В оригинале: ГБУ Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Общая характеристика работы
Актуальность темы и степень её разработанности Ретинопатия недоношенных (РН) является тяжелым вазопролиферативным витреоретинальным заболеванием глаз недоношенных детей, последствия которого в ряде случаев приводят к серьезным нарушениям зрения или к его полной потере с инвалидизацией ребенка с детства [Сидоренко Е.И., 2012; Нероев В.В., 2014; Сайдашева Э.И., 2014; Катаргина Л.А., 2015; Gilbert C., 2010; Moshfeghi D.M., 2009; Kandasamy Y., 2016]. По данным разных авторов, частота встречаемости РН в группе риска составляет от 6,3 до 47,4% [Кулакова М.В., 2007; Катаргина Л.А., 2009; Сайдашева Э.И. и др., 2012], а развитие тяжелых исходов происходит в 11,0-22,7% случаев [Давлетшина А.Г., 2010; Коголева Л.В., 2014]. В Республике Башкортостан (РБ), по данным статистики, частота преждевременных родов с 2012 по 2015 годы существенно не изменилась, составляя в среднем 6,2%. В то же время, отмечается рост числа выживших глубоконедоношенных, соматически отягощенных младенцев с гестационным возрастом менее 28 недель и экстремально низкой массой тела (менее 1000 граммов) на момент рождения, у которых развиваются тяжёлые, прогрессирующие формы РН, трудно поддающиеся лечению (5,6% и 5,8%, соответственно). В связи с этим, изучение факторов риска и прогрессирования РН остается весьма актуальным, особенно применительно к региональным условиям выхаживания и особенностям контингента недоношенных младенцев в Республике Башкортостан.
Известно, что такие неонатальные факторы риска, как малый гестационный возраст, низкая масса тела при рождении, сопутствующая соматическая патология, а также интенсивность и длительность оксигенотерапии во время выхаживания новорожденного, в первую очередь способствуют нарушению нормального васкулогенеза у недоношенных младенцев и развитию у них РН [Николаева Г.В., 2010; Giapros V., 2011; Weintraub Z., 2011].
Кроме того, в риске развития РН важное значение имеет дисбаланс в различных звеньях системы оксидантов и антиоксидантов, т.е. наличие окислительного стресса у недоношенных младенцев [Амханицкая Л.И., 2016;Осипова Н.А., 2016; Lee J.W. at al, 2011; Giusti B., 2012]. Так, при РН установлено повышение уровней тканеспецифических антител класса IgG и IgMк S-антигену сетчатки в сыворотке крови [Катаргина Л.А., 2003], развитие дисбаланса в системе показателей перекисного окисления липидов и антиокислительной активности [Скрипец П.П., 2003], снижение содержаниясупероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [Garg U. et al., 2012]. В антиоксидантной защите организма участвует также пероксидазная система, в частности, фермент пероксидаза, поступающий во внеклеточное пространство при фагоцитозе и повреждении клеток [Терехина Н.А., 1990]. Одним из параметров, позволяющих оценить состояние пероксидазной системы, является определение в крови значений внеклеточной пероксидазной активности (ВПА). Данных об участии ВПА крови в развитии РН в доступной научной литературе нами не обнаружено.
Изучение динамики калибра сосудов сетчатки и толщины макулы в активной фазе РН позиционируется в последние годы в качестве информативных показателей активности процесса в сетчатке [Трифаненкова И.Г., 2008; Терещенко А.В., 2014; Исаев С.В., 2017; Kwon J. et al, 2012]. В то же время недостаточное внимание уделяется толщине сетчатки в парамакулярной зоне, что предполагает проведение исследования в этой области.
На современном этапе основным методом лечения прогрессирующей РН является проведение в пороговой стадии заболевания лазерной коагуляциисетчатки (ЛКС) с захватом не менее 70% её аваскулярной зоны [Коголева Л.В., 2010; Катаргина Л.А., 2011; Фомина Н.В., 2013; Асташева И.Б., 2014; Терещенко А.В., 2014; Kieselbach G., 2006; Liu L., 2009]. Однако обширная, сливная ЛКС приводит к нежелательным функциональным результатам в рубцовой фазе заболевания вследствие формирования функционально неактивных зон на её периферии, и способствует развитию аномалий рефракции [Мамакаева И.Р., 2011; Белова М.В., 2016; Коголева Л.В., 2016; Quinn G., 2011]. В связи с этим разработка более щадящих способов ЛКС при РН остается актуальной.
Вышеизложенные обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования.
Цели и задачи исследования Цель работы: оптимизация диагностики и лазерного лечения ретинопатии недоношенных в Республике Башкортостан.
