Год
2018

Роль хронобиологических и вазорегуляторных аспектов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы.


Органзации: 1Тюменский научный центр Сибирского отделения Российской академии наукВ оригинале: ФГБУН Федеральный исследовательский центр Тюменский научный центр Сибирского отделения РАН



Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы и степень ее разработанности
    Первичная открытоугольная глаукома является на сегодняшний день главной причиной необратимой потери зрения у людей во всем мире. Несмотря на многочисленные исследования патогенетических механизмов первичной открытоугольной глаукомы дискутабельным остается вопрос о причинах возникновения и прогрессирования данного заболевания (Nagakami T.J., 2011, Астахов Ю.С., 2012; Алексеев В.Н., 2013, Еричев В.П., Егоров Е.А., 2016). При глаукоме нарушается работа циркадианной системы организма, одной из причин этого является гибель ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов (Girardin G.L., 2008), в результате чего снижается выработка меланопсина фоточувствительными клетками (Provencio I., 2000). Дисфункция меланопсин-содержащих ГКС при старении (особенно после 70 лет) является фактором развития возрастного десинхроноза (Esquiva G., Lax P., Perez-Santonja J.J., Garcia-Fernandez J.M., Cuenca N., 2017), приводит к нарушению сна и настроения (Ospri L.L. et al, 2017). В этом контексте глаукому можно рассматривать как причину возникновения внутреннего десинхроноза вследствие рассогласования и разобщения многих функциональных процессов (Rosenstein R.E., 2010, Арушанян Э.Б., 2013, Pescosolido N, 2015, Gubin D.G., 2016), что в свою очередь может способствовать прогрессированию глаукомного процесса. Согласно современным представлениям, одним из инициальных механизмов ПОУГ считается раннее развитие функциональных нарушений сосудистого эндотелия, проявляющееся изменениями соотношения между вазодилатирующими и констрикторными субстанциями (Bernatchez P.N., 2012; Курышева Н.И., Иртегова Е.Ю, 2015). Степень повреждения сосудистой стенки во многом зависит от баланса окислительно-метаболической функции нейтрофилов крови и антиоксидантной активности сыворотки (Gass A., 1997, Зиангирова Г.Г., 2003,). Остаются до конца не изученными корреляционные связи между данными факторами риска прогрессирования ПОУГ и показателями местной и системной гемодинамики (Еричев В.П. с соавт., 2013; Балалин С.В., 2014; Bukhari S. M., Liu K.Y., 2016). Одним из путей повышения эффективности и безопасности терапии при ПОУГ является ее персонализация. Индивидуальный или фармакологический ответ зависит от многих факторов: пол, возраст, сопутствующие заболевания, совместно применяемые лекарственные средства, характер питания и физическая нагрузка, биологические ритмы и вредные привычки и т.п. (Замотаев И.А., 1995, Анисимова С.Ю., Smolensky M.H., 2016, Киселева О.А. с соавт., 2016, Астахов Ю.С., 2017). Поэтому необходимо максимально учитывать все эти факторы для успешной и безопасной терапии ПОУГ. Указанные обстоятельства определили необходимость выполнения данной работы для целостного видения актуальной и многогранной проблемы глаукомы, когда помимо исследования некоторых этиопатогенетических механизмов развития и прогрессирования ПОУГ, внедрения новых методов адекватного лечения, предлагается внедрение хронобиологических и хронофармакологических подходов к ведению пациентов с глаукомой.
Цель и задачи исследования
    Цель исследования

    Изучить хронобиологические и вазорегуляторные закономерности прогрессирования ПОУГ, определить связанные с ними клинико-функциональные ассоциации и методологические подходы к выбору терапевтической стратегии.

    Задачи исследования:

    1. Установить гендерно-возрастные, клинико-демографические, социальные и хронотипические особенности пациентов с ПОУГ в сравнении с лицами соответствующей возрастной группы без глаукомы с учетом адаптационных возможностей индивидуума, влияющих на темп развития инволюции.

    2. Провести клинико-эпидемиологический мониторинг трендов прогрессирования ГОН по данным Регистра глаукомных больных.

    3. Изучить структуру и архитектонику циркадианных ритмов температуры тела, ВГД, показателей системной гемодинамики и тонуса вегетативной нервной системы у пациентов с разными вариантами течения ПОУГ (стабилизированным и быстропрогрессирующим) в сравнении с лицами соответствующей возрастной группы без глаукомы.

    4. Исследовать ритм суточных колебаний показателей гидродинамики, регионарной и системной гемодинамики, нейронной активности сетчатки и зрительного нерва, биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, прооксидантной, антиоксидантной активности крови, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена у пациентов с прогрессирующим и стабилизированным течениями ПОУГ.

    5. Провести сравнительный анализ особенностей качества сна и эмоционального фона у пациентов с разными вариантами течения ПОУГ.

    6. Изучить особенности вазодилатирующей функции сосудистого эндотелия у пациентов с глаукомой и лиц соответствующей возрастной группы без глаукомы с помощью комплексного лабораторно-инструментального обследования.

    7. Оценить вероятность прогрессирования глаукомы в зависимости от вида реактивности сосудистого эндотелия, биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, гемодинамических, структурно-функциональных и обменных нарушений.

    8. Определить корреляционные взаимоотношения между значимыми интегральными индексами регионарной и системной гемодинамики, биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, прооксидантной, антиоксидантной активности крови, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена и их вклад в прогрессирование глаукомного процесса.

    9. Выявить на основании проведенных исследований клинико-функциональные ассоциации прогрессирования глаукомы и разработать способ прогнозирования прогрессирования глаукомного процесса.

    10. Определить методические подходы к выбору терапевтической стратегии с учетом коморбидной патологии, приверженности лечению, экспертной оценки препаратов, применяемых в терапии глаукомы для хрономодификации циркадианных ритмов функциональных показателей, коррекции вазорегуляторной функции сосудистого эндотелия, улучшения нейронной активности сетчатки и зрительного нерва, восстановления антиоксидантного статуса.
Научная новизна
    1. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование темпов развития инволютивных изменений и хронотипических особенностей у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и лиц соответствующей возрастной группы без глаукомы. У пожилых пациентов с ПОУГ выявили более быстрый темп старения и более частое развитие синдрома старческой астении по сравнению с лицами соответствующей возрастной группы без глаукомы.

    2. Разработан новый способ клинико-эпидемиологического мониторинга трендов прогрессирования глаукомного процесса по данным Регистра глаукомных больных.

    3. Получены новые данные о структуре вариабельности и параметрах циркадианных ритмов функциональных показателей температуры тела, внутриглазного, артериального, перфузионного давления, частоты сердечных сокращений и тонуса вегетативной нервной системы у пациентов с разными вариантами течения ПОУГ (стабилизированным и быстропрогрессирующим) и лиц соответствующей возрастной группы без глаукомы.

    4. Установлены хронобиологические закономерности прогрессирования ПОУГ, связанные с достоверной перестройкой суточной динамики ритма температуры тела (ТТ) и внутриглазного давления за счет фазового сдвига на более позднее время, что свидетельствует о нарушении контроля со стороны циркадианной системы и развития возрастного десинхроноза у пациентов с ПОУГ. Это проявление десинхронизации ЦР сохраняется вне зависимости от возраста, пола и хронотипа.

    5. Впервые установлен факт тесной взаимосвязи прогрессирования ПОУГ и нарушений качества сна. Выявлена специфичная взаимосвязь циркадианных ритмов ВГД и перфузионного давления с различными нарушениями сна.

    6. Впервые на основании комплексного исследования циркадианных ритмов показателей гидродинамики, регионарной и системной гемодинамики, нейронной активности сетчатки и зрительного нерва, биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, прооксидантной, антиоксидантной активности крови, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена, получены доказательства более выраженных нарушений закономерной суточной периодики функциональных параметров у пациентов с быстропрогрессирующим вариантом течения ПОУГ.

    7. Разработана концепция деструкции хроноархитектоники при глаукоме, основанная на представлении о патологическом десинхронозе, как процессе дезорганизации пространственно-временного континуума, формирующего порочный круг дальнейшего рассогласования циркадианных ритмов физиологических процессов.

    8. Впервые изучены особенности эндотелиальной дисфункции у пациентов с ПОУГ в сравнении с лицами соответствующего возраста без глаукомы.

    Впервые проведена сравнительная оценка типа реактивности сосудистого эндотелия при различных вариантах течения ПОУГ – стабилизированном и быстропрогрессирующем. Доказано, что снижение поток-зависимой вазодилатации может выступать в качестве предиктора неблагоприятного течения глаукомы.

    9. Впервые проведено исследование упруго-эластических свойств и тонуса сосудистой стенки периферических сосудов конечностей у пациентов с глаукомой. Установлен факт снижения упруго-эластических свойств сосудистой стенки артерий верхних и нижних конечностей, ускорения скорости распространения пульсовой волны, что свидетельствует о повышении жесткости сосудистой стенки за счет ацеклерации атерогенеза, в зависимости от возраста пациентов и стадии глаукомы.

    10. Проанализирована патогенетическая взаимосвязь показателей гидродинамики, регионарной и системной гемодинамики, нейронной активности сетчатки и зрительного нерва, биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, прооксидантной, антиоксидантной активности крови, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена у пациентов с разными вариантами течения глаукомы - стабилизированным и быстропрогрессирующим.

    11. На основании выявленных клинико-функциональных ассоциаций прогрессирования глаукомного процесса разработано представление о «концептуальной модели факторов», определяющих прогрессирование глаукомы.

    12. Предложен способ определения риска прогрессирования глаукомы по совокупности четырех независимых показателей, характеризующих жесткость (ригидность) артерий конечностей, функции сосудистого эндотелия, антиоксидантн ой способности сыворотки крови и выраженности депрессии.

    13. Впервые проведены экспертная оценка препаратов, применяемых в терапии глаукомы в Тюменской области по категориям жизненной важности, эффективности, безопасности и анализ врачебных назначений пациентам с глаукомой в реальной практике.

    14. Доказана эффективность пролонгированного мелатонина (Циркадин), впервые использованного для хронокоррекции циркадианных ритмов при глаукоме, улучшения качества сна и эмоционального состояния у пациентов с ПОУГ. Установлено положительное действие экстракта листьев Гинкго двулопастного EGb 761 ® (Танакан) с позиции уменьшения выраженности эндотелиальной дисфункции, коррекции регуляторного биоэффекторного дисбаланса.

    15. Предложены новые методические подходы к выбору терапевтической стратегии с позиции повышения комплаенса лечению коморбидных пациентов с глаукомой.
Практическая значимость
    1. Для персонифицированного подхода к пациентам с ПОУГ с учетом их гендерно-возрастных, клинико-демографических, социальных, хронотипических особенностей разработана автоматизированная система «Регистр больных глаукомой Тюменской области». Клинико-эпидемиологический мониторинг трендов прогрессирования глаукомного процесса по данным Регистра глаукомных больных позволяет усовершенствовать систему отбора пациентов с повышенным риском прогрессирования.

    2. Разработаны методические подходы к оценке хроноалгоритмов функциональных показателей у больных с разными вариантами течения ПОУГ-стабилизированным и прогрессирующим. Изменения хроноструктуры суточных биоритмов основных показателей гомеостаза, нарушения сна и эмоционального фона имеют прогностическое значение для прогрессии ГОН.

    3. Совокупность данных о выраженности эндотелиальной дисфункции у пациентов с ПОУГ позволяет рассматривать тип реактивности сосудистого эндотелия, как прогностический критерий прогрессирования ГОН.

    4. Проведенные исследования позволяют рекомендовать хронобиологические и вазорегуляторные показатели в качестве дополнительных критериев оценки риска развития и прогрессирования ПОУГ.

    5. Способ определения риска прогрессирования глаукомы по совокупности четырех независимых показателей, характеризующих жесткость (ригидность) артерий конечностей, функции сосудистого эндотелия, антиоксидантной способности сыворотки крови и выраженности депрессии может быть рекомендован для оценки характера течения глаукомы у пациентов с ПОУГ и коморбидной патологией и выбора эффективной стратегии терапии.

    6. Изучение теоретических предпочтений врача при назначении терапии по категориям жизненной важности и анализ врачебных назначений в реальной практике позволяет разработать и внедрить организационные технологии повышения эффективности лечения пациентов с глаукомой.

    7. На основании проведенных исследований определены и обоснованы перспективные направления поиска средств патогенетически ориентированного лечения ПОУГ, базирующиеся на принципе дифференцированной терапии в зависимости от степени деструкции циркадианных ритмов функциональных показателей, вида реактивности сосудистого эндотелия, гемодинамических нарушений, выраженности окислительного стресса, сохранности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена.
Методология и методы исследования
    Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного сравнительного исследования и ретроспективного анализа с использованием хронобиологических, клинических, инструментальных, социологических, аналитических и статистических методов.
Основные положения, выносимые на защиту
    1. У пациентов с ПОУГ снижены адаптационный и восстановительный резервы организма по сравнению с лицами соответствующей возрастной группы без глаукомы, что проявляется быстрым темпом старения и наличием выраженного синдрома старческой астении.

    2. Клинико-эпидемиологический мониторинг трендов прогрессирования глаукомного процесса по данным Регистра глаукомных больных позволяет повысить эффективность диспансеризации, анализирует риск прогрессирования, обобщает исходы и своевременность различных видов лечебных и реабилитационных мероприятий, улучшает качество наблюдения.

    3. ПОУГ является десинхроноз-зависимым заболеванием, для которого характерно изменение периодичности биологических ритмов функциональных процессов: изменение среднесуточного уровня (мезора) гидродинамических, гемодинамических показателей, нейронной активности сетчатки и зрительного нерва, биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, прооксидантной, антиоксидантной активности крови, сосудисто-тромбоцитарного и гемостаза и липидного обмена и нарушение амплитудно-фазовых параметров циркадианных ритмов температуры тела и ВГД.

    4. Нарушения хроноархитектоники ритмов сна/бодрствования, активности, температуры тела, показателей гидродинамики, регионарной и системной гемодинамики, нейронной активности сетчатки и зрительного нерва, биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, прооксидантной, антиоксидантной активности крови, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена служат специфическими индикаторами прогрессирования глаукомного процесса.

    5. Хронобиологические закономерности прогрессирования ПОУГ, связанные с достоверной перестройкой суточной динамики ритма температуры тела и внутриглазного давления (ВГД) за счет фазового сдвига на более позднее время, свидетельствуют о нарушении контроля со стороны циркадианной системы.

    6. Выраженность десинхроноза может быть, как инициатором прогрессирования глаукомного процесса, так и его следствием. Десинхроноз при ПОУГ и его последствия формируют порочный круг, взаимосвязанных между собой событий, усугубляющих десинхронизацию ЦР физиологических процессов, способствующих нарушению сна и психоэмоциональным расстройствам.

    7. Обоснована теория развития быстрого прогрессирования ПОУГ, связывающая ускорение апоптоза ГКС со смещением фазы циркадианного ритма ВГД на более позднее время суток и низкой метаболической активностью организма, обусловленных ослаблением координирующей роли центрального осциллятора и вторичного синхронизатора температуры тела.

    8. У пациентов с ПОУГ патологический и парадоксальный тип реактивности сосудистого эндотелия встречаются чаще, чем у лиц соответствующего возраста без глаукомы, что свидетельствует о более выраженной эндотелиальной дисфункции. Снижение поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией может выступать предиктором неблагоприятного течения глаукомы.

    9. Мультивариантный анализ корреляционных взаимосвязей изучаемых функциональных показателей между собой, со стадией глаукомы, темпом старения, данными электрофизиологических, инструментальных и лабораторных исследований позволяют определить клинико-функциональные ассоциации прогрессирования глаукомы и разработать способ прогнозирования прогрессирования глаукомного процесса.

    10. Выбор терапевтической стратегии лечения пациентов с ПОУГ должен быть обоснован с учетом коморбидной патологии, приверженности лечению, хрономодификации циркадианных ритмов функциональных показателей, коррекции вазорегуляторной функции сосудистого эндотелия.

    11. Использование пролонгированного мелатонина (Циркадин) способствует хрономодификации циркадианных ритмов ТТ и ВГД, улучшению качества сна и эмоционального состояния у пациентов с ПОУГ. Экстракт листьев Гинкго двулопастного EGb 761 (Танакан®) обладает ремодулирующим и антиоксидантным действиями, способствует уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса. Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется обширным клиническим материалом с использованием арсенала высокотехнологичных методов исследования и современных способов статистической обработки. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, строго аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и инструментальных исследований.
Апробация работы
    Результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях Федерального медико-биологического агентства России (Москва, 2012-2014); X, XIII, XIV Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2011-2015); XVI, XVIII-XXII Международных офтальмологических конгрессах «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2011,2013-2017); VIII-XVI заседаниях Российского глаукомного общества (Москва, 2009-2017); заседании Академии глаукомы (Санкт-Петербург, 2017); III Научно-практической конференции «Офтальмологические образовательные университеты» (Москва, 2017); Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 2017); Межрегиональных научно-практических конференциях «Офтальмология Урала и Сибири: мосты из прошлого в будущее» (Пермь, Томск, 2017); научно-практической конференции офтальмологов стран Прикаспия и Причерноморья «Инновационные технологии в офтальмологической практике регионов» (Астрахань, 2017); XXI заседание Академического собрания Тюменской области, посвященное Дню российской науки (Тюмень, 2018).
Публикации
    По теме диссертации опубликована 41 научная работа в журналах и сборниках научных трудов, из них 19 работ в рецензируемых журналах по списку ВАК. Опубликована 1 глава в коллективной монографии, 8 методических руководств для врачей, получены свидетельства о регистрации 2 интеллектуальных продуктов.
Внедрение в практику
    Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-практическую и педагогическую деятельность кафедры офтальмологии с курсом оптометрии Западно-Сибирского института последипломного медицинского образования, кафедры биологии и кафедры управления и экономики фармации ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет», включены в материалы сертификационного цикла и цикла профессиональной переподготовки, в практическую работу ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер». Внедрена единая автоматизированная информационная система «Регистр больных глаукомой Тюменской области» (Свидетельство о гос. регистрации программы для ЭВМ №2011618588 от 31.10.2011). Получено уведомление о положительном результате формальной экспертизы заявки на изобретение № 2017138494/14 (067176), (приоритет от 03.11.2017).
Структура и объем работы
    Диссертационная работа изложена на 336 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, списка сокращений, введения, 4 глав, из которых 1 глава - обзор литературы, 1 глава – материал и методы исследования, 2 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций.

    Указатель литературы включает 580 источников, в том числе 186 отечественных и 394 зарубежных. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 98 рисунками, 3 схемами.

Содержание работы


Материал и методы исследования
    В диссертационную работу включены данные обследования и социального опроса 1182 человек. Из них 716 пациентов с ПОУГ I, II и III стадий, 406 лиц соответствующего возраста без глаукомы и 60 врачей-офтальмологов Тюменской области. Средний возраст обследованных пациентов составил 68,4 ± 1,3 лет. По гендерному признаку распределение в группе пациентов с глаукомой было следующим: женщин n = 385 (54%) и мужчин n = 331 (46%), в группе пациентов без глаукомы n = 227 (56%) и n = 179 (44%) соответственно.

    Учитывая сложный патогенез глаукомы, разнородность патогенетических факторов риска прогрессирования, хронический характер болезни и возраст пациентов, наличие сопутствующей патологии, которая в ряде исследований выступала как критерий исключения, обновление диагностической аппаратуры, появление новых гипотензивных препаратов, а также в соответствии с поставленными задачами диссертационной работы нами было проведено 12 серий клинических исследований. В ряде исследований использовался метод ретроспективного анализа, в ряде других - метод проспективного популяционного исследования, подразумевающий активное, динамическое, многократное наблюдение за пациентами.

    Программа исследования включала в себя 5 этапов.

    I этап – верификация диагноза и формирование групп сравнения по принципу «норма-болезнь».

    Основой скрининга и стратификации пациентов служили общепринятые в клинической практике подходы и классификации, действующие на тот период региональные и федеральные стандарты и клинические рекомендации. Диагноз ПОУГ был подтвержден у 716 (22%) пациентов, подозрение на глаукому – у 1083 (34%), у 1412 (44%) человек не было выявлено признаков офтальмологического заболевания. После верификации диагноза ПОУГ все пациенты (n = 716) заносились в базу данных автоматизированной системы «Регистр больных глаукомой Тюменской области» (Свидетельство о гос. регистрации программы для ЭВМ №2011618588 от 31.10.2011) и в дальнейшем пациенты этой группы приглашались для проспективных серий исследований.

    Среди группы здоровых лиц без глаукомы были отобраны 406 человек соответствующего возраста, составивших в дальнейших исследованиях группы контроля.

    Во второй серии исследований I этапа в период с 2011 по 2013 гг. определены гендерно-возрастные, клинико-демографические, социальные и хронотипические особенности, темпы биологического старения и выраженность синдрома старческой астении (ССА) у пациентов с ПОУГ (n = 305) и здоровых лиц соответствующей возрастной группы (n = 250).

    Использовали клинико–биологические методы исследования: изучение темпов биологического старения с определением биологического, должного биологического возраста по методу В.П. Войтенко (1991) и индекса старческой астении (ИСА) по методу M. Hoover (2004). Хронотип определяли по методу Horne J., Austberg O. (1976), с помощью Мюнхенского опросника (Wittmann M., et all, 2006).

    II этап – мониторинг трендов прогрессирования и формирование групп сравнения по принципу «стабилизация-прогрессирование». На II этапе в третьей серии исследований в период с 2013-2016гг. с помощью мониторинга трендов прогрессирования ГОН по данным Регистра глаукомных больных проводили морфофункциональную верификацию прогрессирования глаукомного процесса, используя рекомендации В.В. Волкова (2008) на основании динамики индекса MD по данным САП и индекса глобальной потери объема (GLV) ГКС по данным ОКТ. Для дальнейшего хронобиологического исследования было отобрано 125 пациентов с ПОУГ, отвечающих критериям включения.

    На III этапе проводили несколько серий хронобиологических исследований в период с 2014-2016 гг. в группах сравнения, сформированных на II этапе.

    В основу четвертой серии исследований этого этапа положены данные, собранные от 225 человек в возрасте от 60 до 90 лет (из них 79 мужчин и 146 женщин), которые проходили амбулаторный мониторинг артериального давления (АМАД), ЧСС, температуры тела, ВГД, перфузионного давления, тонуса ВНС по вегетативному индексу Кердо (ВИК) в течение 3 дней (72 часов). Измерения проводились в 8:00, 11:00, 14:00, 17:00, 20:00, 23:00, 03:00-15мин. В зависимости от характера течения глаукомного процесса больные ПОУГ, отвечающие критериям включения, были распределены на 2 группы: 0 - группа пациентов со стабилизированным течением глаукомы (n=75), средний возраст которых составил 64,75 ± 10,33 года и 1 - группа пациентов с быстропрогрессирующим течением глаукомы (n=50), средний возраст которых составил 69,98 ± 8,15 лет. Группа пациентов без глаукомы выступала в качестве группы контроля - К-группа (n = 100).

    Целью пятой серии исследований было изучить особенности ритма суточных колебаний показателей гидродинамики, магистральной, региональной и центральной гемодинамики, нейронной активности сетчатки и зрительного нерва, биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, прооксидантной, антиоксидантной активности крови, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена у пациентов с разными вариантами течения глаукомы - стабилизированным и быстропрогрессирующим.

    Шестая серия исследований была направлена на изучение особенностей качества сна и эмоционального фона у пациентов с разными вариантами течения первичной открытоугольной глаукомы: стабилизированным и быстропрогрессирующим. Для оценки качества сна в течение последнего месяца использовали Питтсбургский опросник (PSQI).

    IV этап - определение клинико-функциональных ассоциаций прогрессирования глаукомного процесса. Разработка нового способа прогнозирования прогрессирования глаукомного процесса с учетом полученных данных.

    В седьмой серии исследований этого этапа изучали реактивность сосудистого эндотелия у 86 мужчин (142 глаза) с ПОУГ начальной (n = 46) и развитой (n = 40) стадий, средний возраст которых составил 67,8 ± 1,4 года (основная группа) и 56 добровольцев-мужчин (102 глаза) того же возраста без глаукомы (группа контроля) в пробе с реактивной гиперемией. Рассчитывали ПЗВД после декомпрессии плечевой артерии и соотношение эндотелиальных медиаторов у пожилых пациентов с глаукомой и физиологически стареющих людей того же возраста при разной степени выраженности вазотонической эндотелиальной дисфункции. Изучали состояние показателей системной и регионарной гемодинамики у пациентов с разными вариантами течения ПОУГ: стабилизированным (n = 75) и быстропрогрессирующим (n = 50) с помощью ультразвуковой допплерографии (ультразвуковой прибор Iogidop-4 с частотой датчика 2 Мгц в импульсно-волновом режиме), электротоносфигмометрии (тонограф глазной «Глаутест-60» в режиме «сфигмометрия», Россия), объемной сфигмометрии (сфигмоманометр VaSera VS-1000 Fukuda Denshi, Япония).

    Электрофизиологические исследования проводили с помощью электроретинографа «Tomey ЕР 1000» (Tomey, Япония-Германия) по стандартной методике согласно рекомендациям Международного общества клинических электрофизиологов зрения (ISCEV). Регистрировали общую электроретинограмму (ОЭРГ), осцилляторные потенциалы (ОП), паттерн ЭРГ (ПЭРГ), зрительно вызванные корковые потенциалы на реверсивный шахматный паттерн (ПЗВП) Для исследования световой чувствительности зрительного анализатора и выявления изменений в поле зрения проводили статическую автоматическую периметрию (САП) с помощью анализатора поля зрения «Humphrey» (Carl Zeiss, Германия) и анализатора «Octopus» 900 (HAAGstreit, Швейцария) по пороговой стратегии КП-30-2 с оптимальной коррекцией рефракции. Структурно-топографические изменения слоя нервных волокон и комплекса ганглиозных клеток сетчатки фиксировали с помощью оптического когерентного томографа (ОСТ) Cirrus HD-OCT (Carl Zeiss), по протоколу GCCGanglion Cell Complex). Лабораторные методы исследования включали исследование выраженности окислительного стресса (ОС) и антиоксидантной активности (АОА) в сыворотке крови, исследование показателей липидного профиля сыворотки крови, исследование уровня стабильного метаболита оксида азота – нитрита (NO2-) и эндотелина-1 (ЕT-1) в плазме крови, исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза по уровню фактора Виллебранда, количеству тромбоцитов и уровню фибриногена проводили по общепринятым методикам с использованием стандартных наборов реагентов.

    На основании комплексного исследования определяли клинико-функциональные ассоциации прогрессирования глаукомы и разработали способ прогнозирования прогрессирования глаукомного процесса.

    V этап - коррекция факторов риска прогрессирования глаукомного процесса

    В восьмой серии исследований проведены экспертная оценка препаратов, применяемых в терапии глаукомы в Тюменской области по категориям жизненной важности, эффективности, безопасности и анализ врачебных назначений пациентам с глаукомой в реальной практике. В девятой серии исследований проводили оценку коморбидной патологии шкале CIRS-G, психоэмоционального статуса с помощью онлайн тестирования пациентов самочувствия, активности и настроения, уровня депрессии по шкале депрессии А.Т. Бека у пациентов с разными вариантами течения ПОУГ (n = 125): 0 -группа СГ (n = 75) и 1-группа БПГ (n = 50). В десятой серии исследований с помощью клинико-психологической тестовой методики - шкалы комплаентности Мориски-Грин/Бланк провели анкетирование 246 пациентам с ПОУГ для выявления среди них недостаточно комплаентных и причин неприверженности лечению. В одиннадцатой серии исследований анализировали результаты эффективности терапии пролонгированным мелатонином (Циркадином) (n = 125) и экстракта листьев Гинкго двулопастного EGb 761 (Танакан®) (n = 82). Заключительная серия исследований включала работу в фокус-группах пациентов с ПОУГ по изучению переносимости местного гипотензивного лечения, эффективности «школы пациентов» и субъективной оценки разных схем консервативного лечения глаукомы.

    Статистические методы, примененные в работе

    Статистическая обработка результатов исследования проводилось в пакетах программ для статистического анализа STATISTICA 10,0 и IBM SPSS Statistics 21.0. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М ± SD), и медианы и интерквартильного размаха Me [25%; 75%].

    Для анализа результатов, в зависимости от распределения данных, применяли критерий Манна-Уитни или t-критерий Стьюдента, критерий Краскела-Уоллиса или дисперсионный анализ с поправкой на множественные сравнения. Различия по качественным признакам оценивали критерием χ² (хи-квадрат) или точным критерием Фишера. Применяли корреляционный анализ по Пирсону или Спирмену. Количественную оценку связи двух признаков оценивали с помощью отношения шансов и его 95% доверительного интервала. Для изучения закономерностей многомерных данных применяли многофакторный анализ методом главных компонент. Для обработки хронобиологических данных использовались: индивидуальный и популяционный (групповой) косинор-анализ, вариационно-статистическая обработка данных по Фишеру-Стьюденту, ANOVA для оценки достоверности различий в величинах амплитуд спектральных гармоник в группах сравнения.
Результаты собственных исследований
     В результате исследования оказалось, что по гендерно-возрастным признакам, месту проживания и образованию, хронотипу, группы сравнения были сопоставимы. Однако, несмотря на одинаковый календарный возраст, у пациентов с ПОУГ, биологический возраст превышал должный биологический возраст более чем на 5 лет, что свидетельствует об ускоренном темпе старении у данной категории пациентов по сравнению со здоровыми лицами без глаукомы, темп старения которых можно расценить как физиологический (таблица 1).

    О неблагоприятном варианте старения при ПОУГ свидетельствует также более частое выявление синдрома старческой астении (ССА), который при глаукоме встречался в 2,8 раза чаще, чем у лиц того же возраста без глаукомы (n = 105).

    Математический анализ временных рядов 2505 пациентов, занесенных в базу данных Регистра в период с 2013 по 2016 год, с помощью Аналитического модуля Регистра позволил усовершенствовать систему отбора пациентов с повышенным риском прогрессирования, усилить индивидуальный контроль за каждым пациентом группы риска, выявить факторы прогрессирования, изменить при необходимости тактику лечения. Предложенная программная морфофункциональная верификация прогрессирования глаукомного процесса по динамике критериев МD и GLV позволила прогнозировать увеличение пациентов с прогрессированием ПОУГ по критерию МD до 68% в 2017 году и до 71% - в 2018 году, по критерию GLV - до 62,9% в 2017 году и до 64,3% - в 2018 году (рисунок 1).

    Увеличение БВ, темпов старения и ИСА в группе пациентов с быстропрогрессирующим течением глаукомы свидетельствуют о том, что прогрессирование глаукомного процесса связано с преждевременным старением и снижением адаптационного и восстановительного резерва организма. Более четкий утренний хронотип ассоциирован с прогрессирующим течением глаукомы и имеет более неблагоприятное влияние на темпы старения и психоэмоциональный статус пациентов (таблица 2).

    Исследования суточной динамики функциональных показателей у пациентов с ПОУГ позволили выявить снижение циркадианной амплитуды разнообразных физиологических, биохимических и поведенческих функций, нарушение взаимного сопряжения их активности, патологическое изменение хроноинфраструктуры ЦР. Результаты исследования подтверждают факт не только участия повышения уровня ВГД и вариабельности ЦР ВГД в становлении ПОУГ, но и фазовую нестабильность ЦР ВГД при прогрессировании ПОУГ за счет более высокого прироста уровня значений в вечерние и ночные часы (рисунок 1).

    Косинор-анализ циркадианных изменений ВГД продемонстрировал резкое изменение положения фазы ЦР ВГД в группе пациентов с БПГ (инверсия фазы ритма) по сравнению с группой пациентов со СГ. Такая фазовая нестабильность ВГД становится причиной не выявления повышенного ВГД в вечерние и ночные часы, недостаточной коррекции офтальмогипертензии в это время и, как следствие, – нестабильного агрессивного течения глаукомы. Циркадианные колебания физиологических процессов отражаются на деятельности различных систем организма в целом и связаны между собой.

     Проведенные исследования показали, что средний уровень ДАД, ЧСС и Рперф. у пациентов с ПОУГ достоверно ниже, а САД - выше по сравнению с пациентами контрольной группы без глаукомы. Увеличение ультрадианной вариабельности ЦР данных показателей при быстропрогрессирующем течении глаукомы свидетельствует о прогрессивном ухудшении циркадианной ритмичности на фоне возрастного десинхроноза. Полученные результаты свидетельствуют, что ЦР АД, ЧСС и, в большей степени, ЦР Рперф. вносят непосредственный вклад в прогрессирование ПОУГ, однако, достоверной перестройки суточной динамики ЦР данных физиологических параметров выявлено не было.

    ЦР температуры тела имеет принципиальное значение для изучения временной упорядоченности и гармонизации БР при ПОУГ. Результаты исследования подтвердили факт достоверного снижения температуры тела у пациентов с ПОУГ по сравнению с пациентами соответствующего возраста без глаукомы. У пациентов с прогрессирующим вариантом течения глаукомы была выявлена достоверная перестройка суточной динамики ритма температуры тела за счет фазового сдвига на более позднее время (рисунок 3).

    Анализ литературных данных и результаты собственных исследований позволяет предложить концепцию патогенеза развития десинхроноза при ПОУГ и его последствий, которые формируют порочный круг, взаимосвязанных между собой процессов, усугубляющих десинхронизацию ЦР физиологических процессов, способствующих нарушению сна и психоэмоциональным расстройствам: выраженность десинхроноза может быть, как инициатором прогрессирования глаукомного процесса, так и его следствием (схема 1).

    Таким образом, прогрессирование ПОУГ зависит от выраженности системного десинхроноза, в свою очередь десинхронизация БР зависит от темпов прогрессирования глаукомы. Зависимость фазы ЦР ТТ от амплитуды ПЭРГ компонентов Р 50 и N95 доказывает важную роль количества функционирующих ГК и их нейронной активности в развитии десинхроноза при ПОУГ. Примечательно, что данная корреляция характерна для обеих групп сравнения - эта закономерность прослеживается и при стабилизированном и при прогрессирующем течении глаукомы и зависит не от скорости прогрессирования, а от степени повреждения нейронов, т.е. от стадии ПОУГ (рисунок 4).

    У пациентов с ПОУГ наблюдали сохранение ЦР ритма функциональных показателей, что обусловлено суточной периодикой общей метаболической активности, и достоверное снижение их амплитуды по сравнению со здоровыми лицами того же возраста. При прогрессировании ГОН, несмотря на фазовую стабильность циркадианного ритма, наблюдали значительное ухудшение физиологических показателей по сравнению со стационарным течением глаукомы: ухудшение системной и регионарной гемодинамики, нарастание проявлений глазного ишемического синдрома, ухудшение пульсового глазного кровотока, значительное снижение нейронной активности сетчатки и зрительного нерва, ухудшение вазорегуляторной активности сосудистого эндотелия и антиоксидантной способности сыворотки крови, повышение уровня холестерина, общих липидов и триглицеридов, неадекватную гиперкоагуляцию в вечернее время суток. Наиболее неблагоприятное время, когда включаются инициирующие (пусковые) механизмы дисрегуляции и возникает нарушение гемодинамических, нервных, гуморальных адаптационных реакций гомеостатического функционирования организма в целом и тканевого гемостаза в частности – позднее вечернее время.

     Именно в эти часы создается реальная угроза прогрессирования ГОН. При стационарном течении глаукомы корреляционные взаимосвязи между ЦР анализируемых показателей, возрастными и хронотипическими особенностями пациентов были более значимыми. По мере прогрессирования ГОН данные корреляционные взаимосвязи ослабевали и утрачивались.

    На основании выявленных закономерностей суточной динамики физиологических процессов при глаукоме предложена теория сценария течения ПОУГ (схемы 2- 3).

    Таким образом, вариант течения ПОУГ определяется фазовой стабильностью ЦР ВГД и ЦР ТТ, темпом старения и сохранностью контроля центрального осциллятора СХЯ гипоталамуса за согласованной работой циркадианной системы, регулирующей суточные ритмы основных видов обмена и функций организма.

    Сравнительный анализ качества сна, психоэмоционального состояния и уровня депрессии в группах сравнения позволил предположить, что прогрессирование ПОУГ ассоциировано со снижением качественных и временных характеристик сна (латентности ко сну, качества сна, снижением активности, повышением депрессивных настроений (таблица 3).

    Это предположение подкрепляется выявленными корреляционными взаимосвязями: между продолжительностью сна и функциональной активностью ГКС макулярной зоны; между уровнем депрессии и функциональной активностью ГКС макулярной зоны.

     Исследование клинико-функциональных особенностей вазодилатирующей функции сосудистого эндотелия у пациентов с глаукомой позволило выявить, что у пожилых пациентов, страдающих глаукомой, эндотелиальная дисфункция более выражена и встречается чаще, чем у физиологически стареющих людей такого же возраста без глаукомы. Степень тяжести ЭДФ зависит от выраженности коморбидной патологии и оксидативного стресса. Снижение ПЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией может выступать предиктором неблагоприятного течения глаукомы. Установлено, что для прогрессирующего течения глаукомы характерна патологическая или парадоксальная реактивность сосудистого эндотелия за счет усиления его вазоконстрикторной активности, вызванной дисбалансом уровня медиаторов тонуса сосудов и изменением чувствительности воспринимающих структур эндотелия к этим медиаторам. (таблица 4).

    Выявленные особенности суточной динамики гемодинамических показателей при разных вариантах течения глаукомы, позволили говорить о более выраженных изменениях магистральной и региональной гемодинамики, пульсового глазного кровотока и нарастании проявлений глазного ишемического синдрома в группе пациентов с БПГ. Неадекватное кровообращение глаза (высокий индекс адекватности кровообращения – ИАКГ, который характеризует соотношение между величиной ВГД и систолическим приростом пульсового объема), ухудшение адекватности кровоснабжения глаза (ПАК, характеризующих тонус внутриглазных сосудов-соотношение между амплитудой глазного пульса и систолическим приростом пульсового объема) у больных с прогрессирующим течением глаукомы происходит на фоне ухудшения магистральной и региональной гемодинамики (КОС), снижения показателя эластичности сосудов глаза (ПЭСГ) (рисунок 7).

    При исследовании упруго-эластических свойств и тонуса сосудистой стенки у пациентов с разными вариантами течения глаукомы методом объемной сфигмоманометрии с верхних и нижних конечностей выявили достоверное снижение упруго-эластических свойств сосудистой стенки сосудов конечностей, затруднение проходимости артерий голени, увеличение биологического возраста сосудов в группе пациентов с быстропрогрессирующей глаукомой. Это может свидетельствовать о раннем системном атеросклеротическом поражении сосудистого русла на фоне ЭДФ. Изучение некоторых функциональных показателей основного обмена у пациентов с разными вариантами течения глаукомы позволили определить наличие более выраженного оксидативного стресса, дислипедемии и нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при прогрессирующем течении заболевания. Так у пациентов с БПГ коэффициент атерогенности был повышен в 1,5 раза (<0,001), а прооксидантная способность крови – в 5,7 раза (<0,001) по сравнению с пациентами со стабилизированным течением ПОУГ, у которых данные показатели в 60 % не отличались достоверно от контроля (р>0,05). У пациентов 1-группы БПГ наблюдали гиперкоагуляционный сдвиг показателей с 8.00 до 20.00 и утрату фазы гипокоагуляции в вечернее время.

    Полученные результаты исследования подтверждают системность поражения при ПОУГ, усиливающуюся при прогрессирующем варианте течения на фоне ускоренного старения и дезадаптационных процессов, которые приводят к нарушению многих физиологических функций и обмена веществ в целом.

     Для изучения закономерностей многомерных данных и ранжирования факторов, вносящих наиболее значимый вклад в описание переменных МD и GLV, изменения которых являются критериями прогрессирования ПОУГ, проводили мультивариантный анализ методом главных компонент (таблица 5).

    Математический метод главных компонент делает возможным выделить из всего многообразия факторов главные, мониторинг за которыми в динамике позволит выявить угрозу прогрессирования ПОУГ. Для определения влияния различных факторов на вероятность развития разных вариантов течения ПОУГ, необходимо было оценить насколько велики шансы положительного (стабилизированного) или отрицательного (быстропрогрессирующего) исходов.

    В результате проведенного исследования обнаружили статистически значимые ассоциации между риском прогрессирования ПОУГ и клинико-функциональными показателями с ДИ 95%, р < 0,001 (рисунок 8).

    На основании объединения системных факторов, увеличивающих риск прогрессирования глаукомы: повышенная жесткость (ригидность) артерий верхних и нижних конечностей, характеризующая атеросклеротическое поражение сосудистой системы (PWV-worse); эндотелиальная дисфункция ( ПЗВД), определяющая вазорегуляторную и вазомодулирующую функцию сосудов; снижение антиоксидантной защиты сыворотки крови (АОС) и нарастание оксидативного повреждения; нестабильное психоэмоциональное состояние пациентов, приводящее к развитию депрессии (Уд) был разработан «Способ прогнозирования риска прогрессирования глаукомы» (заявка на изобретение № 2017138494/14 9067176).

    По совокупности четырех независимых показателей, характеризующих коморбидную патологию, рассчитывали значение регрессии по формуле:

    F=0,152 + 1,053 х PWV_worse -2,007 x ПЗВД -0,075 х АОС + 0,891 х Уд;

    Получив значение регрессии после логит-преобразования, рассчитывали коэффициент риска прогрессии глаукомы с помощью математической формулы: Крп = 1/ (1+е(-F) ), где: Крп – коэффициент риска прогрессии; е – математическая константа, равная 2,718; F –значение регрессии. При значении Крп ≤ 0,5 прогнозируют низкий риск прогрессирования глаукомы при значении Крп > 0,5 прогнозируют высокий риск прогрессирования глаукомы.

     Проведенный анализ сопутствующей патологии в группах сравнения позволил выявить, что пациенты со стабилизированной глаукомой достоверно реже страдали АГ, ДЭП, СД, ХОБЛ и депрессивными расстройствами. Их индекс коморбидности по шкале CIRS-G с учетом возраста составил 1,3 балла.

    Распространенность ИБС, ХСН и системной гипотонии была равнозначной в группах сравнения. Когнитивные нарушения в обеих группах были сопоставимы. При прогрессирующем течении ПОУГ индекс коморбидности составил 2,1 балла (p = 0,001). В подавляющем большинстве пациенты этой группы получали от 2 до 6 лекарственных средств. Их лекарственная нагрузка для лечения глаукомы составила 2,3, в отличие от группы пациентов со стабилизированным течением глаукомы, у которых лекарственная нагрузка составила 1,2 (р < 0,001). Важным на этом этапе является мнение самих врачей при назначении ЛС пациентам с ПОУГ. Результаты опроса 30 офтальмологов первичного амбулаторно-поликлинического звена и 30 офтальмологов специализированного звена показали, что на первом месте по категориям жизненной важности стоят аналоги простагландинов. Но теоретические предпочтения врачей-офтальмологов не совпадают с их реальными назначениями. Анализ 300 амбулаторных карт показал, что среди врачебных назначений лидирующие позиции занимают неселективные «β-адреноблокаторы», которые рекомендуются практически всем пациентам, независимо от стадии заболевания и наличия коморбидной патологии.

    Персонифицированный подход к каждому пациенту - залог своевременного выявления неприверженности (нон-комплаенса) лечению и снижения рисков быстрого прогрессирования глаукомы. С помощью клинико-психологической тестовой методики - шкалы комплаентности Мориски - Грин/Бланк проведена оценка комплаентности 246 пациентов с ПОУГ. На основании скрининга недостаточно комплаентных больных с ПОУГ выявлены факторы нон-комплаенса: возраст старше 60 лет, мужской пол, длительность ПОУГ от 3 до 10 лет, наличие коморбидной патологии, начальная стадия глаукомы, наличие когнитивных нарушений, финансовые затруднения пациентов при приобретении лекарственных средств, большая лекарственная нагрузка.

     Выявленные в нашем исследовании хронобиологические и регуляторные сдвиги циркадианных ритмов некоторых физиологических процессов, нарушение качества сна и эмоционального состояния у пациентов с прогрессирующим течением глаукомы, позволили использовать в качестве мультимодального хронобиотика пролонгированный мелатонин (Циркадин).

    Препарат назначался пациентам с разными вариантами течения глаукомы в дозе 2 мг за 1 час перед сном в течение 3 –х месяцев. Экзогенный мелатонин, принимаемый в течение 3-х месяцев, способствовал фазовой стабилизации ЦР ТТ, ВГД у больных с ПОУГ, улучшал качества сна, самочувствие пациентов с глаукомой, способствовал снижению уровня депрессии, тем самым обеспечивал эффективную коррекцию возрастного десинхроноза за счет внутренней синхронизации ритмов АД, ЧСС и температуры тела.

    В качестве препарата, обладающего доказанным избирательным регулирующим воздействием на эндотелий сосудистого русла, был выбран стандартизованный экстракт растительного сырья Гинкго Билоба EGb 761 (Танакан®). Основная группа (n = 82) получала Танакан в дозе 120 мг/сут. в течение 3 месяцев, контрольная группа (n = 50) - стандартную консервативную терапию. Позитивное влияние препарата на сосудистое ремоделирование доказывает достоверное увеличение ПЗВД плечевой артерии и уменьшение концентрации в плазме крови вазоконстриктора ЭТ-1 у пациентов основной группы.

     Наиболее приверженными к лечению оказались пациенты, принимающие безконсервантные Тафлотан и Таптиком 1 раз в день перед сном. При трехлетнем наблюдении светочувствительность сетчатки по индексу МD снижается у них в 3 раза медленнее чем у пациентов, получающих БАБ с БАХ.

    Анализ эффективности группового и индивидуального консультирования (школа пациентов) методом фокус-групп позволил выяснить причины нерегулярного лечения в группе пациентов, неприверженных лечению и осуществлять более адресную работу по профилактике нон-комплаенса в однородных группах. Исследование качества жизни 162 пациентов с развитой стадией глаукомы, после проведения разных видов консервативного лечения по русифицированному сокращенному опроснику NE1-VFQ-25, показал преимущественный выбор пациентами (n=60) комплексной терапии (EGb 761 (Танакан®) 120 мг/сут, пролонгированный мелатонин Циркадин 2 мг/сут, обучение по специальной программе в «Школе пациентов с глаукомой»).

Выводы

    1. Доказано снижение адаптационного и восстановительного резервов организма у пациентов с ПОУГ по сравнению с лицами соответствующей возрастной группы без глаукомы, о чем свидетельствует более быстрый темп старения и более выраженный синдром старческой астении.

    2. Клинико-эпидемиологический мониторинг трендов прогрессирования глаукомного процесса по данным Регистра глаукомных больных позволяет усовершенствовать систему персонифицированного отбора пациентов с повышенным риском прогрессирования.

    3. Установлены хронобиологические закономерности прогрессирования ПОУГ, связанные с достоверной перестройкой суточной динамики ритма температуры тела и ВГД за счет фазового сдвига на более позднее время суток, что свидетельствует о нарушении контроля со стороны циркадианной системы.

    4. Смещение фазы циркадианного ритма температуры тела свидетельствует о выраженной фазовой рассогласованности биологических ритмов при прогрессировании ПОУГ и взаимосвязано со степенью повреждения ганглиозных клеток сетчатки. Это проявление десинхронизации циркадианных ритмов сохраняется вне зависимости от возраста, пола и хронотипа.

    5. Ухудшение среднесуточного уровня циркадианного ритма функциональных показателей в позднее время суток при прогрессировании глаукомы ассоциировано с фазовым сдвигом циркадианных ритмов температуры тела и ВГД.

    6. Подтверждена связь комплексных нарушений сна, психоэмоционального статуса и прогрессирующего течения глаукомы. Дезорганизация биологических часов циркадианной системы, проявлением чего является фазовая нестабильность циркадианного ритма температуры тела, связана со снижением качества, эффективности и продолжительности сна, повышением уровня депрессии, нарушением активности, настроения и самочувствия у пациентов с ПОУГ. Данные проявления рассогласованности ЦР физиологических процессов нарастают по мере прогрессирования заболевания.

    7. Выраженная эндотелиальная дисфункция проявляется в усилении вазоконстрикторной активности сосудистого эндотелия у пациентов с прогрессирующим характером глаукомы. Коморбидная патология и оксидативный стресс усугубляют эндотелиальную дисфункцию. Снижение поток-зависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией может выступать предиктором прогрессирования ПОУГ.

    8. Определены корреляционные взаимоотношения между гемодинамическими интегральными индексами регионарного и системного кровотока с возрастом пациентов, стадией глаукомы, состоянием антиоксидантной системы и выраженностью эндотелиальной дисфункции.

    Выявленные корреляционные взаимосвязи подтверждают положение, что гемодинамические нарушения при ПОУГ выступают как местные проявления общей сосудистой патологии. Повышение артериального давления, увеличение сосудистого тонуса на фоне ЭД и раннего склеротического уплотнения стенок сосудов, оксидативный стресс и нарушения липидного обмена способствуют прогрессированию ПОУГ.

    9. Предложенный способ определения риска прогрессирования глаукомы дает возможность оценить характер течения заболевания у коморбидных пациентов с ПОУГ и выбрать эффективную стратегию терапии.

    10. Выбор терапевтической стратегии лечения пациентов с ПОУГ должен быть персонифицированным и обоснован с учетом коморбидной патологии, приверженности лечению, хрономодификации циркадианных ритмов функциональных показателей, коррекции вазорегуляторной функции сосудистого эндотелия.

    11. Использование пролонгированного мелатонина (Циркадин) способствует хрономодификации циркадианных ритмов ТТ и ВГД, улучшению качества сна и эмоционального состояния у пациентов с ПОУГ. Экстракт листьев Гинкго двулопастного EGb 761 (Танакан®) обладает ремодулирующим и антиоксидантным действиями, способствует уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса. Групповое консультирование по методу фокус-групп в «Школе пациентов с глаукомой» позволяет осуществлять более адресную работу по профилактике неприверженности лечению и несоблюдению циркадианной гигиены в однородных группах.

    12. Оценка качества жизни у пациентов с глаукомой в зависимости от вида терапии позволяет при длительном диспансерном наблюдении проводить эффективное комплексное лечение, учитывая субъективную точку зрения пациента, что является важной составляющей персонифицированного подхода к ведению больных ПОУГ.

Практические рекомендации

    1. Автоматизированная система (АС) «Регистр больных с глаукомой Тюменской области» (Свидетельство о гос. рег. программы для ЭВМ №2011618588 от 31.10.2011) позволяет с одной стороны организовывать быстрый доступ к информации, необходимой для диспансерного наблюдения и своевременного назначения лечения, с другой стороны значительно ускоряет ретроспективный анализ клинических данных с целью прогнозирования развития глаукомного процесса.

    2. Разработка и внедрение Аналитического модуля Регистра, как инструмента клинико-эпидемиологического мониторинга и прогнозирования, позволяют осуществлять персонифицированную оценку тренда прогрессирования глаукомы на основании морфофункциональной верификации прогрессирования глаукомного процесса.

    3. Разработаны методические подходы к оценке хроноалгоритмов функциональных показателей у больных с разными вариантами течения ПОУГ: стабилизированным и прогрессирующим. Определено прогностическое значение изменений хроноструктуры суточных биоритмов основных показателей гомеостаза, нарушения сна и эмоционального фона для прогрессии ГОН.

    4. Совокупность данных о выраженности эндотелиальной дисфункции у пациентов с ПОУГ позволяет рекомендовать определение ПЗВД в пробе с реактивной гиперемией в качестве предиктора риска прогрессирования ПОУГ.

    5. Проведенные исследования позволяют рекомендовать хронобиологические и вазорегуляторные показатели в качестве дополнительных критериев оценки риска развития и прогрессирования ПОУГ.

    6. Предлагаемый «Способ прогнозирования риска прогрессирования глаукомы» по совокупности четырех независимых показателей, характеризующих жесткость (ригидность) артерий конечностей, функцию сосудистого эндотелия, антиоксидантную способность сыворотки крови и выраженность депрессивного состояния, обеспечивает возможность прогнозирования риска прогрессирования глаукомы с получением данных с высокой чувствительностью и специфичностью для последующего мониторирования состояния пациента и определения необходимости оптимизации лечебной тактики.

    7. На основании проведенных исследований определены и обоснованы перспективные направления поиска средств патогенетически ориентированного лечения ПОУГ, базирующихся на принципе дифференцированной терапии в зависимости от степени деструкции циркадианных ритмов, функциональной активности сосудистого эндотелия, гемодинамических нарушений, выраженности окислительного стресса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    Коллективная монография

    Бабушкина Е.И., Кимпаев И.А., Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Разумова Т.О., Чернова Т.В. Модернизация здравоохранения: интеграция отечественного и зарубежного опыта, 2014, с. 162.

    1. Малишевская Т.Н., Астахов С.Ю. Современные представления об этиологии и патогенезе первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) с позиции закономерностей общепатологического процесса // Медицинская наука и образование Урала. – №4, том 16. – 2017. –С. 146-148

    2. Малишевская Т.Н. Хронобиологические нарушения в патогенезе ассоциированных с возрастом заболеваний. Значение десинхронизации биологических ритмов в патогенезе первичной глаукомы // Национальный журнал Глаукома - № 4,- том 16. - 2017. - С 110-120.

    3. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г. Шатских С.В. Антипина Н.А. Ниязова Т.П Дифференциальных подход к лечению пациентов с первичной открытой глаукомой // Национальный журнал Глаукома - № 3, том16. - 2017- С. 12-17.

    4. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г., Шатских С.В. Персонифицированный подход к ведению пациентов с глаукомой продвинутых стадий. Выбор стратегических направлений антиглаукомной работы в Тюменской области //Национальный журнал Глаукома - № 4 – 2016 - том 15 - С. 42-53.

    5. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г. Сравнительный анализ эффективности различных методов нейропротекторной терапии больных первичной стабилизированной глаукомой в далекозашедшей стадии // Национальный журнал Глаукома - № 2. - 2016 - том 15 - С. 84-92.

    6. Малишевская Т.Н. Возрастной десинхроноз у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой причина или следствие? Возможности коррекции // Офтальмологические ведомости - № 4 - том 9. - 2016 – С. 31-41.

    7. Малишевская Т.Н., Астахов С.Ю. Реактивность сосудистого эндотелия у пожилых пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и физиологически стареющих людей в зависимости от выраженности эндотелиальной дисфункции // Регионарное кровообращение и микроциркуляция - № 4 – том 15 (60) - 2016. – С. 59-68.

    8. Долгова И.Г., Малишевская Т. Н., Шатских С. В., Власова А. С., Жиляева О. К. Опыт внедрения «Регистра глаукомных больных» // Национальный журнал Глаукома - № 2 – том 2 - 2015 – С. 32-37.

    9. Малишевская О.И., Кныш О. И., Долгова И.Г, Малишевская Т.Н. Маркетинговые исследования лекарственного обеспечения больных глаукомой в Тюменской области // Научно-практический журнал Фармация - № 2 – 2015 – С.15-16.

    10. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой: возможности коррекции // Вестник офтальмологии - № 5 - том 2 - 2014 –С.1-6.

    11. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Санников А.Г, Егоров Д.Б. Шатских С.В. Солошенко Н.Н. Персонифицированный учет социально значимых офтальмологических заболеваний // Медицинские информационные системы и информационные технологии - 2014 – С.32-40.

    12. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции оксидативного стресса у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой // Вестник офтальмологии. - № 5. - том 130 - 2014. - С. 67-73.

    13. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г., Малишевская О.И. Организация офтальмологических кабинетов на базе центов здоровья в Тюменской области // Офтальмологические ведомости. – № 4, - том 5. – 2012. – С. 12-19.

    14. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г., Малишевская О.И., Кныш О.И. Оценка качества жизни больных глаукомой при использовании различных вариантов гипотензивной терапии // Медицинская наука и образование Урала. – № 2 (66), том 12. – 2011. – С. 207-209.

    15. Малишевская О.И., Кныш О.И., Долгова И.Г. Малишевская Т.Н. Выбор стратегии лечения глаукомы на основе фармакоэкономических исследований // Медицинская наука и образование Урала. – № 4 (68), том 12. – 2011. – С. 146-148,

    16. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н. Новая стационар-заменяющая технология для ранней диагностики глаукомы // Национальный журнал Глаукома. - № 4 – 2010 - С 10-15.

    17. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Лазарева А.С. Комплаенс и "школа пациента": решение общей задачи // Национальный журнал Глаукома - № 3 - 2009 - С.35-41.

    18. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г., Коновалова Н.А., Голоднев Ю.В. Колебания внутриглазного давления краеугольный камень развития глаукомной оптической нейропатии // Национальный журнал Глаукома - № 4 – 2008 - С. 52-58.

    19. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н. Опыт скрининговых исследований для ранней диагностики глаукомы // Национальный журнал Глаукома –№ 3 - 2007. –- С.3-9.

    20. Малишевская Т.Н., Маркина О.Л. Самойлова Е.П. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса у коморбидного пациента. // Эффективная фармакотерапия - № 2 – 2016 - С. 4-11.

    21. Малишевская Т.Н., Долгова И. Г., Шатских С. В. Структура впервые выявленной запущенной глаукомы в Тюменской области //Материалы IX Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» - Тюмень, 2016 - С.33

    22. Малишевская Т.Н., Малишевская О.И. Фармако-экономические аспекты выбора стратегии лечения первичной открытоугольной глаукомы // Материалы межрегиональной конференции офтальмологов «Сибирь офтальмологическая» - Тюмень, 2015 – С. 19-25.

    23. Малишевская О.И., Кныш О.И., Долгова И.Г., Малишевская Т.Н. Разработка методического подхода к проведению маркетинговых исследований лекарственного обеспечения больных глаукомой на примере Тюменского региона // Фармация. – 2015. - № 2. – С. 28-30

    24. Малишевская Т.Н., Клиндюк Т С, Шатских С.В., Жиляева О.К. Преимущества применения гипотензивных препаратов, не содержащих в качестве консерванта бензалконий хлорид, у пациентов с первичной глаукомой // Материалы VIII терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» - Тюмень, 2015 – С. 61-62

    25. Малишевская Т.Н., Лазарева А.С. Применение эндоназального электрофореза с препаратом Танакан у пациентов со стабилизированной глаукомой // Материалы VIII терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» - Тюмень, 2015 - С.62.

    26. Малишевская Т.Н., Шатских С.В., Антипина Н.А. Применение препарата ксалатамакс у пациентов с глаукомой // Материалы VIII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» -Тюмень, 2015 - С 62-63.

    27. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г. Спектральная коррекция, как метод оптимизации зрительных функций у больных первичной стабилизированной открытоугольной глаукомой // Материалы Конгресса Человек и лекарство. Урал 2014. – Тюмень, 2014 – С. 35-48.

    28. Малишевская Т.Н., Шатских С.В., Лазарева А.С, Клиндюк Т. С., Вискалин Н. Н., Доркина И.Л., Калинина О. Н. Глаукома псевдонормального давления: диагностика и гипердиагностика // Материалы, посвященные 65-летию ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер» - 2014 - С. 21-25.

    29. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Санников А.Г., Егоров Д.Б., Шатских С.В. Результаты персонифицированного учета пациентов с глаукомой. Создание регионального регистра // Материалы, посвященные 65-летию ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер» - 2014 - С. 3-7.

    30. Долгова И. Г., Малишевская Т.Н., Шатских С. В., Немцова И. В., Ниязова Т. П., Малишевская О. И. Эффективность диспансерного наблюдения первичной открытоугольной глаукомы в Тюменской области // Конгресс Человек и лекарство. Урал 2014- Тюмень, 2014 -С. 14-18.

    31. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Лазарева А.С., Антипина Н.А., Малишевская О.И., Комольцева Е.А. Опыт применения препарата Tанакан методом эндоназального электрофореза в лечении больных первичной открытоугольной глаукомой // Эффективная фармакотерапия. – М., 2014. - № 30. – С. 12-17.

    32. Малишевская Т.Н., Тоболжанова Е.А., Шатских С.В. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении глаукомы // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» - Тюмень, 2013 – С.41.

    33. Долгова И Г., Малишевская Т.Н., Шатских С. В., Немцова И.В., Лазарева А. С., Ниязова Т.П., Жиляева О. К. Эпидемиологическая характеристика первичной открытоугольной глаукомы в Тюменской области // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» - Тюмень, 2013- С.- 34-35.

    34. Малишевская Т.Н., Немцова И.В., Шатских С.В., Доркина И.Л., Антипина Н.А. Применение комбинированного препарата Ганфорт у больных с впервые выявленной глаукомой // Материалы VII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» - Тюмень, 2013- С. 63-64.

    35. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Лазарева А.С., Шатских С.В. Опыт нейропротекторного лечения больных с первичной открытоугольной глаукомой // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» -2013 - С.12-13.

    36. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н. Исследование эффективности и безопасности применения препарата Мексиприм у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой // Клиническая офтальмология - № 1 - 2012 - С. 27-32.

    37. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г., Шатских С.В., Лазарева А.С., Ампилова Т. П., Немцова И. В., Доркина И. Л., Антипина Н. А., Калинина О. Н. Эффективность и безопасность применения витаминно-минерального комплекса Фокус Форте в коррекции метаболических нарушений сетчатки у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и возрастной макулярной дегенерацией // Клиническая офтальмология - № 4, том 13 - 2012- С. 134-138.

    38. Долгова И. Г., Малишевская Т.Н., Малишевская О.И., Кныш О.И. Фармако-экономические исследования как инструмент оптимизации лекарственной помощи больным глаукомой в регионе //Современная фармацевтика: потенциал роста в долгосрочной перспективе - 2012 – С. 22.

    39. Малишевская О.И., Кныш О.И., Долгова И.Г., Малишевская Т.Н. Применение фармакоэкономического анализа при выборе оптимальной стратегии лечения больных глаукомой// Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. – № 1, том 5. – 2012. – С.62.

    40. Малишевская Т.Н., Малишевская О.И. Фармакоэкономические аспекты выбора стратегии лечения первичной открытоугольной глаукомы. // Сибирь офтальмологическая: сб. трудов научно-практич. конф. с интернет трансляцией на межрегиональные центры для врачей офтальмологов учреждений здравоохранения Тюменской области. – Тюмень, 2011. – С. 19-25.

    41. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Ортенберг Э.А. Изучения влияния препаратов Стрикс и Стрикс форте на зрительные функции больных с возрастной патологией сетчатки и зрительного нерва // Клиническая офтальмология - № 1, том 9 – 2008 - С.20.

    Методические руководства:

    1. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Шатских С.В. Рациональные подходы к комплексному ведению пациентов с глаукомой в Тюменском регионе. Эпидемиология глаукомы в регионе // метод. рекомендации- Тюмень: ООО «Печатник: - 2014 –23 с.

    2. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н. Нормативные документы, регламентирующие оказание офтальмологической помощи пациентам с глаукомой// метод. рекомендации -Тюмень: ООО «Печатник: - 2014 –96 с.

    3. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Шатских С.В., Антипина Н.А., Калинина О.Н. Современные методы диагностики глаукомы. Новые организационные технологии диагностического поиска // метод. рекомендации - Тюмень: ООО «Печатник: - 2014 –32 с.

    4. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н., Шатских С.В., Антипина Н.А., Калинина О.Н., Комольцева Е.А., Орлова О.В. Новое в лечении глаукомы: новые организационные технологии. Фармакоэкономический мониторинг современных методов лечения. // метод. рекомендации - Тюмень: ООО «Печатник: - 2014 – 64 с.

    5. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н. Рациональные подходы к комплексному ведению пациентов с глаукомой в Тюменском регионе. Новое в диспансерном ведении глаукомы-Тюмень: ООО «Печатник: - 2014 – 36 с.

    6. Долгова И.Г., Малишевская Т.Н. Современные аспекты в профилактике глаукомы-Тюмень: ООО «Печатник: - 2014 – 40 с.

    7. Долгова, И.Г., Малишевская, Т. Н. Организация офтальмологических кабинетов центров здоровья// метод. рекомендации - 2013. - с.62.

    8. Малишевская Т.Н., Малишевская О.И., Долгова И.Г., Задирайченко И.Л., Кныш О.И. // Методические рекомендации по разработке формуляра лекарственной терапии для больных глаукомой - 2010 - 49с.

    В том числе: получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Автоматизированная информационная система «Регистр больных глаукомой Тюменской области» № 2011618588 от 31.10.2011.

    Получено уведомление о рассмотрении ходатайства о проведении экспертизы заявки на изобретение «Способ прогнозирования риска прогрессирования глаукомы» 1. № 2017138494/14 9067176 с приоритетом от 03.11.2017.

Список сокращений

    АОС - антиоксидантная активность сыворотки крови

    АГПД - амплитуда глазного пульса давления

    БАБ - бета-адреноблокатор

    БАХ - бензалкония хлорид

    БВ - биологический возраст

    БВК - биоэффекторная вазотоническая активность

    БПГ - быстропрогрессирующая глаукома

    БР - биологический ритм

    БЧ - биологические часы

    ВГД ц - внутриглазное давление цели

    ВНС-вегетативная нервная система

    ВИК - вегетативный индекс Кердо

    ВСА - внутренняя сонная артерия

    ГА - глазничная артерия

    ГЗН - головка зрительного нерва

    ГКС - ганглиозные клетки сетчатки

    ГПО - глутатион пероксидаза

    ГПНД - глаукома псевдонормального давления

    ГОН - глаукомная оптическая нейропатия

    ДБВ - должный биологический возраст

    ЗГП - заболевания глазной поверхности

    ИАКГ - индекс адекватности кровоснабжения глаза

    ИИ - интегральный индекс

    ИКА - ингибиторы карбоангидразы

    ИОП - индекс осциляторных потенциалов

    ИСА - индекс старческой астении

    КА - коэффициент атерогенности

    КБ - коэффициент Беккера

    КОС - каротидно-офтальмическое соотношение

    Крп - коэффициент риска прогрессии

    ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

    ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

    ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

    ЛС - лекарственное средство

    МДА - малоновый диальдегид

    НВР - нейроваскулярная реакция

    ОС - окислительный стресс

    ОП - осциляторные потенциалы

    ОХС - общий холестерин

    ОЭРГ - общая электроретинограмма

    ПАК - показатель адекватности кровоснабжения

    ПГ - простагландины

    ПГК - пульсовой глазной кровоток

    ПЗВД - поток-зависимая вазодилатация

    ПЗВП - паттерн зрительно вызванные потенциалы

    ПКВ - поликвад

    ПОЛ - перекисное окисление липидов

    ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

    ПСД - первичная сосудистая дисрегуляция

    ПЭГ - псевдоэксфолиативная глаукома

    ПЭСГ - показатель эластичности внутриглазных сосудов

    ПЭРГ - паттерн электроретинограмма

    ПФ - патогенные факторы

    РГ - реактивная гиперемия

    Рперф. - перфузионное давление

    САП - статическая автоматическая периметрия

    САС - симпатоадреналовая система

    СГ - стабилизированная глаукома

    СД - сахарный диабет

    СНВС - слой нервных волокон сетчатки

    СОД - супероксиддисмутаза

    СППО - систолический прирост пульсового объема

    СР - свободные радикалы

    СРО - свободнорадикальное окисление

    ССА - синдром старческой астении

    ССБ - середина сна в будни

    ССВ - середина сна в выходные

    ССГ - синдром сухого глаза

    СХЯ - супрахиазматическое ядро (гипоталамуса)

    ТГ - триглицериды

    ТТ - температура тела

    ФВ - фактор Виллебранда

    ФГ - фибриноген

    ФР - фактор риска

    ЦР - циркадианный ритм

    ЦС - циркадианная система

    ЧСС - частота сердечных сокращений

    ЭДФ - эндотелиальная дисфункция

    ЭТ-1 - эндотелин 1


Город: Москва – 2018
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:31:25, Дата изменения: 15.01.2019 10:30:47

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании...

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3DСложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеоси...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives