Год
2018

Кросслинкинг и укрепление склеры биологически активными составами при прогрессирующей миопии (экспериментально-клиническое исследование)


Органзации: 1«НМИЦ глазных болезней им.Гельмгольца» Минздрава РоссииВ оригинале: ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы и степень ее разработанности
    Прогрессирующая близорукость является одной из наиболее частых причин снижения зрения во всем мире, а также одной из ведущих причин инвалидности по зрению, как у детей, так и у взрослых (Аветисов Э.С., 1999; Нероев В.В., 2000). По состоянию на 2012 г. около 30% жителей Земли являются близорукими (Pan C.W., Ramamurthy D., Saw S-M., 2012). В настоящее время в России страдают близорукостью свыше 28 млн. человек, не менее 50% из них – прогрессирующей и осложненной (Нероев В.В., 2000).

    При неблагоприятном течении миопия становится причиной развития патологии сетчатки, что в тяжелых случаях ведет к необратимому снижению корригированной остроты зрения и к инвалидности по зрению, наступающей в трудоспособном возрасте (Тарутта Е.П., 2006). Ведущим фактором прогрессирования миопии и развития ее осложнений считается нарушение опорных свойств склеральной оболочки глаза. (Иомдина Е.Н., 2000). Именно поэтому наиболее эффективным методом лечения миопии, направленным на остановку прогрессирования миопического процесса, являются склеропластические операции бандажирующего типа или другие склероукрепляющие вмешательства. Однако достигнутый склероукрепляющий эффект таких вмешательств в послеоперационном периоде постепенно снижается. Это во многом вызвано тем, что донорский пластический материал со временем замещается дефектной соединительной тканью склеры реципиента (E.P. Tarutta, L.D. Andreyeva, 1998), в связи с этим материалом выбора для трансплантатов являются синтетические пластические материалы, в частности, биологически активный трансплантат (БАТ), которые характеризуются большей биомеханической стабильностью (Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П. и соавт., 2006; 2008).

    В то же время следует иметь в виду, что проведение хирургического лечения в детском возрасте имеет свои ограничения. Более перспективным, безусловно, является другое направление склероукрепляющего лечения, предусматривающее воздействие непосредственно на нарушенную структуру миопической склеры. В связи с этим был предложен другой подход для нехирургического укрепления склеральной ткани – целенаправленное увеличение уровня поперечного связывания ее коллагеновых структур – кросслинкинг (Wollensak G., Iomdina E., 2004; 2005; 2007; 2009).

    Однако на данный момент не разработаны оптимальные технологии кросслинкинга склеры в области заднего полюса глаза и медикаментозного кросслинкинга, которые могли бы быть предложены для дальнейшего клинического применения, а также не проведена оценка их эффективности in vivo.
Цели и задачи исследования
    Цель исследования

    Разработка и экспериментально–клиническое изучение эффективности новых методов укрепления склеры при прогрессирующей миопии с помощью кросслинкинга коллагена и воздействия биологически активных составов.

    Задачи исследования:

    1. Экспериментальная разработка малоинвазивной технологии кросслинкинга склеры в области экватора и заднего полюса глаза на основе УФА-излучения в сочетании с рибофлавином и устройства для его осуществления.

    2. Экспериментальная разработка малоинвазивной технологии медикаментозного кросслинкинга склеры с помощью биологически активного состава Склератекс.

    3. Экспериментальное исследование возможности оценки гидратации склеры и роговицы с помощью терагерцового излучения.

    4. Сравнительное клиническое изучение влияния малоинвазивного склероукрепляющего вмешательства с использованием биологически активных пластических материалов, содержащих хитозан и панаксел, на течение миопического процесса.

    5. Сравнительное клиническое изучение влияния малоинвазивного склероукрепляющего вмешательства с использованием биологически активных пластических материалов, содержащих хитозан и панаксел, на аккомодационную способность оперированных глаз.

    6. Сравнительное клиническое изучение влияния малоинвазивного склероукрепляющего вмешательства с использованием биологически активных пластических материалов, содержащих хитозан и панаксел, на гемодинамику оперированных глаз.

    7. Изучение влияния склероукрепляющих операций при прогрессирующей миопии на толщину хориоидеи.
Научная новизна
    1. Разработано новое устройство для осуществления кросслинкинга склеры c оптоволоконным выводом для ультрафиолетового воздействия в сочетании с рибофлавином с целью малоинвазивного укрепления задней области склеры глаз кроликов. Изучено влияние данного воздействия на биомеханические свойства склеральной оболочки в эксперименте.

    2. Разработана новая методика медикаментозного кросслинкинга склеры посредством субтеноновых склероукрепляющих инъекций состава «Склератекс».

    3. Впервые в клинической практике для проведения малоинвазивного склероукрепляющего вмешательства у детей и подростков с прогрессирующей миопией использован новый биологически активный пластический материал, содержащий хитозан, и оценена его эффективность.

    4. Впервые изучено влияние склероукрепляющего лечения с применением биологически активных трансплантатов на объективные параметры аккомодации, состояние гемодинамики и толщину хориоидеи.
Практическая значимость
    1. Предложено устройство с оптоволоконным выводом для малотравматичного проведения кросслинкинга заднего полюса склеры и адресной доставки фотосенсибилизатора.

    2. Проведено экспериментальное изучение инъекционного состава «Склератекс» для медикаментозного кросслинкинга склеры, позволяющее рекомендовать данный состав для клинической апробации.

    3. Установленное положительное влияние малоинвазивной склеропластики (МСП) с использованием биологически активного трансплантата, содержащего хитозан, на объективные параметры аккомодации, гемодинамику, толщину хориоидеи, АПС, ПЗО, позволяет рекомендовать его для лечения прогрессирующей близорукости и профилактики ее осложнений.

    4. Разработанная в эксперименте установка для неинвазивного контроля степени гидратации корнеосклеральной оболочки глаза, действие которой основано на использовании непрерывного ТГц излучения, может явиться прототипом устройства для клинической оценки кросслинкинга роговицы и склеры.
Методология и методы исследования
    Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.
Основные положения, выносимые на защиту
    1. Разработанная в эксперименте малотравматичная технология УФА кросслинкинга склеры, обеспечивающая адресную доставку УФА излучения и фотосенсибилизатора к заднему полюсу глаза, приводит к достоверному повышению биомеханической устойчивости склеры и формированию дополнительных поперечных сшивок в склеральном коллагене.

    2. Новый состав для медикаментозного кросслинкинга склеры «Склератекс» оказывает склероукрепляющее и антидистрофическое воздействие, выражающееся в повышении биомеханической устойчивости и уровня поперечной связанности ткани склеры, а также в увеличении в ней числа клеточных элементов и формировании новообразованных сосудов.

    3. Разработана и изучена в эксперименте лабораторная установка для контроля гидратации корнеосклеральной оболочки глаза на основе терагерцового излучения.

    4. Малоинвазивная склеропластика с использованием БАТ с хитозаном тормозит прогрессирование миопии и удлинение ПЗО, повышает биомеханическую устойчивость склеры, аккомодационную способность, толщину хориоидеи и улучшает гемодинамику оперированных и, в меньшей степени, парных глаз.
Степень достоверности и апробация результатов
    Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок клинико-экспериментальных исследований и обследованных пациентов. Работа выполнена с использованием современных методов исследования.
Апробация работы
    Основные результаты исследования и положения диссертации доложены и обсуждены на VIII Российском Общенациональном Офтальмологическом форуме (Москва, 23 сентября, 2015); научно-практической конференции «Невские горизонты–2016» (С.–Петербург, 22 апреля 2016); IX Российском Общенациональном Офтальмологическом форуме (Москва, 14 октября, 2016); международной конференции европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов ESCRS (Копенгаген, Дания, 10 сентября 2016); международной конференции европейского общества исследователей глаза и зрения EVER 2016 (Ницца, Франция, 2 октября 2016); VII ежегодном симпозиуме с международным участием «Осенние рефракционные чтения 2016» (Москва, 18 ноября 2016); XIV Всероссийской научной конференции с международным участием «Федоровские чтения – 2017» (Москва, 16 июня 2017).

    Апробация диссертационной работы состоялась 13 сентября 2017 г. на объединенной научной конференции отделений ФГБУ «Московского НИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК, 6 – в рецензируемой зарубежной печати. Получено 2 патента.
Внедрение результатов работы в практику
    Результаты данного исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономики «ФГБУ МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России, а также включены в учебную программу проводимых в ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России сертификационных циклов и циклов тематического усовершенствования для врачей офтальмологов.
Структура и объем диссертации
    Материал диссертации изложен на 177 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалов и методов, результатов экспериментального и клинического исследования и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 16 таблиц и 32 рисунка. Список литературы включает 370 источников (208 отечественных и 162 зарубежных).

    Диссертация выполнена в отделе патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономики (руководитель отдела – д.м.н., профессор Е.П. Тарутта) ФГБУ «Московский научно- исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РФ (директор – член-корр. РАН, д.м.н., профессор В.В. Нероев).

Содержание работы


Материал и методы исследования
     Данная работа содержит как экспериментальные, так и клинические исследования. Экспериментальные исследования проведены автором совместно с д.б.н., проф. Е.Н. Иомдиной (научный руководитель).

    Морфологические исследования проведены в отделе патологической анатомии и гистологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца (руководитель – д.м.н., проф., И.П. Хорошилова – Маслова) совместно с к.б.н. Л.Д. Андреевой. Экспериментальная работа выполнена на 59 кроликах породы «Шиншилла». Кроме того, отдельно были исследованы 9 образцов склеры и роговицы кроликов и склеры человека.

    Для выполнения 1-ой части эксперимента (кросслинкинг склеры) нами было разработано специальное устройство для малоинвазивного УФА кросслинкинга склеры (КЛС) в области экватора и заднего полюса глаза (Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Семчишен В.А., Сианосян А.А., Милаш С.В. Патент РФ №161372 от 29.03.2016 «Устройство для проведения кросслинкинга склеры в экваториальной области и в области заднего полюса глаза»). Конструкция устройства в качестве основных элементов содержит оптоволоконный вывод для доставки (через небольшой разрез конъюнктивы) УФА излучения к зоне кросслинкинга склеры и специальный двойной наконечник, через один из каналов которого проходит оптоволокно, а через второй одновременно с УФА воздействием доставляется раствор рибофлавина (рис.1).

    Биомеханические и структурные показатели, характеризующие упруго– прочностные свойства склеральной ткани и уровень ее поперечной связанности, изучали in vitro, после энуклеации экспериментальных глаз. Уровень поперечных сшивок склеральных образцов опытных глаз оценивали по температуре денатурации (Тд) коллагена методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

    В рамках 2-ой части эксперимента проведены субтеноновые склероукрепляющие инъекции биологически активного состава «Склератекс», включающего активные компоненты - комплекс основных аминокислот в форме сукцинатов - 170 мг и меди (II) хлорид - 0,5 мг, а также неактивные компоненты -гидроксиэтилцеллюлозу - 15 мг, бензалконий хлорид - 0,5 мг, воду для инъекций до 5 мл.

    В 3 части эксперимента для исследования возможности оценки гидратации склеры и роговицы с помощью терагерцового излучения использованы 3 роговицы и 3 склеры кролика, 3 склеры человека, 2 целых энуклеированных глаза кролика, а также 2 глаза кроликов in vivo.

    При выполнении экспериментальных исследований использовали многофункциональный ультразвуковой прибор VOLUSON 730 Pro (Kretz) с линейным датчиком частоты от 10 до 16 Мгц для определения акустической плотности склеры (АПС), деформационную машину Autograph AGS-H, (Shimadzu, Япония) для биомеханического тестирования, дифференциальный сканирующий калориметр «Phoenix DSC 204» для определения уровня кросслинкинга коллагена склеральных образцов (Netzsch, Германия), биомикроскопию и Шаймпфлюг камеру Galilei G2 для in vivo оценки безопасности медикаментозного кросслинкинга склеры. Безопасность проводимых воздействий оценивали также с помощью морфологического изучения энуклеированных глаз.

    Все исследования выполняли в соответствии с международными требованиями, регламентирующими работу с экспериментальными животными (European Communities Council Directive 86/609/EEC и ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research) и были одобрены локальным этическим комитетом ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

    Клинические исследования. Обследовано 70 детей и подростков (140 глаз) в возрасте от 9-18 лет (средний возраст пациентов - 13,03±0,28 лет) с прогрессирующей раноприобретенной миопией средней и высокой степени от 3,55 дптр до 9,49 дптр (в среднем на оперированном глазу 6,15±0,17 дптр; на парном глазу - 5,64±0,22 дптр). Всем пациентам было проведено малоинвазивное склероукрепляющее вмешательство с применением полотна офтальмологического трикотажного полиэфирного с биологически активным покрытием из хитозана и панаксела. Автор выступала в качестве ассистента на всех операциях.

    Обследование до и после операций выполнено автором самостоятельно. Кроме того, обследовано 22 пациента (средний возраст 12,33±0,35 лет) с миопией высокой степени от 6,87 дптр до 16,0 дптр, которым проведена бандажирующая склеропластика по методу Снайдера-Томпсона в модификации Е.П. Тарутты и соавт. (2012). При обследовании пациентов были использованы рутинные, а также специальные методики: оптическая биометрия на IOL Master (Carl Zeiss, Germany), определение АПС на приборе VOLUSON 730 Pro «GE», объективная аккомодометрия на рефрактометре «открытого поля» Grand Seiko WR-5100K, транспальпебральная реоофтальмография (ТП РОГ) и определение толщины хориоидеи с помощью Nidek OCT-RS-3000 Advance.

    В клинической части диссертационной работы впервые проведено сравнительное исследование эффективности склероукрепляющего лечения с применением БАТ, содержащего хитозан (Регистрационное удостоверение на медицинское изделие «Полотно полиэфирное трикотажное для офтальмохирургии от 6 февраля 2014 г. № 213/955). В качестве БАТ сравнения был использован аналогичный трансплантат, содержащий другой биологически активный компонент – панаксел. БАТ с панакселом в течение длительного времени успешно использовали в клинической практике для склероукрепляющего лечения прогрессирующей миопии. В настоящее время производство БАТ с панакселом прекращено по техническим причинам, поэтому поиск адекватной замены является весьма актуальной научно-практической задачей.

    Для проведения ТП РОГ и необходимой транспальпебральной фиксации электродов нами совместно с сотрудниками ФГБОУ ВПО «Московский государственный технический университет имени Н.Э. Баумана» к.т.н. П.В. Лужновым и Д.М. Шамаевым было разработано специальное устройство, представляющее собой трикотажный ленточный шлем, фиксируемый на голове пациента (Е.Н. Иомдина, П.В. Лужнов, Д.М. Шамаев, Е.П. Тарутта, Г.А. Маркосян, Л.А. Шамкина, А.А. Сианосян. Патент РФ № 153338 от 16 июня 2015 г. «Устройство крепления электродов для проведения транспальпебральной реоофтальмографии»).

    Статистическая обработка проведена автором самостоятельно на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа Statistica 10.0 Statsoft Inc (США). Математический анализ включал вычисление средних показателей (М), стандартной ошибки средней величины (m), показателей достоверности по Стъюденту (р). За достоверную значимость принимали (p<0.05).

    
Результаты собственных исследований
     Для изучения влияния кросслинкинга, проведенного с использованием разработанного устройства, позволяющего доставлять рибофлавин и УФА излучение к экватору и заднему полюса глаза, на биомеханические показатели склеры нами были исследованы глаза 12 экспериментальных животных. Установлено, что уже через 2 дня после КЛС АПС экспериментальных глаз увеличивается в среднем на 11,3 уе, а в более поздний срок наблюдения (1 месяц) АПС увеличилась на 16,3 уе, что превышает исходный уровень в 1,4 раза (Таблица 1). Стоит отметить, что изучение содружественной реакции со стороны интактного парного глаза показало отсутствие динамики АПС соответствующей области.

    Модуль упругости (Е) через 2 дня после воздействия составлял 25,4±3,7 МПа, что в 1,5 раза выше, чем соответствующий показатель склеры парного интактного глаза - 16,7±2,9 МПа. Через 1 мес. после КЛС значение Е оставалось практически на том же уровне и составило 26,0±4,1 МПа (Таблица 1).

    Тд склеральных образцов опытных глаз оказалась достоверно выше, чем контрольных во все сроки наблюдения, различие соответствовало повышению уровня поперечной связанности коллагена склеры на 15-18% (Таблица 1).

    Биомикроскопическое исследование глаз кроликов через 2 дня и 1 месяц после проведения этой процедуры не выявило повреждающего воздействия на структуры глаза. Клинических различий между экспериментальными и парными интактными глазами не определялось, разрез конъюнктивы через 1 месяц после КЛС не визуализировался.

    Таким образом, полученные результаты показывают, что технология кросслинкинга склерального коллагена с помощью разработанного устройства позволяет малоинвазивным путем и с минимальной травматичностью осуществить УФА обработку экваториальной и задней области склеры в сочетании с рибофлавином и за счет этого повысить ее биомеханическую устойчивость.

    Малоинвазивная технология КЛС, обеспечивающая адресную доставку УФА и рибофлавина в область экватора и заднего полюса глаза за счет использования оптоволокна, позволяет достичь существенного склероукрепляющего эффекта, сравнимого с полученным в работе Wollensak G., Iomdina E. (2009), в которой соответствующая область склеры обрабатывалась УФА и рибофлавином (при той же интенсивности воздействия) непосредственно, открытым доступом.

    В нашей работе впервые изучен в эксперименте биологически активный состав «Склератекс» и оценено его плацебо-контролируемое влияние на склеральный коллаген после курса субтеноновых инъекций. Активные компоненты данного состава стимулируют формирование поперечных сшивок в коллагеновых структурах и обладают антидистрофическим действием.

     Биомикроскопическое изучение опытных глаз кроликов в процессе курса субтеноновых инъекций Склератекса в течение 1 мес. (4 инъекции) и в течение 3 мес. (12 инъекций), а также через 1 и 3 мес. после окончания соответствующих курсов инъекций не выявило различий в состоянии всех глазных структур по сравнению с группой плацебо и интактного контроля. Только при длительном применении Склератекса на опытных глазах и глазах группы плацебо отмечалась небольшая десквамация эпителия роговицы, вызванная, очевидно, регулярным воздействием консерванта (бензалкония хлорида), входящего в состав алкаина 0,5% (Sol. Alcaini).

    При морфологическом исследовании опытных глаз кроликов, энуклеированных непосредственно после длительного курса инъекций Склератекса (в течение 3-х месяцев), обнаружена новообразованная соединительная ткань, которая берет свое начало от конъюнктивы и лежит на склере, распространяясь до экватора, плотно сращенная с ней. Эта ткань содержит большое количество клеточных элементов, а также новообразованных сосудов. Выявленная морфологическая картина свидетельствует о склероукрепляющем эффекте инъекций и их благоприятном влиянии на трофику оболочек глаза.

    Для оценки склероукрепляющего эффекта после курса инъекций «Склератекса» определяли уровень поперечной связанности (Тд) склеры опытных глаз, который через 1 месяц после окончания курса значительно превышал контрольный, оставаясь через 3 месяца практически на том же повышенном уровне, что свидетельствует о стабильном увеличении кросслинкинга склеры в опытной группе глаз. Оценивали также показатель тепловой денатурации склеры Δ, который в группе интактных глаз и в группе плацебо был равен Δ=5,0±0,14° , а в опытной группе оказался достоверно выше (Δ=5,9±0,19,° p<0,05), что соответствует росту кросслинкинга коллагена склеры на 15-20% (Таблица 2).

    Кроме того, мы оценивали биомеханические показатели образцов склеры после окончания курса инъекций. Выявлено, что модуль упругости склеры уже через 1 месяц после 4-х инъекций Склератекса повысился в среднем в 1,8 раза, а после пролонгированного курса (12 инъекций в течение 3 мес.) в 2 раза.

    Дополнительный рост модуля упругости объясняется не образованием дополнительных поперечных сшивок в коллагеновых структурах склеры, а формированием на ее поверхности, как показано гистологическими исследованиями, более зрелой соединительной ткани (Таблица 2).

    Таким образом, доклиническое плацебо-контролируемое изучение инъекционного состава Склератекс в качестве средства для медикаментозного кросслинкинга коллагена склеры показало отсутствие морфологических патологических изменений сред и тканей глаза, а также значительное склероукрепляющее и метаболическое воздействие, что позволяет рекомендовать данную технологию медикаментозного кросслинкинга для дальнейшего клинического изучения.

    В задачи экспериментальной части диссертационной работы входило также исследование возможности оценки гидратации склеры и роговицы с помощью терагерцового излучения.

    Нами разработана и впервые применена в эксперименте установка для исследования частотной зависимости коэффициента пропускания роговицы и склеры, а также зависимости коэффициента отражения этих тканей электромагнитного излучения в субТГц частотном диапазоне от процентного содержания в них воды. Проведены также измерения спектра отражения целого глаза в диапазоне 0,13-0,32 ТГц. Получены спектры пропускания роговицы и склеры, а также зависимости коэффициента отражения этих тканей от содержания воды. Выявлены отличия в исследуемых показателях между роговицей и склерой кролика, а также между склерой кролика и человека. Полученные предварительные результаты показывают, что предложенная методика, основанная на применении непрерывного ТГц излучения, может быть в перспективе использована для создания устройства для неинвазивного контроля степени гидратации роговицы и склеры, а также уровня их кросслинкинга, имеющего потенциал широкой практической реализации в клинической офтальмологии.

    Клиническая часть. Динамика показателей рефракции и ПЗО после МСП с БАТ, содержащими панаксел и хитозан, представлена в таблицах 3 и 4.

     Через 6 месяцев усиление рефракции при использовании БАТ с панакселом (1-я группа) и БАТ с хитозаном (2-я группа) было недостоверным и составило в среднем 0,06 дптр и 0,05 дптр (Р>0,05). Через 1 год прогрессирование миопии составило в среднем 0,25 дптр в обеих группах (P>0,05) и было также недостоверным. Динамическое наблюдение выявило снижение темпов прогрессирования миопии и на парных глазах: через 6 месяцев в 1-ой группе динамика рефракции составила в среднем 0,1 дптр, во 2-ой – 0,06 дптр (Р>0,05). К концу срока наблюдения прогрессирование миопии на парных глазах составило 0,29 дптр (Р>0,05) в 1-ой группе и 0,26 дптр во 2-ой (Р>0,05). Таким образом, темп прогрессирования снизился, соответственно, в 3,9 и 4,2 раза по сравнению с исходным на оперированных глазах и в 2,2 раза на парных глазах. Динамика ПЗО соответствовала динамике рефракции.

    Установлено, что после выполнения МСП отмечается повышение АПС во всех исследованных зонах обоих глаз (рис.2). Так, в 1-ой группе через 6 месяцев в области заднего полюса оперированного глаза АПС увеличилась на 15,0 уе (Р<0,01), а в области экватора на 10,7 уе (Р<0,05), тогда как во 2-ой группе в этих же зонах повышение было несколько более значительным и составило в среднем 19,7 уе (Р<0,01) и 16,2 уе (Р<0,05), соответственно. Через 1 год наблюдений обнаружено уменьшение значений АПС относительно полученных через 6 месяцев, но относительно исходных они оставались достоверно более высокими: в 1-ой группе в заднем полюсе, во 2-ой группе - в зоне экватора и заднего полюса.

    Изучение динамики АПС на парном глазу также выявило повышение этого показателя: через 6 месяцев достоверное, через 1 год носившее характер тенденции. При использовании БАТ с панакселом через 6 месяцев после МСП увеличение АПС в зоне заднего полюса парного глаза составило 8,6 уе, в зоне экватора 10,3 уе, а при использовании нового БАТ, содержащего хитозан, это увеличение было несколько более значительным – 11,3 уе и 13,4 уе, соответственно. При динамическом наблюдении на более поздних сроках (до 1 года) отмечается снижение показателей АПС склеры парного глаза (рис. 2а и 2б).

    В целом через 1 год после хирургического лечения прогрессирование миопии в обеих группах было выявлено только у 9 пациентов, что составило 12,8% от общего числа оперированных детей и подростков (70 пациентов) с использованием БАТ с хитозаном и панакселом. Кроме того, следует отметить, что за весь период наблюдения после МСП не было отрицательной динамики в состоянии глазного дна, что свидетельствует о торможении развития новых дистрофических процессов и стабилизация имеющихся. Только у одного пациента на парном глазу через 1 год наблюдения в группе 1 обнаружена новая зона ПВХРД, потребовавшая лазерной коагуляция сетчатки.

    При изучении влияния МСП с использованием биологически активных трансплантатов, содержащих панаксел и хитозан, на объективные параметры аккомодации было выявлено, что у пациентов 1-ой группы (панаксел), определялось увеличение среднего значения показателя бинокулярного аккомодационного ответа (БАО) относительно исходного уровня на 0,34 дптр через 1 месяц после операции (Р<0,05), на 0,26 дптр через 6 месяцев (Р>0,05) и на 0,22 дптр через 1 год (Р>0,05), соответственно. Во 2-ой группе (хитозан) повышение среднего значения показателя БАО на оперированном глазу через 1 месяц после операции составило 0,23 дптр (Р<0,05), через 6 месяцев увеличение составило 0,22 дптр (Р<0,05), а через 1 год – 0,21 дптр (Р<0,05). Таким образом, наблюдалось достоверное повышение значений БАО в течение 0,5 года после МСП (Р<0,05), с сохранением этой тенденции до 1 года. Кроме того, отмечалась положительная динамика этого показателя на парном глазу в обеих группах (Р>0,05). Другой параметр аккомодации – МАО также имел тенденцию к повышению после МСП. При этом его достоверное увеличение определялось в 1-ой группе на оперированных глазах: через 1 месяц в среднем на 0,36 дптр и через 6 месяцев– на 0,31 дпт; во 2-ой группе –через 6 месяцев на 0,26 дптр (Р<0,05).

    Прогностически важным показателем динамики миопического процесса является тонус покоя аккомодации (ТПА), исследование которого показало, что на оперированных глазах в 1-ой группе достоверное снижение значений ТПА зафиксировано через 6 месяцев и 1 год в среднем на 0,23 дптр и 0,42 дптр, соответственно. Во 2-ой группе достоверное снижение отмечалось уже через 1 месяц и составляло 0,39 дптр (Р<0,05), а максимальное уменьшение ТПА отмечалось через 6 месяцев – на 0,43 дптр (Р<0,05). При сравнении значений ТПА 1-ой и 2-ой группы выявляется его более выраженное снижение при проведении МСП с использованием трансплантата, содержащего хитозан, которое определяется на ранних сроках наблюдения (1 месяц) и достигает максимальных значений к концу периода наблюдения. Выявлена корреляция показателей ТПА со значениями рефракции при динамическом наблюдении. При изучении прямой и содружественной аккомодации обнаружено отсутствие рассогласованности между этими показателями в течение всего периода наблюдения.

    Нами было проведено изучение влияния МСП с использованием БАТ на гемодинамические показатели. С этой целью была использована новая методика оценки гемодинамики глаза – ТП РОГ. Анализ гемодинамических параметров, полученных с помощью ТП РОГ, показал, что у пациентов обеих групп на оперированных глазах отмечается достоверное повышение реографического индекса (РИ) относительно исходных показателей во все сроки наблюдения. Так, в 1-ой группе РИ до операции составил 17,94±1,59 мОм, а через месяц после МСП он увеличился на 28,2 мОм, т.е. на 155% и составил 46,14±4,04 мОм (Р<0,05). Во 2-ой группе в ранний срок наблюдения отмечено повышение РИ на 36,7 мОм (139%), этот показатель составил 63,24±5,93 мОм. Через 6 месяцев увеличение значения РИ в двух группах сохранялось и составило 34,78±3,27 мОм (94%) и 45,0±2,88 мОм (69,8%), соответственно.

     К концу срока наблюдения (1 год) отмечается некоторое снижение, по сравнению со сроком 1 и 6 месяцев, значений РИ: в 1-ой группе в среднем на 19,44 мОм и во 2-ой группе – на 27,57 мОм, однако эти значения превышают исходные (дооперационные) показатели на 48,9% и 34,6%, соответственно.

    Значение РИ на парных глазах также имело тенденцию к повышению. Так, в I группе через 1 месяц РИ повысился на 26,24±1,54 мОм, что составляет 106% от исходного значения. Во II группе РИ в этот же период увеличился на 32,31±1,17 мОм, что составило 123,3%. Через 6 месяцев после операции показатели РИ на парных глазах, так же как и на оперированных, оставались высокими по сравнению с дооперационными данными. В 1-ой группе увеличение составило 52,76%, во второй – 65,21%. К концу срока наблюдения РИ в обеих группах снизился, но превышал первоначальные значения: в 1-ой группе на 15,6%, а во 2-ой на 28,7%. Следует отметить, что увеличение РИ через 1 месяц на оперированных глазах во 2-ой группе превышало аналогичный показатель в 1-ой группе в 1,3 раза. В более поздние сроки наблюдения этот показатель оставался повышенным по сравнению с исходным уровнем в обеих группах, однако различий между группами по этому параметру не отмечено.

    Нами впервые проведена оценка возможного влияния склероукрепляющих операций при прогрессирующей миопии на местную гемодинамику, основываясь на определении толщины сосудистой оболочки, в клинике. С этой целью было обследовано 40 пациентов с миопией средней и высокой степени до и после склероукрепляющих операций, из которых 18 пациентам проведена МСП, 22 пациентам – бандажирующая склеропластика (БСП). Всем пациентам проводилось измерение толщины хориоидеи (ТХ) в субфовеолярной зоне до МСП и через 1 неделю после операций (рис. 3). После склеропластики в обеих группах ТХ увеличилась: на 34,7±3,15 мкм (Р=0,01) после малоинвазивной операции и на 53,7±1,19 (Р=0,01) мкм после бандажирующей операции. Эта разница представляется нам неслучайной, учитывая разный объем вмешательств. В первом случае был имплантирован синтетический, частично резорбируемый трансплантат размером 5 х 12 мм, во втором – резорбируемый аллосклеральный трансплантат размером 10 х 50-56 мм. В то же время необходимо отметить, что увеличение ТХ определялось и на парных, не оперированных глазах: на 25,4±1,79 мкм (Р>0,05) в группе МСП и на 32,2±0,59мкм (Р<0,05) в группе БСП.

    В последнее время сформировано мнение о существовании окуло-окулярного феномена как сложного комплекса признаков, характеризующих реакцию парного глаза при односторонней офтальмопатологии различного генеза, в том числе при травме и хирургических вмешательствах. Процесс биодеструкции и замещения трансплантата, сопровождающийся реакцией клеточных элементов и выделением физиологически активных веществ, стимулирует синтез коллагена в склере (И. М. Корниловский, 1987). Очевидно, эти реакции приводят и к увеличению кровенаполнения хориоидеи, что проявляется ее утолщением.

    Экспериментальные исследования последних десятилетий показали, что хориоидея играет важную роль в гомеостатическом контроле роста глаза. В ответ на различные визуальные и фармакологические воздействия хориоидея изменяет свою толщину, что сопровождается изменением секреции различных медиаторов, напрямую влияющих на биосинтетическую активность склеры, ускоряя или замедляя удлинение глаза. Увеличение толщины сосудистой оболочки глаза сопровождается торможением роста глаза, то есть, сдерживанием его миопизации. С этих позиций тормозящий прогрессирование близорукости эффект склеропластики может получить новое объяснение. Не только, а возможно, и не столько экстрасклеральное стимулирование биосинтеза коллагена склеры физиологически активными веществами и продуктами биодеградации трансплантата, но и прямое трансхориоидальное ремоделирование склерального матрикса, приводящее к повышению биосинтеза коллагена и укреплению склеры – таково, возможно, новое объяснение механизма действия склеропластики.

    Таким образом, использование нового биологически активного синтетического трансплантата, содержащего хитозан, показало положительную динамику всех исследованных показателей: АПС, ПЗО, рефракции, объективных показателей аккомодации, гемодинамических параметров (РИ), ТХ, а также его антидистрофическое влияние на состояние глазного дна, что в целом свидетельствует о целесообразности и эффективности использования БАТ с хитозаном в клинической практике для склероукрепляющего лечения пациентов с прогрессирующей миопией.

Выводы

    1. Экспериментально разработана малотравматичная технология УФА кросслинкинга склеры, обеспечивающая адресную доставку УФА излучения и фотосенсибилизатора к заднему полюсу глаза, которая позволяет достоверно повысить биомеханическую устойчивость склеры и сформировать дополнительные поперечные сшивки в склеральном коллагене.

    2. Экспериментально разработана технология медикаментозного кросслинкинга коллагена склеры, предусматривающая субтеноновые инъекции состава «Склератекс», содержащего основные аминокислоты в виде сукцинатов и оказывающего склероукрепляющее и антидистрофическое воздействие.

    3. Экспериментально разработана лабораторная установка для неинвазивного контроля степени гидратации склеры и роговицы на основе определения коэффициентов пропускания и отражения терагерцового (ТГц) электромагнитного излучения, что в перспективе может быть использовано для клинической оценки кросслинкинга этих тканей и диагностики нарушений их биомеханических свойств.

    4. Впервые в клинической практике для проведения МСП применен новый синтетический биологически активный трансплантат – полотно офтальмологическое трикотажное полиэфирное с полимерным покрытием, содержащим хитозан. Использование нового биологически активного трансплантата приводит к снижению темпов прогрессирования миопии (через 1 год в 4,4 раза) и удлинения ПЗО, к достоверному повышению АПС через 6 месяцев после операции на оперированном глазу в зоне экватора на 16,2±0,13 уе, в заднем полюсе – на 19,7±0,92 уе, на парном глазу – на 13,4±0,24 уе и 11,3±0,25 уе, соответственно.

    5. Впервые проведена объективная аккомодометрия после малоинвазивных склероукрепляющих вмешательств. Выявлено достоверное повышение аккомодационного ответа (БАО на 23%, МАО на 26%) и снижение тонуса покоя аккомодации (на 43%) через 1-6 месяцев после укрепления склеры БАТ, содержащим хитозан.

    6. Использование усовершенствованной нами методики ТП РОГ позволило оценить влияние МСП с использованием нового БАТ, содержащего хитозан, на интраокулярный кровоток. Через год после вмешательства выявлено достоверное увеличение РИ на оперированном глазу в 1,3 раза (Р<0,05), на парном глазу – в 1,2 раза (Р<0,05).

    7. Впервые выявлено достоверное повышение толщины хориоидеи после МСП с использованием нового БАТ, содержащего хитозан: на оперированном глазу в среднем на 34,7±3,15 мкм (Р<0,01), на парном глазу – на 25,4±1,79 мкм (Р>0,05).

Практические рекомендации

    1. Для хирургического лечения прогрессирующей миопии у детей и подростков целесообразно использовать биологически активный трансплантат – полотно офтальмологическое трикотажное полиэфирное с полимерным покрытием, содержащим хитозан, т.к. он обладает биомеханическим и трофическим воздействием на оболочки глаза.

    2. Для объективной оценки влияния склероукрепляющих вмешательств на состояние кровоснабжения глаза рекомендуется использовать транспальпебральную реоофтальмографию и определять толщину хориоидеи (Nidek OCT–RS–3000 Advance).

    3. В комплексной оценке клинической эффективности МСП с биологически активным трансплантатом на основе хитозана следует учитывать динамику объективных параметров аккомодации: о стабилизации миопии свидетельствует повышение БАО, МАО, снижение ТПА.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Маркосян Г.А., Шамкина Л.А., Сианосян А.А. Транспальпебральная тетраполярная реоофтальмография в задачах оценки параметров системы кровообращения глаза. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015, т.70, № 3, с. 372–377.

    2. Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Коригодский А.Р., Захаров И.Д., Хорошилова-Маслова И.П., Андреева Л.Д., Игнатьева Н.Ю., Маркосян Г.А., Сианосян А.А. Экспериментальное изучение новой возможности склероукрепляющего лечения прогрессирующей миопии. X Съезд офтальмологов России. Сборник научных материалов. М., 2015, с. 114.

    3. Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Коригодский А.Р., Захаров И.Д., Хорошилова-Маслова И.П., Андреева Л.Д., Игнатьева Н.Ю., Маркосян Г.А., Сианосян А.А. Экспериментальное изучение эффективности кросслинкинга коллагена склеры с помощью биологически активного состава. Сборник научных трудов научно-практической конференции с международным участием VIII Российского общенационального офтальмологического форума. Москва, 2015, Том 1, с. 69 -76.

    4. Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Пика Т.О., Иомдина Е.Н., Маркосян Г.А., Тарутта Е.П., Сианосян А.А. Определение влияния кровотока века на регистрируемый при транспальпебральной реоофтальмографии сигнал. VIII Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных трудов. Москва, 2015, Том 1, с. 120 - 123.

    5. Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Маркосян Г.А., Пика Т.О., Сианосян А.А. Разработка и апробация методики транспальпебральной реоофтальмографии для количественной оценки гемодинамики глаза. Нижегородская межрегиональная научно-практическая конференция офтальмологов, посвященная 90-летию профессора Леопольда Владиславовича Коссовского. Сборник статей. Н.-Новгород, 2015, с. 91-95.

    6. Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Семчишен В.А., Сианосян А.А., Милаш С.В. Кросслинкинг склеры в области экватора и заднего полюса глаза в эксперименте как перспективная возможность склероукрепляющего лечения прогрессирующей миопии. «Невские горизонты - 2016». Материалы научной конференции офтальмологов. С.-Петербург, 2016, с. 105-107.

    7. Sianosyan A.A., Iomdina E.N., Tarutta E.P., Semchishen V.A., Milash S.V. Microinvasive cross-linking of rabbit posterior eye pole sclera. Copenhagen: ESCRS, 2016. – Available at: http://escrs.org/Copenhagen2016/programme/postersdetails.asp?id=25980.

    8. Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Иомдина Е.Н., Маркосян Г.А., Сианосян А.А., Тарутта Е.П. Влияние отека века на результаты транспальпебральной реоофтальмографиии Биомедицинская радиоэлектроника 2016, №7, с. 90-93.

    9. Iomdina E.N., Tarutta E.P., Semchishen V.A., Sianosyan A.A., Milash S.V. Results of microinvasive cross-linking of rabbit posterior eye pole sclera. Acta Ophthalmologica, Vol. 94, Issue S.256.

    10. Iomdina E.N., Goltsman G.N., Seliverstov S.V., Sianosyan A.A., Tepiyakova K.O., Rusova A.A. A study of transmittance and reflectance spectra of the cornea and the sclera in the THz frequency range. J. Biomed. Opt. 2016; 21(9), 097002.

    11. Iomdina E.N., Seliverstov S.V., Sianosyan A.A., Tepiyakova K.O., Rusova A.A., Goltsman G.N. The prospects of using THz radiation for the assessment of corneal and scleral hydration. Acta Ophthalmologica, 2016, Vol. 94, Issue S. 256.

    12. Shamaev D.M., Luzhnov P.V., Pika T.O., Iomdina E.N., Kleyman A.P., Sianosyan A.A. Applying Transpalpebral Rheoophthalmography to Monitor Effectiveness of the Treatment of Patients with Glaucoma. International Journal of Biomedicine. 2016. Vol.6, № 4. P. 287-289.

    13. Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Маркосян Г .А., Сианосян А.А., Пика Т .О. Усовершенствование транспальпебральной методики реоофтальмографии для контроля эффективности лечебных воздействий. IX Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных работ. Москва, 2016, т.2, с.426-430.

    14. Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Сианосян А.А., Напылова О.А. Использование нового алгоритма обработки данных при анализе реоофтальмографических сигналов в группах пациентов с миопией. 18-ая научно-техническая конференция. Сборник трудов Москва. МГТУ им. Н.Э.Баумана 22-23 ноября 2016, с. 17-19.

    15. Иомдина Е.Н., Селиверстов С.В., Сианосян А.А., Теплякова К.О., Русова А.А., Гольцман Г.Н. Исследование спектров пропускания и отражения роговицы и склеры в терагерцовом диапазоне. IX Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных работ. Москва, 2016, т.2, с. 390-396.

    16. Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Семчишен В.А., Коригодский А.Р., Захаров И.Д., Хорошилова-Маслова И.П., Игнатьева Н.Ю., Киселева Т.Н., Сианосян А.А., Милаш С.В. Экспериментальная реализация малоинвазивных технологий кросслинкинга склеры. Вестник офтальмологии. 2016, №6, с. 49-57.

    17. Iomdina E.N., Tarutta E.P., Sianosyan A.A., Khoroshilova-Maslova I.P., Korigodsky A.R., Zakharov I.D., Ignatieva N.Yu. Medication Crosslinking of the Sclera: an Experimental Implementation of a Technology of Sclera Strengthening Treatment of Myopia. 13-th Meeting of Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics «Ocular therapeutics: vision of hope in a changing world», Florence, 2017, p. 83.

    18. Iomdina E.N., Tarutta E.P., Semchishen V.A., Ignatyeva N.Yu., Kiseleva T.N., Sianosyan A.A., Milash S.V. Low Invasive Technology of Sclera Crosslinking: an Experimental Implementation. H. Eskola EMBEC &NBC. Tampere (Finland.). 2017. –P. 382-385.

    19. Luzhnov P.V., Shamaev D.M., Iomdina E.N., Markossian G.A., Tarutta E.P., Sianosyan A.A. Using quntative parameter of ocular blood flow filling in transpalpebral rheoophtalmography. EMBEC NBC: IFMBE Proceedings. 2017. Vol. 65. P. 37-40.

    20. Тарутта Е.П., Маркосян Г.А., Сианосян А.А., Милаш С.В. Толщина хориоидеи при различных видах рефракции и ее динамика после склероукрепляющих операций. Российский офтальмологический журнал. 2017; 10(4), с. 48-53.

    21. Сианосян А.А. Эффективность склеропластики при использовании различных синтетических трансплантатов. X Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных трудов научно-практ. конф. с международным участием. М., 2017, Т I, с. 370-378.

    22. Сианосян А.А. Влияние склероукрепляющего лечения на объективные параметры аккомодации. X Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных трудов научно-практ. конф. с международным участием. М., 2017, T II, с. 689-696.

    23. Иомдина Е.Н., Селиверстов С.В., Сианосян А.А., Теплякова К.О., Русова А.А., Гольцман Г.Н. Исследование возможности оценки гидратации роговицы и склеры с помощью терагерцового излучения. X Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных трудов научно-практ. конф. с международным участием. М., 2017, т.2, с. 530-533.

    В том числе патенты:

    24. Патент РФ №153338 от 16 июня 2015 г. на полезную модель «Устройство крепления электродов для проведения транспальпебральной реоофтальмографии» (Иомдина Е.Н., Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Тарутта Е.П., Маркосян Г.А., Шамкина Л.А., Сианосян А.А.).

    25. Патент РФ №161372 от 29.03.2016. на полезную модель «Устройство для проведения кросслинкинга склеры в экваториальной области и в области заднего полюса глаза» (Иомдина Е.Н., Тарутта Е.П., Семчишен В.А., Сианосян А.А., Милаш С.В.).

    Участник проекта, поддержанного грантом РФФИ № 15-29-03874 «Новые стратегии прецизионного управления биомеханическими свойствами роговицы и склеры с помощью кросслинкинга коллагена» (2015-2017 гг.).

Список сокращений

    АПС – акустическая плотность склеры

    БАО – бинокулярный аккомодационный ответ

    БАТ – биологически активный трансплантат

    БСП – бандажирующая склеропластика

    дптр – диоптрии

    ДСК – дифференциальная сканирующая калориметрия

    KЛC – кросслинкинг склеры

    МАО – монокулярный аккомодационный ответ

    МСП – малоинвазивная склеропластика

    ПВХРД – периферические витреохориретинальные дистрофии

    ПЗО– передне–задняя ось

    ПМН – период максимального наполнения

    ПМУ – показатель модуля упругости

    РИ – реографический индекс

    ТГц – терагерцовое излучение

    Тд – температура денатурации

    ТПА – тонус покоя аккомодации

    ТП РОГ – транспальпебральная реоофтальмография

    ТХ – толщина хориоидеи

    уе – условные единицы

    УФА – ультрафиолетовое излучение


Город: Москва – 2018
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:31:31, Дата изменения: 15.01.2019 10:31:46

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании...

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3DСложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеоси...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Top.Mail.Ru


Open Archives