Задачи исследования
1. Провести проспективный анализ распространённости, заболеваемости ретинопатии недоношенных в Республике Башкортостан, оценить частоту её различных клинических форм и стадий, результатов лазерного лечения по обращаемости в детское консультативно-поликлиническое отделение ГБУ «Уф НИИ глазных болезней АН РБ» за 2012-2015 годы и создать автоматизированную систему регистрации пациентов с данным заболеванием.
2. Выделить наиболее значимые факторы риска развития ретинопатии недоношенных применительно к условиям выхаживания в Республике Башкортостан.
3. Определить прогностическое значение одного из маркёров антиоксидантной защиты организма - внеклеточной пероксидазной активности сыворотки крови в развитии и комплексной системе диагностики ретинопатии недоношенных.
4. Изучить показатели толщины парамакулярной зоны сетчатки и калибра перипапиллярных сосудов при различных стадиях и формах ретинопатии недоношенных, оценить значение этих показателей в диагностике и прогнозировании течения заболевания.
5. Разработать оптимизированный способ проведения лазерной коагуляции сетчатки у детей с активной классической ретинопатией недоношенных и оценить его клинико-функциональные результаты в ранние послеоперационные и отдалённые сроки наблюдения.
Научная новизна На большом клиническом материале изучена динамика показателей заболеваемости и распространённости РН в РБ за период наблюдения с 2012 по 2015 годы и получены данные о частоте развития различных клинических форм, стадий и сопутствующей соматической патологии, результатах лазерного лечения детей с данной патологией.
Выявлены наиболее значимые факторы риска развития ретинопатии недоношенных на основании изучения сопутствующей соматической патологии ребенка в перинатальном периоде. Разработана и внедрена компьютерная программа для оптимизации статистических данных клинических обследований и результатов лечения детей с РН (Свид. РФ о гос. рег. программы для ЭВМ №2016615860 от 01.06.2016 г.).
Впервые с прогностической целью предложено исследовать внеклеточную пероксидазную активность сыворотки крови на 3-4 неделе жизни недоношенного новорожденного (Патент РФ №2618395 от 03.05.2017 г.).
Доказано, что у 80% детей с прогрессирующей пороговой стадией РН обнаруживаются пониженные значения ВПА сыворотки крови (менее 1887,1 у.е.) и патология органов дыхания (респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия), что является информативным диагностическим критерием.
Установлено, что динамическое исследование толщины парамакулярной зоны сетчатки и калибра перипапиллярных сосудов с 3-4-х недель жизни новорожденного является дополнительным объективным методом ранней диагностики и выявления прогрессирования заболевания, а также позволяет дифференцировать классическую форму от задней агрессивной РН (ЗАРН).
Разработан оптимизированный способ лазерной коагуляции сетчатки у детей с активной классической РН, основанный на нанесении коагулятов излучением длины волны 577 нм на аваскулярную сетчатку в зоне локализации патологической пролиферации при пороговой стадии и дополнительной коагуляции васкуляризированной части - при постпороговой (Патент РФ на изобретение № 2552301 от 29.04.2015 г.).
Теоретическая и практическая значимость работы Использование полученных сведений о распространённости,заболеваемости, частоте и факторах риска развития РН в РБ позволит сформировать группу риска новорожденных нуждающихся в скрининге и мониторинге, для оказания при необходимости своевременнойспециализированной помощи.
Внедренная в клиническую практику «Автоматизированная системаучета пациентов с ретинопатией недоношенных» улучшает качество сбора иобработки первичной учетной документации детей с РН.
Определение пониженных показателей ВПА сыворотки крови у 3-4 недельных новорожденных из группы риска позволяет прогнозировать развитие РН, а выявление патологии органов дыхания (респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия) является основным фактором прогрессирования заболевания до III пороговой стадии, требующейпроведения коррекции тактики ведения пациентов с данной патологией.
Увеличение показателей калибра a.temporalis и v.temporalis, по сравнениюс a.nasalis и v.nasalis, с одновременным увеличением калибра одноименных артерий и вен в верхне-височной, верхне-носовой и нижне-носовой ветвях сетчатки является объективным подтверждением диагноза классической формы ретинопатии недоношенных. Для задней агрессивной формы РН наиболее характерно увеличение калибра v.temporalis сравнительно с v.nasalis, а также толщины сетчатки в парамакулярной зоне.
Разработанный нами оптимизированный способ ЛКС с учётом распространённости и локализации экстраретинальной пролиферации является эффективным и позволяет получить в рубцовой фазе РН лучшие результатырефракции.
Методология и методы диссертационного исследования Методологической основой диссертации явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, аналитических и статистических методов.
Положения, выносимые на защиту 1. Изучены показатели распространённости и заболеваемости РН в РБ за период наблюдения с 2012 по 2015 годы. Установлена частота различныхклинических форм, стадий и результатов лазерного лечения РН.
2. Выявленные факторы риска развития и прогрессирования РН могут быть использованы для определения группы риска недоношенных младенцев, нуждающихся в скрининге, мониторинге и коррекции тактики лечения.Разработанная и внедренная в медицинские учреждения РБ«Автоматизированная система учета пациентов с ретинопатией недоношенных»позволяет проводить анализ данных клинических обследований и результатов лечения младенцев с этой патологией для последующего осуществления мониторинга.
3. Определение пониженного показателя антиоксидантной защиты - ВПАсыворотки крови на 3-4 неделе жизни недоношенного новорожденного является прогностическим критерием развития РН, при этом выявление патологии органов дыхания повышает риск развития её пороговой стадии.
4. Исследование толщины парамакулярной зоны сетчатки и калибра перипапиллярных сосудов с 3-4-х недель жизни недоношенного новорожденного является дополнительным объективным методом ранней диагностики и выявления прогрессирования РН, а также позволяет дифференцировать классическую форму заболевания от задней агрессивной.
5. Разработанный нами оптимизированный подход к проведению ЛКС у детей с активной классической РН с учётом распространённости и локализации экстраретинальной пролиферации позволяет получить эффективные результаты лечения в 85,7% случаев, а в отдаленном периоде позволяет снизить частоту аномалий рефракций. На основе проведенных исследованийнами разработан алгоритм обследования и лечения младенцев с РН.
Степень достоверности и апробация результатов исследования Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется количеством клинических наблюдений с использованием современных объективных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Сформулированные в диссертации научные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и инструментальных исследований.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VIIIВсероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2013); юбилейнойнаучно-практической конференции с международным участием «50 лет на страже зрения детей» (Москва, 2013); IX Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии - 2014» (Москва, 2014); научно-практических конференциях по офтальмологии с международным участием «Восток-Запад» (Уфа, 2014, 2015, 2016, 2017); 3-м Всемирном конгрессе по детской офтальмологии и страбизму (Барселона, 2015); научно-практической конференции «Детская офтальмология: итоги и перспективы» (Уфа, 2017), XIV Юбилейной Всероссийской научной конференции с международным участием «Федоровские чтения – 2017»(Москва, 2017). Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ГБУ «Уф НИИ ГБ АН РБ» (протокол №4 от 29.09.2016 года).
Личный вклад автора в проведенное исследование Личный вклад автора заключается в обследовании детей из группы риска и в диагностике РН, разработке алгоритма исследований, реализации основных его этапов, систематизации, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов.
Внедрение результатов работы Результаты работы внедрены в клиническую практику детских офтальмологов ГБУ «Уф НИИ ГБ АН РБ», ГБУЗ СОКОБ им. Т.И. Ерошевского, клинического родильного дома № 4 г. Уфы. Основные положения и выводы диссертационной работы включены в программу обучения на курсах повышения квалификации для офтальмологов на базе научно-образовательного отдела ГБУ «Уф НИИ ГБАН РБ».
Публикации По теме диссертации опубликованы 21 печатная работа, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Издано пособие для врачей «Диагностика и лечение детей с ретинопатией недоношенных». Получены 2 патента РФ на изобретения, свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ.
Структура и объем диссертационной работы Диссертация изложена на 132 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 25 таблиц и 25 рисунков. Список литературы включает 167источников (72 отечественных и 95 иностранных).
Содержание работы
Материал и методы исследования Клинические исследования проведены на базе детского консультативно-поликлинического отделения и детского микрохирургического отделения ГБУ «Уф НИИ ГБ АН РБ». Иммунологический этап работы выполнен в клинико-диагностической лаборатории Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова.
Анализ распространённости и заболеваемости РН в РБ проведен по данным обращаемости в Уф НИИ ГБ за 2012-2015 годы. Для изучения частоты различных клинических форм и стадий РН было обследовано 3596 недоношенных младенцев, гестационный возраст которых составил 24-37 недель(в среднем 29,8± 2,3), масса тела при рождении 480-2500 граммов (в среднем 1405,3± 395,9). 95 недоношенных младенцев без клинических признаков РН составили контрольную группу. Срок наблюдения детей исследуемых групп составил в среднем 12,0± 0,5 месяцев. Частоту сопутствующей соматической патологии у недоношенных детей и их матерей изучали на основе подробного сбора анамнеза и медицинской документации. Офтальмоскопическое обследование включало: осмотр глазного дна методом непрямой бинокулярной офтальмоскопии (Heine, Германия) с использованием линз различной диоптрийности (+14, +20, +28 дптр) и ретинальной педиатрической камеры «Retcam 3» (Clarity Medical Systems, США) в условиях мидриаза.
Исследование парамакулярной зоны сетчатки проводилось у 82 недоношенных младенцев (162 глаза) путем ручного режима измерения его толщины на расстоянии 1500-1800 мкм от границы фовеолы с темпоральной стороны с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) в режимеMacula Multi Cross (RetinaScan – 3000 фирмы NIDEK).
Измерение калибра сосудов сетчатки осуществляли с фотоснимков глазного дна, полученных с помощью «Retcam 3». Обработку данных снимков проводили с помощью компьютерной программы «Диагностическое программное обеспечение патологии глазного дна», разработанной сотрудниками Уф НИИ ГБ (свид. РФ о гос. рег. программы для ЭВМ №2012612047 от 2012 г.). При этом калибр сосудов сетчатки перипапиллярных ветвей носовых и височных аркад измеряли в 3 мм от диска зрительного нерва (ДЗН). Расчет производили по формуле: R=ДЗН·X, где R – калибр исследуемого сосуда, ДЗН – размер диска зрительного нерва в мкм, X – пропорциональная величина, определяющая исследуемый критерий в условных единицах.
Исследование ВПА сыворотки крови проведено методом спектрофотометрии (Л.Ф. Азнабаева, 2002) у 93 недоношенных младенцев в возрасте 3-4 недель жизни.
Лазеркоагуляцию сетчатки проводили 75 младенцам (143 глаз) с пороговыми и постпороговыми стадиями активной классической РН в постконцептуальном возрасте (ПКВ) 37-42 недели. Критериями включения пациентов в группы для проведения ЛКС служили стадия III с распространением экстраретинальной пролиферации на 5 последовательных прилегающих по окружности часовых меридианов во II и III зоне глазного дна и постпороговая (IVа) - с локальной отслойкой сетчатки на периферии с протяженностью 2-3 часовых меридиана в месте гребня экстраретинальной пролиферации. У младенцев 1 группы (28 младенцев, 56 глаз - с пороговой и 7 (14 глаз) - с постпороговой стадиями) для проведения ЛКС по разработанному нами способу, использовали фотокоагулятор МС-500 («NIDEK») с излучением лазера 577 нм, щелевую лампу и роговичную контактную трёхзеркальнуюлинзу с пятном контакта 13 мм (Ocular instruments). Предложенный способоснован на проведении ЛКС аваскулярной сетчатки матричными паттернамидлиной волны излучения 577 нм в зоне локализации патологической пролиферации при пороговой стадии, а при постпороговой стадии – сдополнительным коагулированием васкуляризированной ее части, отступая 1-1,5 диаметра ДЗН от места отслоения сетчатки (Патент РФ №2552301 от 29.04.2015 г.). Пациентам 2 группы (36 младенцев, 66 глаз – с пороговой и 4 (7 глаз) – с постпороговой стадиями) проводилась лазеркоагуляция сетчатки не менее 70% аваскулярной зоны с помощью налобного бинокулярного офтальмоскопа и асферической линзы 28 диоптрий лазером Supra (фирмы Quantel Medical), длина лазерного излучения которого составляла 810 нм.
Отдаленные результаты ЛКС в рубцовой фазе РН изучены у 75 детей (143 глаза) в возрасте 12 и 24 месяцев. Исследование включало офтальмоскопию глазного дна и кераторефрактометрию (Auto Ref/Keratometer HRK 7000А, «Huvitz»).
Результаты собственных исследований Анализ распространённости, заболеваемости и частоты различных клинических форм, стадий ретинопатии недоношенных, факторов риска развития и причин, оказавших влияние на результаты лазерного лечения
Средний показатель распространённости РН в РБ по данным обращаемости за 2012-2015 годы составил 217,7 на 10 000 новорожденных, заболеваемости – 51,2. При этом отмечена тенденция ежегодного роста данных показателей: распространенность РН возросла с 195,3 до 246,5, а заболеваемость - с 48,1 до 52,3 на 10 000 новорожденных.
При первичном осмотре 3596 недоношенных младенцев признаки активной фазы РН были выявлены у 1218 младенцев (2429 глаз), что составило 33,8% от общего числа обследованных детей из группы риска. При этом ПКВ в исследуемой группе детей имел большой разброс значений (от 33 до 47 недель).
Классическая форма РН установлена в 97,1% (у 1183 из 1218) случаев, задняяагрессивная – в 2,9% (у 35 из 1218). Большинство детей (83,9%) с классической РН (972 младенца, 1978 глаз) имели I (55,2%), II (28,7%) стадии заболевания.
Клинические признаки РН III стадии были обнаружены у 13,6% младенцев (166 детей, 322 глаза). Четвертая стадия (IV) РН при первичном обращении была диагностирована в 1,4% случаев (у 30 младенцев, на 34 глазах), пятая (V) - в 1,1% (у 15 детей, на 25 глазах). Прогрессирование классической РНустановлено в 15,8% (у 184 из 1168 младенцев) случаев.
Анализ факторов риска развития РН, показал, что у 17,9% детейнаблюдалась бронхолегочная дисплазия, которая во всех случаях сопровождалась развитием РН (p<0,05). Гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы наблюдалось у половины обследуемых детей(52,4%), а перивентрикулярная лейкомаляция, являющаяся её осложнением,только у детей с РН (10,5%, p<0,05). Риск развития РН был выше также у детей,имеющих заболевания органов брюшной полости (19,4%, p<0,05).
Анализ эффективности ЛКС у детей с РН при первичном обращении в УфНИИ ГБ, показал, что на 27 глазах (у 19 младенцев из 65) в 17,2% случаев лечение оказалось неэффективным. Установлено, что дети данной группы имели экстремально низкую массу тела при рождении (38,1%, p<0,05), гестационный возраст - 24-28 недель (40,0%, p<0,05), сопутствующую соматическую патологию (внутрижелудочковые кровоизлияния головного мозга в 26,3%, p<0,05).
Разработка программы для ЭВМ «Автоматизированная система учета пациентов с ретинопатией недоношенных»
Разработанная нами программа для ЭВМ «Автоматизированная система учета пациентов с ретинопатией недоношенных» предназначена для сбора первичной информации о пациентах и ведения медицинской документации в динамике заболевания (Свид. РФ о гос. рег. программы для ЭВМ №2016615860 от 01.06.2016 г.). Она состоит из 4 частей, в которых можно отразить общие сведения. Часть «Пациенты» отражает общие сведения о ребенке, диагнозе, осложнениях, сопутствующих заболеваниях органа зрения и лечении. Часть «Справочники» позволяет редактировать имеющиеся записи и добавлять новые.
Часть «Статистика по первичному осмотру» предназначена для автоматического подсчета числа пациентов (глаз) по установленному диагнозу при первичном обращении и количества проведенных ЛКС в зависимости от заданных параметров гестационного и постконцептуального возраста, массы тела при рождении и других критериев. В части «Статистика по регрессу» проводится автоматический подсчет количества пациентов (глаз) с регрессом РН также в зависимости от заданных параметров. Таким образом, разработанная программа для ЭВМ позволяет проводить анализ данных клинических обследований и результатов лечения детей с этой патологией.
Исследование внеклеточной пероксидазной активности сыворотки крови при ретинопатии недоношенных
Изучение одного из маркёров антиоксидантной защиты организма – ВПАсыворотки крови недоношенных новорожденных на 3-4 неделе жизни выявилобольшой разброс значений (от 223 до 2796 у.е.). У младенцев основной группы,у которых в дальнейшем отмечали развитие РН, значения ВПА составляли от 223 до 2593 у.е. (1364,43± 76,97 у.е.). У детей контрольной группы (без РН) значения ВПА сыворотки крови составили 1466 - 2796 у.е. (2108,76± 73,89 у.е.)(рис. 1).
Для определения границ нормальных показателей использовали формулу: M± 3m. По результатам расчётов пределы допустимых значений ВПА составили от 1887,1 до 2330,4 у.е. Показатели меньше 1887,1 у.е. (2108,76–3х73,89 = 1887,1) расценивались как низкие, выше 2330,4 у.е. (2108,76 + 3х73,89 = 2330,4) – как высокие (с вероятностью 99%). В основной группе детей с РН низкие значения ВПА выявили в 3,2 раза чаще, чем в контрольной группе младенцев (76,4% против 23,8%, p<0,0006).
На основе полученных данных нами был разработан способ прогнозирования развития активной РН, основанный на исследовании на 3-4 неделе жизни ВПА сыворотки крови новорожденных. При этом развитие РН прогнозируют при определении ВПА в сыворотке крови менее 1887,1 у.е.
(Патент РФ № 2618395 от 03.05.2017 г.). Анализ результатов показал, что прогрессирование до пороговой III стадии заболевания у 80% данных пациентов наблюдается при наличии патологии органов дыхания(респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия) и пониженных значений ВПА сыворотки крови, что подтверждается обнаружением обратной корреляционной связи (R= -0,94; p<0,05).
Результаты оптической когерентной томографии сетчатки в парамакулярной зоне при активной ретинопатии недоношенных
Проведенные исследования выявили различия средних значений толщины сетчатки парамакулярной зоны в зависимости от стадий и формы РН (рис.2).
У детей с ЗАРН средний показатель толщины сетчатки был выше на 14,9%, сравнительно с его значением при классической РН и в группе контроля (р<0,05). У младенцев с ЗАРН средний показатель толщины сетчаткисравнительно с I стадией классической формы был выше на 15,6%, II стадией –на 15,7%, III стадией – на 14,3% (p<0,05). В ходе мониторирования пациентов повторное исследование сетчатки через 3-4 недели проводилось нами с целью объективного подтверждения стабилизации или прогрессирования патологического процесса (рис. 3).
Так, у младенцев с I стадией РН, при стабилизации патологического процесса толщина сетчатки уменьшалась в среднем на 5,3%, при дальнейшем прогрессировании происходило ее увеличение на 17,2% (p<0,05). В динамике наблюдения при II стадии было обнаружено уменьшение средних показателей толщины сетчатки на 11,3% (p<0,05), что клинически отмечалось как регресс заболевания, напротив, увеличение на 23,4% - дальнейшее прогрессирование процесса (p<0,05). У детей с III стадией РН стабилизация патологического процесса (самопроизвольный регресс) сопровождалась уменьшением толщины сетчатки на 10,6% (p<0,05), а нарастание экстраретинальной пролиферации вдоль вала – ее увеличением на 24,0% (p<0,05).
Исследование калибра сосудов сетчатки при различных клинических проявлениях активной ретинопатии недоношенных
Исследование калибра сосудов сетчатки в активной фазе РН в 75,4% случаев установило наличие различий между сосудами височной и носовой зоныглазного дна. Так, при классической РН калибр a.temporalis (78,5± 28,9 мкм) в среднем был на 13,5% больше калибра a.nasalis (67,9± 23,9 мкм, p<0,05), v.temporalis (133,3± 44,4 мкм) по сравнению с v.nasalis (113,8± 45,5 мкм, p<0,05) –на 14,6%. При III стадии РН в целом в венозных сосудах сетчатки увеличение калибра, по сравнению с контрольной группой, происходило на 32,8% (р<0,05) (рис.4).
В группе детей с ЗАРН обнаружены еще более выраженные различия: калибр v.temporalis (156,8± 61,8 мкм) превышал значения v.nasalis (124,3± 49,9 мкм, p<0,05) на 20,7%. В целом при данной форме РН калибр артерий был больше контрольного на 42,1%, вен – на 32,7% (р<0,05).
В таблице 1 приведены результаты исследования корреляционной зависимости между калибром артерий и вен глазного дна, обнаруженные нами при различных стадиях РН.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что увеличение калибра артерий при различных стадиях РН сопровождается и увеличением калибра вен, что соответствует клиническим проявлениям РН на глазном дне.
Результаты оптимизированного подхода к лазерной коагуляции сетчатки при активной ретинопатии недоношенных
В двух группах младенцев с пороговой III и постпороговой IVа стадиями в активной фазе РН проводилась лазеркоагуляция сетчатки. При этом эффективность ЛКС была установлена, как при стандартном (86,3%), так и предложенном нами оптимизированном локальном (85,7%) способе лечения РН. Однако наличие у предложенного нами подхода к лазеркоагуляции ряда преимуществ, в том числе основного из них – сохранение в функционально активном состоянии большей площади сетчатки, позволяет получить лучшие показатели рефракции в исходе заболевания.
Так, в рубцовой фазе РН в группах детей одно- и двухлетнего возраста, получивших локальное (в зоне патологического очага) лазерное лечение, сравнительно с детьми после стандартной ЛКС, миопия диагностироваласьсоответственно на 22,7% и 24,2% реже (47,1% против 69,8%, p<0,05, и 42,9% против 67,1%, p<0,05, соответственно).
Алгоритм ведения пациентов с ретинопатией недоношенных
На основе проведенных исследований нами разработан алгоритм обследования и лечения младенцев с РН (рис. 5), основной целью которого являлось повышение эффективности лечения и предупреждение перехода начальных стадий в тяжёлые.
Выводы
1. Установлено, что в среднем с 2012 по 2015 годы в Республике Башкортостан заболеваемость ретинопатии недоношенных по данным обращаемости составила 51,2, а распространённость – 217,7 на 10 000 новорожденных. Отмечен рост этих показателей за данный период наблюдения на 9,8% и 26,2%, соответственно. По данным обращаемости частота ретинопатии недоношенныхбыла установлена в 33,8% случаев, при этом в большинстве случаев (97,1%) диагностирована классическая форма РН, задняя агрессивная - в 2,9%.
2. Установлено, что развитие ретинопатии недоношенных у детей из группы риска существенно чаще (p<0,05) отмечается на фоне заболеваний органов брюшной полости (19,4%), бронхолегочной дисплазии (17,9%), перивентрикулярной лейкомаляции (10,5%). Благоприятные результаты лазерной коагуляции сетчатки реже наблюдается у детей с экстремально низкой массой тела при рождении (38,1%), гестационным возрастом 28 и менее недель (40%) и наличием внутрижелудочковых кровоизлияний головного мозга (26,3%, p<0,05), что свидетельствует о более тяжелом течении данной патологии у исследуемых пациентов. На основании вышеприведенного анализа была разработана и внедрена в педиатрическую службу республики компьютерная автоматизированная система статистического учёта детей с ретинопатией недоношенных.
3. Прогностическим критерием развития ретинопатии недоношенных являетсяопределение в сыворотке крови недоношенного новорожденного на 3-4 неделе жизни одного из маркёров антиоксидантной защиты – внеклеточной пероксидазной активности менее 1887,1 у.е. Прогноз развития ретинопатии недоношенных подтвердился в отобранной группе в 76,4% случаев. Прогрессирование до III пороговой стадии заболевания наблюдалось при наличии патологии органов дыхания (респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия) и пониженных значений внеклеточной пероксидазной активности сыворотки крови, что подтверждалосьобнаружением обратной корреляционной связи (R= -0,94; p<0,05).
4. Подтверждено, что развитие классической формы ретинопатии недоношенных в 75,4% случаев сопровождается увеличением калибра височных артерий и вен сетчатки, по сравнению с назальными их ветвями, на 13,5% и 14,6% соответственно, прогрессирование заболевания до III стадии –одноименных артерий и вен в верхне-височной, верхне-носовой и нижне-носовой ветвях сетчатки (R=0,87-0,99, p<0,0001-0,01). Задняя агрессивная форма характеризуется увеличением на 20,7% калибра височных вен сетчатки, сравнительно с назальными, и толщины сетчатки в парамакулярной зоне до 249,6± 42,0 мкм (p<0,05).
5. Разработанный оптимизированный способ лазерной коагуляции сетчатки у детей с активной классической ретинопатией недоношенных, основанный на нанесении коагулятов излучением длины волны 577 нм на аваскулярную сетчатку в зоне локализации патологической пролиферации при пороговой стадии и дополнительной коагуляции васкуляризированной части - при постпороговой, позволяет добиться стабилизации и регресса заболевания в 85,7% случаев.
Практические рекомендации
1. Для планирования и реализации мероприятий, направленных на предупреждение развития и прогрессирования РН в РБ, необходимо ежегодное изучение показателей распространённости, заболеваемости, факторов риска развития, результатов скрининга и мониторинга детей из группы риска. С целью улучшения системы статистического учёта и анализа данных рекомендуется применение разработанной нами компьютерной программы для ЭВМ.
2. Рекомендуется у 3-4 недельных новорожденных определять ВПА сыворотки крови, при пониженных значениях данного показателя прогнозировать развитие РН и проводить коррекцию мониторинга. У младенцев с пониженными значениями ВПА сыворотки крови и выявленной патологией органов дыхания (респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия) тщательно контролировать динамику изменений на глазном дне с целью ранней диагностики пороговой стадии заболевания и проведения своевременного лазерного лечения.
3. При мониторинге младенцев из группы риска с целью ранней диагностики развития РН рекомендуется измерять калибр сосудов в 3 мм от ДЗН на фотоснимках глазного дна, полученных на аппарате RetCam. Развитие классической формы РН в 75,4% случаев сопровождается ранним увеличением калибра височных артерий и одноименных вен сетчатки, а также одноименных артерий и вен в верхне-височной, верхне-носовой и нижне-носовой ветвях. При возникновении ЗАРН наблюдается увеличениетолщины сетчатки в парамакулярной зоне и калибра височных вен сетчатки.
4. Для лечения РН рекомендуется применять разработанный нами способ лечения, основанный на проведении лазерной коагуляции аваскулярной сетчатки матричными паттернами длиной волны излучения 577 нм в зоне локализации патологической пролиферации при пороговой стадии, с дополнительным коагулированием васкуляризированной ее части, отступая 1-1,5 диаметра ДЗН от места отслоения сетчатки - при постпороговой.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Бикбов М.М., Валямов Р.Л., Зайнутдинова Г.Х., Фархутдинова А.А., Назаров П.В., Файзуллина А.С. Эффективность применения диодного лазера в лечении детей с ретинопатией недоношенных // Сборник научных трудов Научно–практической конференции с международным участием. – Н.Новгород, 2012. – С. 27-30.
2. Бикбов М.М., Файзуллина А.С., Зайнутдинова Г.Х., Валямов Р.Л., Назаров П.В. Лазерная коагуляция сетчатки в лечении ретинопатии недоношенных // Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Ретинопатия недоношенных- 2013». – Москва. – С. 97-100.
3. Тухбатуллина Л.Ф., Зайнутдинова Г.Х., Валямов Р.Л., Назаров П.В., Файзуллина А.С.Оценка эффективности различных методов лазеркоагуляции сетчатки в лечении ретинопатии недоношенных // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных «Актуальные проблемы офтальмологии-2013» –Москва. – С. 255-256.
4. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С., Тухбатуллина Л.Ф. Анализ частоты встречаемости ретинопатии недоношенных у детей в группе риска // Сборник научных трудов научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток – запад». – Уфа. - 2013. – С. 338-339.
5. Тухбатуллина Л.Ф., Зайнутдинова Г.Х., Валямов Р.Л., Назаров П.В., Файзуллина А.С.Оценка эффективности различных методов лазеркоагуляции сетчатки в лечении ретинопатии недоношенных // Сборник научных трудов научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток – запад». –Уфа. - 2013. – С. 388-389.
6. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Валямов Р.Л., Файзуллина А.С. Эффективность паттерной лазерной коагуляции сетчатки при ретинопатии недоношенных // Российская детская офтальмология. – 2013. - №3. – С. 26-30.
7. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Валямов Р.Л., Файзуллина А.С. Применение лазерного излучения длиной волны 577 нм в паттерном режиме для лечения ретинопатии недоношенных // Сборник научных трудов XIII конференции «Всероссийская школа офтальмолога». – Москва, 2014. – С. 193-196.
8. Файзуллина А.С. Частота сопутствующей соматической патологии при ретинопатии недоношенных // Восток – запад. Точка зрения. –2014. – №1. - С.239-241.
9. Файзуллина А.С., Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х. Сравнительная характеристика калибра сосудов сетчатки при различных формах прогрессирующей ретинопатии недоношенных // Сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных «Актуальные проблемы офтальмологии». – Москва. - 2014. – С. 69-70.
10. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Фархутдинова А.А., Файзуллина А.С. Оптическая когерентная томография в диагностике активной ретинопатии недоношенных //Российская педиатрическая офтальмология. – 2014. - №3. – С. 36.
11. Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С., Фархутдинова А.А., Бикбов М.М. Оценка клинического течения ретинопатии недоношенных с помощью современных методов диагностики // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2014. -№12, декабрь. - С. 136 - 139.
12. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С., Кудоярова К.И. Оценка эффективности лазерной коагуляции сетчатки при ретинопатии недоношенных // Сборник научных трудов «Актуальные проблемы офтальмологии». – Ташкент. - 2014. – С. 22 - 23.
13. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С. Исследование рефракции у детей с ретинопатией недоношенных в рубцовой фазе // Точка зрения. Восток – запад. –2015. - №1. - С. 206 - 209.
14. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С. Современные подходы к лечению прогрессирующей ретинопатии недоношенных // Российский офтальмологический журнал. - 2015. - №2. - С. 106–112.
15. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Азнабаева Л.Ф., Файзуллина А.С. Внеклеточная пероксидазная активность крови у новорожденных младенцев с риском развития ретинопатии недоношенных // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2015. - №12. - С. 80-83.
16. Назаров П.В., Зайнутдинова Г.Х., Кудоярова К.И., Файзуллина А.С., Рыскулова Э.К. Анализ результатов хирургического лечения детей с ретинопатией недоношенных 4 стадии // Точка зрения. Восток-запад. –2015. - №2. - С. 57-58.
17. Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С., Кудоярова К.И. Основные причины, влияющие на результаты лазерной коагуляции сетчатки у детей с ретинопатией недоношенных // Точка зрения. Восток-запад. –2015. - №2. - С. 33-35.
18. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С. Рефракция у детей годовалого возраста с ретинопатией недоношенных после лазерной коагуляции сетчатки // Сборник научных трудов конференции «Рефракция 2015». - Самара. - С. 29-33.
19. Файзуллина А.С., Зайнутдинова Г.Х., Рыскулова Э.К. Изучение функции зрительно-проводящей системы в рубцовой фазе ретинопатии недоношенных // Точка зрения. Восток – запад. –2016. - №3. - С. 144-146.
20. Файзуллина А.С., Зайнутдинова Г.Х. Значение состояния антиоксидантной защиты у детей с ретинопатией недоношенных // Точка зрения. Восток – запад. –2016. - №4. - С. 59-62.
21. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С. Лазерная коагуляция сетчатки при пороговых и постпороговых стадиях ретинопатии недоношенных // Точка зрения. Восток – запад. –2017. - №2- С. 37-39.
Патенты РФ на изобретение
1. Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С. «Способ лазерного лечения активной ретинопатии недоношенных». Патент РФ на изобретение № 2552301 от29.04.2015 г.
2. Бикбов М.М., Файзуллина А.С., Зайнутдинова Г.Х., Азнабаева Л.Ф. «Способ прогнозирования развития активной фазы ретинопатии недоношенных». Патент РФ №2618395 от 03.05.2017 г.
Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ
Бикбов М.М., Зайнутдинова Г.Х., Файзуллина А.С.Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2016615860 «Автоматизированная система учета пациентов с ретинопатией недоношенных».
Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 01.06.2016 г.
Список сокращений
ВПА – внеклеточная пероксидазная активность
ДЗН – диск зрительного нерва
ЗАРН – задняя агрессивная ретинопатия недоношенных
ЛКС – лазерная коагуляция сетчатки
ОКТ – оптическая когерентная томография
ПКВ - постконцептуальный возраст
РН – ретинопатия недоношенных
РБ – Республика Башкортостан
ГБУ «Уф НИИ ГБ АН РБ» – Государственное бюджетное учреждение «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан».