПСНВС в верхней и нижней полусферах в группе пациентов с БА по сравнению с нормой, снижены средняя толщина КГК, увеличены индексы глобальных и фокальных потерь КГК (GLV и FLV). Общая толщина сетчатки уменьшена парафовеально сверху, внутренние слои истончены парафовеально сверху, назально и перифовеально сверху.

    2. У пациентов с а-МКС значимое уменьшение толщины ПСНВС в нижнем секторе и среднего значения толщины ПСНВС. В макулярной области увеличен индекс объема глобальной потери КГК (GLV) при сохранной общей толщине КГК.

    3. Статистически значимых изменений процента аваскулярных зон внутренних слоев сетчатки и толщины хориоидеи не обнаружено. Выявлена слабая положительная корреляция плотности перипапиллярных капилляров и комплекса, включающего слой ганглиозных клеток и внутренний плексиформный слой макулярной области сетчатки.

    4. При динамическом наблюдении пациентов с БА и а-МКС в течение 3,5 лет имеет место значимое увеличение индекса фокальной потери КГК и уменьшение средней толщины ПСНВС и толщины ПСНВС в верхнем секторе.

    Разница между визитами 4,16 мкм (3,95 %) для средней толщины ПСНВС, что превышает ежегодное истончение в нормальной популяции. Разница между визитами для объема фокальной потери КГК составляет 0,47 (32,9 %).

    5. Биомаркером БА выбрана толщина ПСНВС в нижнем секторе. Площадь под характеристической кривой для этого параметра равна 0,751.

    Чувствительность метода 78%, специфичность 53 %.

    6. В качестве биомаркера а-МКС были выбраны толщина ПСНВС в нижнем секторе и индекс глобальной потери КГК. Суммарная площадь под характеристической кривой для этих параметров 0,682. Чувствительность 88%, специфичность 59 %.

Практические рекомендации

    Оптическая когерентная томография может дополнить спектр обследований пациентов с когнитивными нарушениями и улучшить раннюю диагностику синдрома МКС и БА.

    При осмотре офтальмологом пациентов старше 60 лет и обнаружении по данным ОКТ снижения толщины ПСНВС в нижнем секторе менее 103,83 мкм, увеличении индекса глобальной потери КГК более 9,59 %, при отсутствии других офтальмологических причин истончения слоев сетчатки и наличии жалоб на снижение когнитивных функций при сборе анамнеза, пациента следует направить на консультацию к психиатру или неврологу для консультации и обследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК России:

    1. Оптическая когерентная томография - ангиография для оценки сосудистой плотности сетчатки при глаукоме / Семенова Н.С., Гурова Е.В., Соколова Е.Н., Акопян В.С. // Современные технологии в офтальмологии. – 2017. – № 4. – С. 177–180.

    2. Нейродегенеративные изменения сетчатки при болезни Альцгеймера, синдроме мягкого когнитивного снижения и глаукоме / В.С. Акопян, С.И. Гаврилова, Н.С. Семенова, Я.Б. Федорова, Е.В. Гурова // Психиатрия. – 2016. – Т. 72, № 4. – С. 33–40.

    3. Истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки у пациентов с болезнью Альцгеймера и мягким когнитивным снижением: диагностическая значимость спектральной оптической когерентной томографии / А.С. Тиганов, В.С. Акопян, С.И. Гаврилова, Н.С. Семенова, Я.Б. Федорова, Е.В. Гурова, И.В. Филоненко // Вестник Оренбургского государственного университета. – 2013. – Т. 153, № 4. – С. 263–266.

    4. Нейроархитектоника сетчатки пациентов с болезнью Альцгеймера и синдромом мягкого когнитивного снижения (предварительные результаты) / А. С. Тиганов, В. С. Акопян, С. И. Гаврилова, Н.С. Семенова, Я.Б. Федорова, Е.В. Гурова // Офтальмология. – 2012. – Т. 9, № 4. – С. 43–46.
Другие статьи и материалы конференций
    1. Оценка состояния внутренних слоев сетчатки пациентов с болезнью Альцгеймера и мягким когнитивным снижением / Е.В. Гурова, В.С. Акопян, Н.С. Семенова, С.И. Гаврилова, Я.Б. Федорова // Сборник научных трудов VIII Всероссийской научной конференции молодых ученых "Актуальные проблемы офтальмологии". – Москва , 2013. – С. 68–70.
Биографические данные
    Гурова Екатерина Валерьевна 1989 г.р., в 2012 году окончила Факультет фундаментальной медицины Московского Государственного Университета имени М.В. Ломоносова по специальности «Лечебное дело».

    С 2012 по 2014 гг. проходила обучение в очной клинической ординатуре по специальности «Офтальмология» в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФ Минздрава России.

    С 2014 по 2017 гг. обучалась в очной аспирантуре Факультета фундаментальной медицины Московского Государственного Университета имени М.В. Ломоносова и выполняла исследования в рамках приоритетного направления научной деятельности факультета: «Клинические исследования социально значимых заболеваний и поиск путей повышения эффективности их лечения». Регистрационный номер научно-исследовательской работы в ВНИТИЦ И130305173819.

    Автор 5 печатных работ (из них 4 в журналах, рецензируемых ВАК РФ).


Город: Москва – 2018
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:31:07, Дата изменения: 15.01.2019 10:25:50

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives