Онлайн доклады

Онлайн доклады

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Конгресс

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Конгресс

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Все видео...
Год
2019

Диабетическая ретинопатия при сахарном диабете второго типа


Органзации: В оригинале: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации


    Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

    

Общая характеристика работы



     Актуальность темы диссертации

    Заболеваемость сахарным диабетом (СД) в мире растет и в настоящее время приобрела черты пандемии. За последние 10 лет численность больных СД увеличилась более, чем в 2 раза и к концу 2015 достигло 415 млн человек.

    По прогнозу Международной диабетической федерации к 2040 году СД будут страдать 642 млн человек (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2017 г.).

    По данным федерального регистра СД в Российской Федерации на конец 2016 г. состояло на диспансерном учете 4,35 млн. человек (3,0% населения), из них: 92% (4 млн.) - с СД 2 типа; 6% (255 тыс.) - с СД 1 типа и 2% (75 тыс.) - другие типы СД. Эти данные учитывают только зарегистрированные случаи заболевания (Дедов И.И., Аметов А.С., Майоров А.Ю., 2017 г.).

    Тяжелый прогноз для зрения имеет диабетический макулярный отек (ДМО), который может возникнуть при любой стадии диабетической ретинопатии (ДР) (Балашевич Л.И., 2012 г.). Установлено, что прогноз ДР зависит от компенсации основного заболевания - СД, о чем судят по уровню HbAlc, (%). Установлено, что высоком уровне HbA1c растет риск пролиферации, при низком риск прогрессирования меньше (Дедов И.И., Аметов А.С., 2017 г.).

    Патогенетическими пусковыми звеньями развития ДР являются: гипергликемия, гликирование белков, окисление глюкозы за счет активизации полиолового пути, активации протеинкиназы (ПКС), увеличение уровня свободных радикалов, нарушение микроциркуляции в сосудах сетчатки, эндотелиальная дисфункция, гипоксия, активизация провоспалительных цитокинов сетчатки с продукцией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), что приводит к отеку и пролиферации. VEGF-A влияет на матриксные металлопротеиназы (ММР), которые перестраивают экстрацеллюлярный матрикс (Нероев В.В., 2009 г., Hammes H.P., 2010 г.). ММР могут вызывать как усиление ангиогенеза (VEGF-A), так и подавление его за счет ингибиторов ангиогенеза, связанных с матриксом (Carmeliet P., 2011 г.,Deshmane S.L., 2009 г.). Повышенная проницаемость гематоретинального барьера приводит к возникновению ДМО за счет роста VEGF-A, активности ММР, деградации окклюдина эндотелия сетчатки. Поиск патогенетических маркеров для ранней диагностики ДР идет очень давно. Требованию неинвазивности процедуры поиска диагностических маркеров отвечает забор СЖ при СД 2 типа (Baca J.T., 2007 г., Connel P., 2007 г., Раков С.С., 2002 г., Оренбуркина О.И., 2007 г.).

    Дифференциальная диагностика важна при сочетанных формах заболевания глазного дна. Так в 80% случаев ДР сопровождает гипертоническую болезнь (ГБ) и у этой категории больных риск потери зрения повышается в 25 раз (Delano F.A., 2011 г., Ghanchi F., 2013 г., Викулова О.К., 2015 г., American Diabetes Association, 2014 г.). Возможно одновременное развитие ДР и возрастной макулярной дегенерации (ВМД). При ВМД образование липофусцина (Zhou J. и др., 2011 г.), увеличение свободных радикалов повреждает пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) (Mettu P.S., 2012 г.), нарушает транспорт веществ от хориокапилляров до слоев сетчатки, способствует развитию гипоксии с выработкой МСР-1, VEGF-A с формированием хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) (Klein R. и др., 2004 г., 2011 г.). Предупредить или уменьшить возникновение тяжелых форм ДР и ВМД возможно только при раннем начале лечения (Agurto C., 2011 г.). Общие патогенетические механизмы при сочетании первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) с ДР, ДМО негативно влияют на прогрессирование патологических изменений сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН) (Zhou M., Wang W., Huang W., 2014 г.; Song B.J., Aiello L.P., Pasquale L.R., 2016 г.). Многие ученые рассматривает СД как фактор риска развития глаукомы (Астахов Ю.С., Крылова И.С., Шадричев Ф.Е., 2006 г.; Алексеев В.Н., Запорожец Л.А., 2016 г.; Shen L., Walter S., Melles R.M., 2016 г.; Zhao D., Cho J., Kim M.H., 2015 г.). При ПОУГ и ДР выявлена патогенетическая роль биомаркеров в СЖ МСР-1, VEGF-A в развитии транссудации, ишемии, неоваскуляризации (Wang W., Han X., 2016 г., Dong N., Xu D., Chu L., 2015 г.).

    Следовательно, выявление роста уровней биомаркеров в СЖ в динамике на разных стадиях заболеваний может способствовать пониманию тяжести и обширности патологических изменений, а также дифференциации лечения при сочетанной патологии.

    Таким образом, анализ отечественной и зарубежной литературы последнего десятилетия свидетельствует о том, что в настоящее время существует проблема развития у больных СД изменений глазного дна с тяжелым нарушением зрения и необратимой утратой зрительных функций.

    Степень разработанности проблемы

    Работ, посвященных исследованию больных с ДР, много и связано это с группой факторов: пандемией СД2 в мире, социальной значимостью этого заболевания, тяжелой необратимой потерей зрения, ранней инвалидизацией пациентов. Так, в 1987 г. исследователи Diabetic Retinopathy Study Research Group (DRS) изучали эффективность панретинальной фотокоагуляции сетчатки. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (ETDRS) представила итоговую шкалу тяжести ДР (90 уровней тяжести), основанную на биомикроскопии, стереофоторегистрации с уточнением рекомендаций по ЛКС (1991 г.). Отечественные исследователи Иванишко Ю.А. (1999 г.), Измайлов А.С. (2004 г.), Гацу М.В. (2008 г.) предложили различные классификации для лазерного лечения сетчатки, степени тяжести заболевания.

    Вместе с тем, до настоящего времени не представлены работы о результатах длительного мониторинга уровней патогенетических биомаркеров в слезной жидкости (СЖ) при анти-УЕОБ-терапии с ЛКС с анализом клинических и морфофункциональных показателей, нет работ по сравнению офтальмологических и биохимических показателей в СЖ при основном заболевания ДР и при сочетанных патологиях глазного дна (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ), подтвержденных корреляционными взаимосвязями.

    Отсутствуют математические модели при основной диабетической патологии (ДР) и сочетанных патологиях (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ), дающих возможность поставить диагноз и дать прогноз для зрения. Как видно, научные исследования специалистов офтальмологов, эндокринологов были направлены в основном на раскрытие патогенетических механизмов формирования ДР, на описание клиники, лечение при ДР и сочетанной с ней патологии. Однако, несмотря на многочисленные исследования в этом направлении, успешное решение вопросов патогенеза и терапии ДР, проблема остается нерешенной.

    На данном этапе, с учетом возможностей современной науки в области терапии сахарного диабета, лечения офтальмологических нарушений у данной категории пациентов, приоритетным направлением научных исследований в этой области должна быть ранняя (доклиническая) диагностика ДР и сообразно с этим - своевременная профилактика, персонализированное лечение, решение вопросов прогноза заболевания. В этом плане поиск наиболее информативных маркеров, позволяющих диагностировать патологическое состояние на доклиническом этапе, чрезвычайно актуален.

    Выявление роста уровней биомаркеров в СЖ на разных стадиях заболевания будет способствовать пониманию методологии ведения пациента с ДР и дифференциации выбора метода лечения при сочетанной патологии.

    Тем более, что анализ эффективности различных методов лечения, лекарственных стимулов, на клеточном, межклеточном, молекулярном уровнях с исследованием клиники, морфологии и функции сетчатки, с математическим анализом структур глазного дна, с прогнозом заболевания при ДР, ДМО и сочетанных заболеваниях глазного дна, широко не представлен в литературе. В связи с выше указанным, предпринята данная работа.

    Цель исследования

     Цель исследования: усовершенствовать диагностику и разработать алгоритм лечебной тактики, обеспечивающий длительное сохранение зрительных функций при диабетической ретинопатии.

    В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

    1. Систематизировать показатели изменений сетчатки при диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии на фоне лечения в разные сроки наблюдения.

    2. Сравнить изменения сетчатки при диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии с сочетанной патологией глазного дна (диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью; диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией; диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой).

    3. Установить диагностическое значение уровней маркеров патогенеза диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии в слезной жидкости в разные сроки наблюдения (фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоаттрактантный белок - 1, матриксные металлопротеиназы 2 и 9 типов, показатели калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой системы).

    4. Сравнить маркеры патогенеза диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии и сочетанной патологии глазного дна (диабетической ретинопатии и гипертонической болезни, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии и первичной открытоугольной глаукомы) для установления их значимости как диагностических критериев патологии сетчатки.

    5. Разработать схему систематизации диагностических критериев стадий диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, основанную на уровнях биомаркеров в слезной жидкости и клинико-морфофункциональных проявлениях.

    6. Подтвердить эффективность консервативной терапии на ранних стадиях диабетической ретинопатии без диабетической макулопатии биохимическими и клинико-морфофункциональными исследованиями.

    7. Разработать патогенетический подход к выбору метода лечения пациентов с диабетической ретинопатией разных стадий (без изменения глазного дна при сахарном диабете второго типа, с диабетической ретинопатией без диабетической макулопатии, с диабетической ретинопатией с диабетической макулопатией) и с сочетанной патологией глазного дна (диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью, диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией, диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой).

    8. Разработать способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и сочетанной патологии (диабетической ретинопатии и гипертонической болезни, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии и первичной открытоугольной глаукомы) на основе количественно-качественного анализа состояния структур глазного дна с помощью математических моделей.

    Научная новизна результатов диссертационной работы

    Научную новизну диссертационного исследования составляют следующие положения:

    Сформулирована концепция ранней диагностики диабетической ретинопатии, которая развивает научную идею оценки состояния глазного дна у пациентов с СД2, на основе применении математических моделей, обеспечивающих выявление высоких факторов риска прогрессирования диабетической ретинопатии, усовершенствование существующих методов диагностики и решение вопросов прогноза прогрессирования заболевания; разработку алгоритма дифференцированной терапии. Применение предложенных математических моделей возможно и при сочетанной патологии глазного дна: диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека; диабетической ретинопатии и гипертонической болезни; диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации; диабетической ретинопатии и первичной открытоугольной глаукомы.

    Установлено, что показатели биомаркеров в СЖ в диапазоне: фактора роста эндотелия сосудов - 260-304 пг/мл, моноцитарного хемоаттрактантного белка - 50-110 пг/мл, матриксных металлопротеиназ 9 типа - 2736-2826 у.е., являются диагностическими критериями доклинической стадии ДР и факторами высокого риска возникновения заболевания, что позволяет использовать их в качестве патогенетических биомаркеров доклинических стадий заболевания.

    Определено, что показатели биомаркеров в слезной жидкости в диапазоне: фактора роста эндотелия сосудов - 305-910 пг/мл, моноцитарный хемоаттрактантный белок - 111-335 пг/мл, матриксные металлопротеиназы 9 типа - 2827-4010 у.е., являются диагностическими критериями для ДР1; фактора роста эндотелия сосудов - 911-1410 пг/мл, моноцитарный хемоаттрактантный белок - 356-501 пг/мл, матриксные металлопротеиназы 9 типа - 4011-6511 у.е. для ДР11; фактора роста эндотелия сосудов >1411 пг/мл, моноцитарный хемоаттрактантный белок >502 пг/мл, матриксные металлопротеиназы 9 типа >6511 у.е. для ДР111; что позволяет поставить диагноз и определить степень тяжести ДР, ДМ.

    Показано, что при ДР на фоне СД2 уровни HbA1c являются достоверно более высокими (>8%), чем у пациентов, страдающих сахарным диабетом без изменений глазного дна (<7%); между этими показателями существует тесная корреляционная связь, подтверждающая значимость HbA1c как основного маркера, отражающего патогенетические механизмы повреждения сетчатки.

    Доказано, что между уровнями гликированного гемоглобина и клинико­ биохимическими показателями (светочувствительность макулы, максимально корригированная острота зрения, центральная толщина сетчатки, фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоаттрактантный белок, матриксные металлопротеиназы 9 типа) существует определенная корреляционная связь.

     Определение уровней гликированного гемоглобина при диабетической ретинопатии на фоне СД2 является важным клиническим показателем состояния глазного дна. Так, при нормальных уровнях гликированного гемоглобина (6-7%) на фоне традиционной терапии, имеется четкая тенденция к нормализации офтальмологических и биохимических показателей, а при высоких уровнях - (8-11%) тенденция к нормализации показателей значительно ниже, что обосновывает использование уровней этого маркера в мониторировании степени поражения глазного дна при СД2.

    Определение уровней патогенетического биомаркера фактора роста эндотелия сосудов и его контроль в динамике на доклинических и ранних стадиях ДР не имеет значимой корреляционной связи с эффективностью консервативной терапии (г=0,12; p>0,05), и не может служить критерием оценки эффективности лекарственной терапии, но на фоне лечения происходит улучшение клинических показателей (светочувствительность макулы, максимально корригированная острота зрения, центральная толщина сетчатки).

    Теоретическая значимость диссертационной работы

    Предложена концепция использования биомаркеров в слезной жидкости (фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоаттрактантный белок, матриксные металлопротеиназы 9 типа), расширяющая границы их применения в офтальмологии: для оценки состояния глазного дна, диагностики патологических нарушений (диабетической ретинопатии), мониторирования степени тяжести заболевания глазного дна и оценки эффективности терапии.

    Разработана новая научная идея оценки состояния глазного дна у пациентов с СД2 на основе применения математической модели, включающей следующие критерии: функциональное состояние сетчатки, морфологические данные сетчатки, уровни биомаркеров в слезной жидкости. В основу математической модели положен количественно-качественный анализ уровней гликированного гемоглобина, центральной толщины сетчатки, светочувствительности макулы, фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости. Разработанные математические модели позволяют выявлять ранние микроваскулярные осложнения сахарного диабета второго типа на стадии функциональных и обратимых нарушений зрения с возможностью своевременного лечения. Кроме того, предложенные математические модели оценки состояния глазного дна могут служить мишенями для разработки методов персонифицированного лечения пациентов с диабетической ретинопатией, диабетической макулопатией и сочетанной патологией глазного дна.

    Практическая значимость диссертационной работы

    Доказано, что совокупность биохимических маркеров (фактор роста эндотелия сосудов, матриксные металлопротеиназы 9 типа, моноцитарный хемоаттрактантный белок в слезной жидкости, гликированный гемоглобин в сыворотке крови) и офтальмологических показателей (светочувствительность макулы, центральная толщина сетчатки, максимально корригированная острота зрения), представляет собой синдромокомплекс нарушений, который появляется на раннем этапе развития диабетической ретинопатии и, следовательно, может служить достоверным высокоэффективным диагностическим инструментом для установления диагноза и своевременного начала лечения, обеспечивающего длительное сохранение зрительных функций при диабетической ретинопатии.

    Систематизированы основные офтальмологические показатели (СМ, ЦТС, МКОЗ), биомаркеры, отражающие патогенетические механизмы формирования ДР, ДМ и сочетанной патологии глазного дна, по времени их развития и степени выраженности при разных стадиях ДР, что позволило обозначить их как комплекс диагностических критериев, наиболее значимых с позиции выработки тактики ведения пациентов.

    Практическую значимость также имеет разработка способов прогнозирования прогрессирования течения ДР и сочетанной патологии (ДР и гипертоническая болезнь, ДР и возрастная макулярная дегенерация, ДР и первичная открытоугольная глаукома). Для практики предложен алгоритм патогенетического подхода к выбору метода лечения пациентов с ДР разных стадий (доклинической, диабетической ретинопатии ранних стадий с макулопатией и без макулопатии) и с сочетанной патологией глазного дна (ДР и гипертоническая болезнь, ДР и возрастная макулярная дегенерация, ДР и первичная открытоугольная глаукома).

    Указанные выше положения подтверждаются патентами на изобретения: № 2520826 от 05.05.2014 «Способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека»; № 2610535 от 13.02.17 «Способ ранней диагностики и прогнозирования прогрессирования диабетической и гипертонической ретинопатии при сочетанном течении сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни»; № 2603300 от 01.11.2016 «Способ прогнозирования прогрессирования открытоугольной глаукомы в сочетании с диабетической ретинопатией у пациентов с сахарным диабетом»; № 2564142 от 01.09.2015 «Способ определения состояния глазного дна у больных сахарным диабетом 2-го типа при диабетической ретинопатии, сочетанной с возрастной макулярной дегенерацией».

    Основные положения, выносимые на защиту

    1. Повышение экскреции фактора роста эндотелия сосудов моноцитарного хемоаттрактантного белка, матриксных металлопротеиназ 9 типа имеют тесную корреляционную связь с клинико-морфологическими и функциональными проявлениями диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, что обосновывает их использование для ранней диагностики определения степени поражения глазного дна при сахарном диабете 2 типа; уточнении патогенетических механизмов развития заболевания; разработки дифференцированной схемы консервативной терапии и мониторирования состояния пациента в процессе лечения.

    2. Установлено, что при постановке диагноза до трех месяцев от начала появления первых признаков диабетической ретинопатии, заболевание характеризуется почти полным восстановлением морфологии сетчатки, что подтверждается положительной динамикой офтальмологических показателей: светочувствительности макулы, центральной толщины сетчатки, максимально корригированной остроты зрения; на более поздних стадиях и сроках выявления диабетической ретинопатии с диабетической макулопатией до одного года - восстановление указанных функций наблюдается в 50 % случаев; более трех лет - выявляются необратимые изменения в сетчатке.

    3. Предложена математическая модель оценки состояния глазного дна у пациентов с сахарным диабетом второго типа, включающая следующие критерии: функциональное состояние сетчатки, морфологические данные сетчатки, уровни биомаркеров в слезной жидкости и основанная на анализе уровней гликированного гемоглобина, центральной толщины сетчатки, светочувствительности макулы, фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости. Предложенная модель позволяет своевременно выявлять факторы высокого риска развития заболеваний глазного дна, оптимизировать существующие методы диагностики и решать вопросы прогноза, что имеет значение для предупреждения снижения и утраты зрения, инвалидизации пациентов.

    Апробация диссертационной работы

    Апробация диссертации состоялась 12.04.2019 г. на расширенной научно­ практической конференции сотрудников кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и сотрудников ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина - филиала № 1 «Офтальмологическая клиника» ДЗ г. Москвы. Протокол № 14.

    Проведение диссертационной работы одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (протокол № 8 от 14.06.2016).

    Основные положения диссертационной работы доложены на: - VII Конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 4-5 марта 2013 г.); - XI Международном конгрессе «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Russian Glaucoma Society (RGS)) (Москва, 6-7 декабря 2013 г.); - Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 20-21 апреля 2012 г.); - Всероссийской научно­ практической конференции «Ерошевские чтения» (Самара, 29 июня - 1 июля 2012 г.); - II конференции Российского общества катарактальных и рефракционных хирургов (RSCRS) (Санкт-Петербург, 26 мая 2013 г.); - научно­ практической конференции Российского национального медико­ хирургического центра им. Н.И. Пирогова «Возможности высокотехнологичной офтальмологической помощи пациентам с тяжелой витреоретинальной патологией в условиях многопрофильного стационара» (Москва, 21 ноября 2013 г.); - XII Международном конгрессе «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва, 5 декабря 2014 г.); - XII Международном Офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт- Петербург, 2 июня 2016 г.); - XIV Международном Офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 30 мая 2018 г.); - XVI Международном конгрессе «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва,7 декабря 2018).

    Внедрение результатов диссертационной работы

    Основные результаты, положения и выводы диссертации включены в основную профессиональную образовательную программу высшего образования - программу подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре по специальности офтальмология и включены в раздел «Заболевания сетчатки и стекловидного тела»; включены в учебные планы циклов профессиональной переподготовки и повышения квалификации специалистов - офтальмологов кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, что подтверждено актом внедрения (акт от 21.12.2018 г.), а также внедрены в клиническую практику филиала № 1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ (акт от 14.07.2017), в клиническую практику офтальмологического отделения ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ (акт от 18.10.2017), московского филиала ФГБУ «ВЦГПХ» МЗ РФ (акт от 03.07.2017).

    Научные публикации по теме диссертации

     Опубликовано 57 научных работ, из них 47 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Получены патенты РФ на изобретения: № 2520826; № 2610535; № 2603300; № 2564142; 6 учебно­ методических пособий для врачей.

    Личный вклад автора

    Личный вклад автора в получении результатов, изложенных в диссертации, является основным на всех этапах работы - анализ научной отечественной и зарубежной литературы, обоснование актуальности темы диссертационной работы и степени разработанности проблемы, разработка идеи работы, формулировка цели и задач, определение методологического подхода и методов их решения; непосредственное участие в получении исходных данных. Самостоятельно выполнена основная часть работы - офтальмологическое обследование состояния глазного дна и лечение 574 пациентов в динамике заболевания. Проведен анализ и статистическая обработка полученных данных, обобщение результатов, формулировка положений, выносимых на защиту, выводов и практических рекомендаций, подготовка публикаций, апробация результатов исследования.

    Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

    Диссертационное исследование «Диабетическая ретинопатия при сахарном диабете второго типа» соответствует формуле специальности 14.01.07 - Глазные болезни и областям исследования: п. № 1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. № 4 «Изучение влияния консервативной терапии на орган зрения, совершенствование методик».

    Структура и объем диссертации

    Диссертация изложена на 298 страницах машинописного текста и состоит из 8 глав: введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 326 источников: 114 отечественных и 212 зарубежных авторов, списка сокращений. Работа иллюстрирована 58 таблицами, 82 рисунками.

    Материалы и методы исследования

    Работа выполнена в период с 2006 по 2018 гг. Офтальмологическое обследование и лечение пациентов проведено на кафедре офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России под руководством научного консультанта д.м.н., профессора, академика РАН, Заслуженного врача РФ, заведующей кафедрой Мошетовой Л.К., в филиале №1 «Офтальмологическая клиника» ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Заслуженный врач РФ Шабунин А.В.); в офтальмологическом отделении ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗ г. Москвы (главный врач, д.м.н. Шкода А.С.). Биохимические исследования СЖ проводились в лаборатории ангиогенеза Института экспериментальной кардиологии ФГБУ РКНПК (директор, руководитель лаборатории, заместитель генерального директора по научной работе, д.м.н., профессор Парфенова Е.В.); на базе кафедры биохимии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (заведующая кафедрой д.б.н., профессор Яровая Г.А.); в ФГБОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова на кафедре химической энзимологии (заведующий кафедрой профессор. Варфоломеев В.И.); в отделе изучения биомаркеров риска хронических неинфекционных заболеваний ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России г. Москва (руководитель отдела д.б.н., профессор Метельская В.А.). Разработка математических моделей осуществлялась на кафедрах высшей математики, лазерных и оптико-электронных систем и приборов ФГБОУ ВО «Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана».

    Предметом исследования явилась проблема ранней диагностики диабетической ретинопатии, основанная на анализе роста уровней биомаркеров в СЖ (VEGF-A, MCP-1, ММР-9) на доклинической стадии ДР, ДР I-III стадий.

    Анализировалась динамика клинико-функциональных показателей (МКОЗ, ЦТС, СМ) с учетом основного заболевания по уровню гликированного гемоглобина (HbAlc) при 5-летнем мониторинге на фоне 3 видов лечения (анти-УЕОБ-терапии, ЛКС, комбинированном анти-УЕОБ-терапии + ЛКС), также рост уровней биомаркеров в СЖ и динамика клинико-функциональных показателей при сочетанной патологии (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ).

    Объектом исследования явились 574 пациента (641 глаз): женщин - 353 (61%), мужчин - 221 (39%). У 544 человек был диагностирован СД2. Все пациенты разделены на две основные группы: 1 группа - 372 пациента (401 глаз) с ДР, ДМ и 2 группа - 172 пациента (210) глаз с сочетанной патологией глазного дна (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ).

    По стадиям заболевания пациенты распределялись следующим образом: 28 чел. (32 глаза) - без диабетических изменений глазного дна; 200 чел. (210 глаз) - с ДР! без ДМ; 88 чел. (93 глаза) - с ДР, ДМ с впервые выявленным диабетическим отеком в течение 3 месяцев от начала наблюдения; 29 чел. (35 глаз) - с диагнозом ДР, ДМ впервые установленным через 1 год; 27 чел. (31 глаз) - с поздно диагностированной ДР, ДМ, (более 3-х лет).

    Группы пациентов с сочетанной патологией глазного дна разделялись следующим образом: ДР и ВМД - 32 чел. (35 глаз) с ДРI без ДМ, AREDS IV; 33 чел. (36 глаз) - с ДР^ ДМ, AREDS IV. Пациенты с сочетанной патологией глазного дна с ДР, ДМ и ПОУГ (I, II, III) включала: 28 чел. (34 глаз) с ДР, ДМ, ПОУГ I стадии; 30 чел. (32 глаза) с ДР, ДМ, ПОУГ II стадии; 31 чел. (37 глаз) с ДР, ДМ, ПОУГ III; 18 чел. (36 глаз) с ДРI без ДМ и ГБ.

    По видам лечения в группе ДР, ДМ: 28 пациентов с ДР0, 200 пациентов с ДРТ без ДМ получали традиционную консервативную терапию; 88 пациентов с ДР, ДМ до 3 месяцев, 29 пациентов с ДР, ДМ более одного года получали комбинированное лечение (анти-УЕОБ-терапию, ЛКС); 27 пациентов с ДР, ДМ более 3 лет получали витрэктомию. По видам лечения в группе сочетанной патологии: 18 пациентов с ДР1 без ДМ и ГБ получали традиционную консервативную терапию; 32 пациента с ДР1 без ДМ, AREDS IV получали анти-УЕОБ-терапию; 33 пациента с ДР1, ДМ, AREDS IV, 28 пациентов с ДР, ДМ, ПОУГ I, 30 пациентов с ДР, ДМ, ПОУГ II, 31 пациент с ДР, ДМ, ПОУГ III получали комбинированное лечение (анти-УЕОБ-терапию, ЛКС). Лечение СД 2 проводилось с использованием пероральных сахароснижающих препаратов по назначению врача-эндокринолога.

    Критерии включения: сахарный диабет 2 типа; терапия диабета пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП); наличие ГБ; наличие одного или более микрососудистых осложнений (диабетическая ретинопатия, нефропатия, нейропатия); H bA ^ на уровне от 5,5 % до 12 %; ДР0; ДР! без ДМ; ДР, ДМ до 3 месяцев; ДР, ДМ более 1 года; ДР, ДМ более 3 лет; ДР и ГБ; ДР и ВМД (ДР без ДМ, AREDS IV); ДР и ВМД (ДР, ДМ, AREDS IV); ДР, ДМ и ПОУГ I; ДР, ДМ и ПОУГ II; ДР, ДМ и ПОУГ III.

    Критерии исключения: тяжелые осложнения диабета; оперированная глаукома; инфаркт миокарда; хроническая почечная недостаточность; синдром диабетической стопы; НЬА1с выше 12 %. Уровень АД выше 160/100 мм рт. ст.; симптоматическая АГ; острое нарушение мозгового кровообращения; сердечная недостаточность. Нарушение прозрачности сред глаза; зрелая катаракта; другие заболевания сетчатки.

    Диагностику проводили в соответствии с международной классификацией болезней 10 пересмотра (МКБ-10. Класс VII. Болезни глаза и его придаточного аппарата (H00-H59). Традиционные клинические исследования проводили: визометрию проверяли с помощью проектора знаков OAP 311 (Carl Zeiss, Германия) и набора стекол; тонометрию проводили тонометром Маклакова массой 10,0 г; критическую частоту слияния мельканий (КЧСМ) осуществляли на «Flash-test» (Россия); биомикроскопию переднего отдела - на щелевой лампе AIA-12 2S «Appasamy Associates» (Индия).

    Офтальмоскопию и биомикроскопию сетчатки, хрусталика, стекловидного тела определяли на щелевой лампе с помощью 3-зеркальной линзы Гольдмана OG3MA (Ocular Instruments Inc., США) и бесконтактной линзы +60 D (Ocular Instruments Inc., США); ультразвуковое исследование осуществляли на аппарате Ultrasonic A/B Scanner UD - 6000 TOMEY (Япония); фоторегистрацию глазного дна проводили на цветной фундус-камере NM-1000 (Nidek, Германия); оптическую когерентную томографию осуществляли на томографе RTVue-100 (OptoVue, США); фундусмикропериметрию - при помощи периметра MAIA (CenterVue Spa, Италия); флюоресцентную ангиографию (ФАГ) сетчатки - при помощи фундус-камеры FF 450 Plus (Carl Zeiss, Германия); лазерную коагуляцию сетчатки (ЛКС) осуществляли на аппарате Nidek GYC 1000 (Япония), щелевой лампы NIDEK SL-1800 type (Япония).

    Биохимический материал и методы исследования

    Материалом служила СЖ (1 мл), забор которой проводили из нижнего конъюнктивального свода 100 мкм. В слезе определяли: VEGF-A (пг/мл) методом твердофазного иммуноферментного анализа на люминометре Perkin- Elmer VictorX3 (Perkin-Elmer, США) (Quantikine ELISA VEGF Immunoassay kit (R&DSystems, США), чувствительность - 9 пг/мл) и МСР-1 (пг/мл) (OptEIA human MCP-1 ELISA Kit (Becton-Dickinson, США), чувствительность - 1 пг/мл); MMP-2 (у.е.), MMP-9 (у.е.) методом прямой желатиновой зимографии с предварительным вертикальным электрофорезом; ПК, К, НЭ (мЕ/мл) фотометрическим методом с использованием специфических хромогенных субстратов на спектрофотометре Hitachi U-3200; АПФ (мЕ/мл) фотометрическим методом по начальным скоростям гидролиза с использованием субстрата Cbz-Phe-His-Leu) на микропланшетном ридере «TecanlnfiniteM 200»; конечные метаболиты NOx (мкМ) непрямым методом с использованием реакции Грисса с последующим восстановлением нитрата в нитрит хлоридом ванадия (VCI3) на анализаторе «Labsystems Multiskan» MCC/340; ТГ (триглицериды) (ммоль/л) определяли гомогенным энзиматическим колориметрическим тестом; ОХ (общий холестерин) (ммоль/л) энзиматическим методом (CHOD-PAP); ЛПВП (ммоль/л) гомогенным энзиматическим колориметрическим тестом; ЛПНП (ммоль/л) расчёт по формуле Фридвальда; ЛПОНП (ммоль/л) метод расчетный; КА (отношение холестерина не-ЛПВП к холестерину ЛПВП).

    Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics v. 22 и Microsoft Excel 2016.

    Результаты описательной статистики представлены в виде M±m, где M - выборочное среднее, m - стандартная ошибка среднего. Все экспериментальные данные проходили проверку на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения данных в выборках для выявления корреляционной взаимосвязи применяли коэффициент корреляции Пирсона (r), а в случае ненормального распределения - коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления статистически значимых различий между группами и для анализа повторных измерений применялись непараметрические критерии. При сравнении нескольких групп использовали критерий Крускала-Уоллиса. При сравнении результатов до и после лечения применяли критерий Уилкоксона, при сравнении нескольких моментов наблюдений - критерий Фридмана. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. При выборе статистических процедур учитывались методологические требования международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований» (1998 г.).

    

Основное содержание диссертации



    Клинико-морфофункциональные проявления диабетической ретинопатии, макулопатии в срок до 3 месяцев

     Проанализированы результаты 5-летнего офтальмологического обследования 88 пациентов (93 глаза) с рано (до 3-х месяцев) диагностированным заболеванием ДР, ДМ. По виду получаемого лечения пациенты были разделены на 3 группы: группа ЛКС - 30 человек (31 глаз), группа анти-VEGF-терапии - 29 человек (31 глаз), группа комбинированного лечения: анти-VEGF-терапии + ЛКС - 29 человек (31 глаз).

    Офтальмологические проявления на глазном дне у пациентов с ДР давно известны и к ним относятся: микроаневризмы (МА), микрогеморагиии (МГ), расширение вен, дилятация, дупликация, четкообразность центральной вены сетчатки и ее ветвей. В макулярной зоне - отек с твердыми экссудатами в виде мелкоточечных белых очагов в центре и латеральнее fovea centralis. Более крупные белые очаги с четкими контурами с локализацией в центре или латеральнее fovea centralis. Наблюдались кровоизлияния в сетчатку по ходу сосудов штрихообразные, пятнистые.

    Объективными показателями оценки состояния сетчатки являются ее центральная толщина (ЦТС), оцениваемая по результатам оптической когерентной томографии (ОКТ), светочувствительность макулы (СМ), оцениваемая по результатам фундусмикропериметрии и максимальная корригированная острота зрения.

    У наблюдаемых нами в течении 5-летнего периода пациентов с ДР, вышеописанные признаки регистрировались при разных стадиях заболевания и разной степени выраженности либо единичными, либо в совокупности. Анализ этих показателей в группах пациентов, разделенных на стадии заболевания, обнаружил следующее.

    На доклинической стадии без диабетических изменений глазного дна (ДР0 - 30 пациентов) выявлялись только минимальные нарушения (снижение СМ, увеличение ЦТС, но в пределах верхней границы нормы, при нормальных показателях МКОЗ, что подтверждено работами Е.С. Либман (2000 г.), Д.Н. Гигинеишвили (2016 г.).

    У 372 пациентов (401 глаз) с основным заболеванием выявлено ДР! в 309 глазах, ДР!! в 26 глазах, ДР!!! в 34 глазах и ДР0 в 32 глазах. У пациентов с ДР1 выявлено ДР1 без ДМ в 210 глазах только с МА, МГ, снижением МКОЗ до 0,7, с значительным снижением СМ и незначительным увеличением ЦТС (выход ЦТС за верхнюю границу нормы). У пациентов с ДР1 выявлено ДР с ДМ в 99 глазах в разные сроки заболевания. У пациентов с ДР11 выявлено ДР, ДМ в 26 глазах с отеком сетчатки в центре, с твердыми экссудатами, с мягкими экссудатами, с ИРМА (интраретинальными микроваскулярными аномалиями), увеличением ЦТС до 400-500 мкм и более, значительным снижением СМ и МКОЗ. У пациентов с ДРШ выявлено ДР, ДМ в 34 глазах с появлением первых признаков неоваскуляризации сетчатки, с резким ухудшением всех офтальмологических показателей.

    Таким образом, анализ появления и динамики развития симптомов при разных стадиях ДР позволил систематизировать основные диагностические показатели (СМ, ЦТС, МКОЗ) и обозначить их как комплекс офтальмологических критериев, наиболее значимых с позиции выработки тактики ведения пациентов.

    Как видно из представленной таблицы 1, выявлена корреляционная связь между уровнями HbAlc и такими клиническими показателями, как СМ, МКОЗ, ЦТС: при нормальных уровнях HbAlc, % (6-7%) на фоне традиционной терапии отмечена четкая тенденция к нормализации офтальмологических и биохимических показателей; при высоких (8-11%) - тенденция к нормализации показателей значительно ниже. Следовательно, определение уровней HbAlc, % при ДР может быть рекомендовано к использованию в практике врача- офтальмолога в качестве фактора оценки риска прогрессирования заболевания и мониторировании состояния глазного дна, степени тяжести его поражения в динамике заболевания на фоне терапии.

    Анализ данных, представленных в таблице 1, выявил также корреляционные взаимосвязи между уровнем HbAlc, % и клиническими и морфофункциональными показателями сетчатки (МКОЗ, ЦТС, СМ) на фоне лечения (ЛКС, анти-УЕОБ-терапии, комбинированная терапия) на каждый момент наблюдения (до лечения, через 1 -5 лет).

    Таблица 1 демонстрирует, что наиболее сильные корреляционные связи были обнаружены при сочетанной терапии (анти-УЕОБ-терапия с ЛКС) по МКОЗ и HbAlc.

    Исходно (до лечения) все пациенты имели приблизительно одинаковую остроту зрения с четко прослеживаемой зависимостью от уровня HbAlc, %. Чем выше уровень гликированного гемоглобина, тем ниже МКОЗ, и чем ниже HbAlc, тем МКОЗ выше. Эта зависимость МКОЗ от основного заболевания наблюдалась при всех видах лечения в течение 5 лет.

    Анализ повторных наблюдений выявил значимое влияние 3-х видов лечения на МКОЗ, ЦТС, СМ в течение 5 лет (p<0,05).

    Установлено, что МКОЗ в отдаленном периоде до 5 лет при всех видах лечения повысилась статистически значимо по сравнению с данными до лечения (р<0,05).

    Наиболее эффективным по МКОЗ отмечен комбинированный метод лечения (ЛКС и анти-УЕОБ-терапия), который незначительно отличался от группы контроля (р<0,05) и приближался к уровню у здоровых лиц.

    Установлено, что ЦТС в отдаленном периоде (до 5 лет) статистически значимо снизилась в группе ЛКС и в группе комбинированного лечения (ЛКС и анти-УЕОБ-терапия) по сравнению с данными до лечения (р<0,05), а в группе анти-VEGF статистически незначимо отличалась в сравнении с данными до лечения (p>0,05), что подтверждало необходимость проведения дальнейших ИВВ ингибиторов ангиогенеза.

    В целом, наиболее эффективными по ЦТС методами лечения явились 2 метода: комбинированное лечение, при котором значения ЦТС снизились статистически значимо ниже группы контроля (р<0,05), что свидетельствует об уменьшении толщины сетчатки в результате лазерных ожогов.

     Второй эффективный метод лечения ЛКС - по значениям ЦТС незначительно отличался от группы контроля (р<0,05) и приближался к уровню здоровых лиц.

    СМ была статистически значимо выше, чем до лечения (р<0,05) у всех 3-х групп, получавших разные виды лечения. Однако, СМ при межгрупповом сравнении в отдаленном периоде до 5 лет показала, что ни один из видов лечения не достиг уровня СМ у здоровых лиц (р<0,05).

    Таким образом светочувствительность сетчатки полностью не восстанавливалась ни при одном виде лечения.

    Тем не менее, по СМ наиболее эффективным видом лечения была комбинированная терапия (ЛКС + анти-УЕОБ-терапия) и вторым по эффективности видом лечения стала ЛКС, значения которой статистически были значимо ниже, чем при комбинированной терапии (р<0,05) и статистически значимо выше значений при анти-УЕОБ-терапии (рисунок 1-2).

    Клинико-морфофункциональные проявления диабетической ретинопатии, макулопатии с длительностью заболевания от 1 года до 3 лет и более

    Проведено обследование и наблюдение до 5 лет 56 пациентов (66 глаз) с поздно диагностированным основным заболеванием (ДР, ДМ). Определены клинико-морфофункциональные показатели в срок до 1 года - 29 пациентов (35 глаз), в срок до 3 лет - 27 пациентов (31 глаз). Выявлено, что при диагностике заболевания до 1 года - восстановление сетчатки возможно в 50 % случаев на фоне лечения, а при выявлении заболевания в поздние сроки (более 3-х лет) возникают необратимые изменения в макуле.

    Сравнение офтальмологических показателей диабетической ретинопатии и сочетанной патологии глазного дна

    Обследовано 172 пациента (210 глаз) с сочетанными заболеваниями глазного дна (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ) и 372 пациента (401 глаз) с основным заболеванием. Проведено их сравнение по группам: ДР1 без ДМ; ДР1, ДМ; ДР1 без ДМ и ГБ; ДР1 без ДМ, AREDS IV; ДР1, ДМ, AREDS IV; ДР, ДМ, ПОУГ I; ДР, ДМ, ПОУГ II; ДР, ДМ, ПОУГ III. Определены клинические и морфофункциональные показатели во всех группах (таблица 2).

    Выявлены корреляции между HbAlc и МКОЗ, ЦТС, СМ. Это свидетельствует о том, что контроль уровня HbAlc при сочетанных патологиях глазного дна (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ) может также использоваться как диагностический маркер для определения тяжести поражения глазного дна (таблица 2, рисунок 3).

    Патогенетические аспекты диабетической ретинопатии, сочетанной патологии глазного дна

    Изменение биохимических показателей в слезной жидкости, сыворотке крови при диабетической ретинопатии, макулопатии

    Проанализированы отдаленные результаты биохимического наблюдения (до лечения, через 1 год, 3 года, 5 лет) 88 пациентов (93 глаза) с рано диагностированным заболеванием ДР, ДМ в срок до 3 месяцев в 3-х группах, получавших 3 вида лечения: ЛКС - 30 человек (31 глаз), анти-VEGF-терапию - 29 человек (31 глаз), комбинированное лечение: анти-VEGF-терапия + ЛКС - 29 человек (31 глаз). Как видно из таблицы 3, существуют корреляционные взаимосвязи биохимических показателей (VEGF-A, ММР-9, МСР-1) с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), свидетельствующие об эффективности каждого из применяемых 3-х видов лечения на каждый момент наблюдения.

    Анализ повторных наблюдений выявил значимое влияние 3-х видов лечения на уровень биохимических показателей (VEGF-A, MMP-9, MCP-1) в течение 5 лет (p<0,05).

    Проведено межгрупповое сравнение биохимического показателя VEGF-A на каждый момент наблюдения (до лечения, 1 год, 3 года, 5 лет) между тремя группами, получавшими 3 вида лечения (ЛКС, анти-VEGF-терапия, комбинированный), и группой контроля (рисунок 4).

    Проведено межгрупповое сравнение биохимического показателя MMP-9 на каждый момент наблюдения (до лечения, 1 год, 3 года, 5 лет) между тремя группами, получавшими 3 вида лечения (ЛКС, анти-VEGF-терапия, комбинированный), и группой контроля (рисунок 5).

    Проведено межгрупповое сравнение биохимического показателя MCP-1 на каждый момент наблюдения (до лечения, 1 год, 3 года, 5 лет) между тремя группами, получавшими 3 вида лечения (ЛКС, анти-VEGF-терапия, комбинированный), и группой контроля (рисунок 6).

    Наблюдение пациентов в течении 5 лет показало, что уровни VEGF-А, ММР-9, МСР-1 в СЖ, статистически значимо снижены в отдаленном периоде при 3-х лечения по сравнению с данными до лечения (р<0,05), однако, не восстанавливались до уровня у здоровых лиц (р<0,05).

     Как видно из рисунков 4-6, эффективность применяемых методов лечения была различной. Наиболее эффективным оказался комбинированный метод лечения (анти-VEGF-терапия + ЛКС). Уровень VEGF-A незначительно отличался от группы контроля (р>0,05) и приближается к таковому у здоровых лиц (рисунок 4Д). Результаты лечения по ЛКС и анти-VEGF-терапии статистически не значимо отличались друг от друга (р>0,05), но оставались статистически значимо выше контроля (р<0,05). Тогда как, уровень MMP-9 в СЖ не восстанавливался до уровня у здоровых лиц (р<0,05). По уровню MMP-9 вторым эффективным методом лечения являлась анти-VEGF-терапия (рисунок 5Д). Показано, что уровень MCP-1 в СЖ не восстанавливался до уровня у здоровых лиц (р<0,05). По MCP-1 вторым эффективным метод лечения являлся ЛКС (рисунок 6Д).

    Сравнение биохимических показателей диабетической ретинопатии и сочетанной патологии глазного дна в слезной жидкости

    Определены биохимические показатели в СЖ у пациентов в 8 группах с сочетанными заболеваниями глазного дна и диабетической ретинопатией (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ): ДР1 без ДМ; ДР1, ДМ; ДР1 без ДМ и ГБ; ДР1 без ДМ, AREDS IV; ДР1, ДМ, AREDS IV; ДР, ДМ, ПОУГ I; ДР, ДМ, ПОУГ II; ДР, ДМ, ПОУГ III.

    Выявлены корреляции между HbAlc и VEGF-A. Проведено межгрупповое сравнение при сочетанных заболеваниях глазного дна и ДР, ДМ для определения наиболее тяжелых ассоциированных форм сочетанной патологии (рисунок 7).

    Как видно из представленных рисунков (7А, 7Б, 7В), уровень ангиогенных маркеров VEGF-A, МСР-1 был значительно повышен уже при ДР0 (VEGF-A - 278,53±12,5 пг/мл) в сравнении с контролем (VEGF-A - 214,1±22,2 пг/мл). Отмечен рост уровней биомаркеров при ДР1 без ДМ - 418,7±3,8 пг/мл, дальнейший рост при ДР1, ДМ - 1393,3±59,4 пг/мл), что достоверно больше, чем в контроле - 214,1±22,2 пг/мл (p<0,05) и достоверно различавшийся между группами (p<0,05). Максимальные высокие значения VEGF-A обнаружены при сочетанной патологии - ДР, ДМ, AREDS IV (1767,1±100,2 пг/мл), а наиболее высокий уровень VEGF-A при ДР, ДМ, ПОУГ III (3566,1±115,4 пг/мл). Полученные результаты оказались достоверно выше, чем в контроле (214,1±22,2 пг/мл; p<0,05) и достоверно различались между группами пациентов, что свидетельствует о тяжести поражения сетчатки при полипатии. Отмечен аналогичный рост уровня МСР-1: при ДР0 - 95,2±9,7 пг/мл; при ДР! без ДМ - 324,6±6,4 пг/мл; при ДРД ДМ - 566,6±36,6 пг/мл); при ДР1 без ДМ и ГБ - 1165,8±6,8 пг/мл; при ДР, ДМ, ПОУГ III - 2162,80±85,32 пг/мл.

    Установлено, что уровни биомаркеров в СЖ обладают высокой диагностической ценностью при СД2 на доклинической стадии. Так, при ДР0 (отсутствие диабетического поражения глаз) их уровень уже был повышен в сравнении с контролем, что свидетельствует об активации патогенетических механизмов, как предиктора заболевания, о высоком риске развития заболевания. Таким образом, определение уровней биомаркеров (VEGF-A, МСР-1, ММР-9) в СЖ можно рекомендовать в качестве диагностических маркеров развития ДР, что позволит на доклинической стадии предотвратить или отсрочить развитие заболевания путем своевременно начатой терапии под контролем уровня HbAlc.

    Выявлено, что по мере прогрессирования ДР уровни биомаркеров растут и наиболее высокие отмечены при ДР, ДМ, а на фоне 3-х видов лечения их уровни постепенно снижаются.

    Таким образом, уровни VEGF-А, МСР-1, ММР-9 можно считать диагностическими критериями не только на доклинической стадии ДР, но и на разных стадиях ДР1, ДРП, ДРШ, а также маркерами эффективности проводимого лечения (по снижению их уровней). Указанные биомаркеры обладают высокой диагностической ценностью и при установлении наиболее тяжелых стадий сочетанной патологии глазного дна (ДР, ДМ, AREDS IV; ДР, ДМ, ПОУГ (I, II, III)).

    Уровни биомаркеров в СЖ начинают расти уже при ДР0, достигая максимальных значений при ассоциированной патологии (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ).

    Систематизации диагностических критериев диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, основанные на клинических и биохимических показателях и определение наиболее эффективных методов лечения

    Разработана схема систематизации данных ДР, ДМ, основанная на известных классификациях М.Л. Краснова (1966 г.) и ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (1991 г.), дополненная патогенетическими биомаркерами, учитывающая клинические проявления, объективные цифровые данные офтальмологического оборудования (ОКТ), лабораторные биохимические показатели в СК и СЖ, липидный профиль, функциональные данные (САД, ДАД), биомикроскопию, ФАГ с целью ранней диагностики ДР и определения методов лечения в зависимости от стадий ДР.

    Диабетическая ретинопатия

    Стадия ДР0:HbAlc < 7 %; VEGF-А: 260-304 пг/мл; MCP-1: 50-110 пг/мл; MMP-9: 2736-2826 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: полнокровие и неравномерность сосудов сетчатки; ЦТС - 274 мкм; СМ - 28 дБ; ФАГ - норма; осмотр 1 раз в 6 мес.; лечение - консервативная терапия.

    Стадия НПДР I: HbA1c < 7 %; VEGF-А: 305-445 пг/мл; MCP-1: 111-388 пг/мл; MMP-9: 2827-3390 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: не более, чем в 1-м квадранте единичные МА, МГ, кровоизлияния (интраретинальные в виде точек, пятен, в слое нервных волокон - штрихообразные, языки пламени); ЦТС 287 мкм; СМ 24 дБ; по ФАГ - МА в большем количестве, чем при офтальмоскопии, ликедж, диффузный выход флюоресцеина из «текущих» МА; осмотр 1 раз в 4-6 мес.; лечение - консервативная терапия + ЛКС фокально по необходимости.

    Стадия НПДР II:HbA1c < 7 %; VEGF-А: 446-460 пг/мл; MCP-1: 389-460 пг/мл; MMP-9: 3391-3420 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: вовлечены все квадранты, четкообразные вены, МА и МГ в виде точек, пятен в слое нервных волокон, штрихообразные кровоизлияния и в виде языков пламени; ЦТС - 297 мкм; СМ - 21 дБ; по ФАГ: МА, МГ множественные; ликедж, диффузный выход флюоресцеина из «текущих» МА; кровоизлияния экранируют сетчатку; осмотр 1 раз в 4-6 мес.; лечение- консервативная терапия + ЛКС фокально по необходимости.

    Стадия НПДРIII: HbA1c < 7 %; VEGF-А: 461-1400 пг/мл; MCP-1: 461­ 520 пг/мл; MMP-9: 3421-4000 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 140/80 мм рт. ст.; на глазном дне: вовлечены все квадранты, венозные аномалии (петли, четкообразность), множественные МА и МГ в виде точек, пятен, кровоизлияния в слое нервных волокон штрихообразные, языки пламени, ИРМА в 1-м квадранте; ЦТС - 300 мкм; СМ - 20 дБ; ФАГ: МА, МГ множественные, ликедж, диффузный выход флюоресцеина из «текущих» МА; кровоизлияния экранируют подлежащую сетчатку; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение - консервативная терапия, при необходимости ПРЛКС.

    Стадия ПДР I:HbA1c < 8 %; VEGF-А: 1401-1530 пг/мл; MCP-1: 521-570 пг/мл; MMP-9: 4001-6680 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 145/85 мм рт. ст.; на глазном дне: неоваскуляризация сетчатки эпиретинальная; ЦТС >300 мкм; СМ - 1 8 дБ; ФАГ: экстравазальный выход флюоресцеина; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение - ПРЛКС.

    Стадия ПДРII: HbAlc < 8 %; VEGF-А: 1531-1610 пг/мл; MCP-1: 571-601 пг/мл; MMP-9: 6681-6790 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 145/85 мм рт. ст.; на глазном дне: неоваскуляризация ДЗН менее трети ДЗН, неоваскуляризация витреоретинальная; ЦТС >300 мкм; СМ - 16 дБ; ФАГ: в позднюю венозную фазу обширные поля ишемии сетчатки с неоваскуляризацией; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение - ПРЛКС.

    Стадия ПДР III:HbA1c < 8 %; VEGF-А: 1611-1710 пг/мл; MCP-1: 602-730 пг/мл; MMP-9: 6791-6900 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 145/85 мм рт. ст.; на глазном дне: неоваскуляризация ДЗН более трети ДЗН, неоваскуляризация витреоретинальная или папилловитреальная без тракции; ЦТС >300 мкм; СМ - 15 дБ; ФАГ: в позднюю венозную фазу экстравазальная гиперфлюоресценция, обширные поля ишемии; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение - ПРЛКС, при необходимости витрэктомия.

    Стадия ПДР IV:HbA1c < 8 %; VEGF-А: 1711-1730 пг/мл; MCP-1: 731-800 пг/мл; MMP-9: 6901-7000 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) <160/90 мм рт. ст.; на глазном дне: неоваскуляризация и пролиферация ДЗН, сосудистых аркад, межаркадных зон сетчатки, ретиношизис, тракционная отслойка сетчатки, тракционный разрыв; ЦТС может не определяться; СМ - 10 дБ; ФАГ: поздняя венозная фаза с экстравазальным выходом флюоресценина с ретиновитреальной неоваскуляризацией; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение - витрэктомия, хирургическое лечение отслойки сетчатки.

    Стадия ПДР V: HbA1c < 8 %; VEGF-А: >1731 пг/мл; MCP-1: >801 пг/мл; MMP-9: >7001 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) <160/90 мм рт. ст.; на глазном дне: конусообразная отслойка сетчатки с фиброзом, неоваскуляризацией, с перемещением сетчатки в захрусталиковое пространство, может возникать неоваскулярная глаукома; ЦТС и СМ могут не определяться; ФАГ: проведение затруднено; осмотр без эффекта; лечение - витрэктомия, хирургическое лечение отслойки сетчатки при хороших результатах ЭРГ; или оно не проводится при низких показателях ЭРГ.

    Диабетическая макулопатия

    Стадия ДР0:HbA1c < 7 %; VEGF-А: 260-304 пг/мл; MCP-1: 50-110 пг/мл; MMP-9: 2736-2826 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: изменений нет; ОКТ P-сканирование: без видимых изменений; ЦТС - 274 мкм; СМ - 28 дБ; ФАГ - норма; осмотр 1 раз в 6 мес.; лечение - консервативная терапия.

    Стадия ДМ-1 (фокальная): HbA1c < 7 %; VEGF-А: 305-1320 пг/мл; MCP- 1: 111-449 пг/мл; MMP-9: 2827-6595 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: ТЭ, отек сетчатки при биомикроскопии в оптическом срезе; ОКТ P-сканирование: сетчатка утолщена, губчатая, гипоэхогенная, признаки «клинически значимого макулярного отека» в зоне 500-1500 мкм от центра, ТЭ; ЦТС - 500 мкм; СМ - 18 дБ; ФАГ: ликедж; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение - анти-УЕОБ-терапия и ЛКС «решетка».

    Стадия ДМ-2 (диффузная): HbAlc < 7 %; VEGF-А: 1321-1415 пг/мл; MCP-1: 450-519 пг/мл; MMP-9: 6596-6726 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: ТЭ, отек сетчатки диаметром более 2-х диаметров ДЗН; ОКТ P-сканирование: профиль сетчатки деформирован; толщина сетчатки увеличена; отек в толще, в основном в наружном плексиформном слое; кистозные полости неправильной формы; ЦТС - 500 мкм; СМ - 15 дБ; ФАГ: МА, МГ множественные, диффузный выход флюоресцеина из «текущих» МА в MZ, ТЭ в MZ не флюоресцируют, в окружности пораженного сосуда; осмотр 1 раз в 4-6 мес.; лечение - анти-УЕОБ-терапия + ЛКС; «решетка» + ПРЛКС (по необходимости).

    Стадия ДМ-3 (кистозная): HbA1c < 7 %; VEGF-А: 1416-1450 пг/мл; MCP-1: 520-582 пг/мл; MMP-9: 6727-7449 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 140/80 мм рт. ст.; на глазном дне: ТЭ, отек сетчатки; ОКТ Р-сканирование: ретинальный профиль деформирован; толщина сетчатки увеличена; кистозные полости в наружном и внутреннем плексиформном слое, в внутреннем ядерном, во всех слоях; ЦТС - 400-500 мкм; СМ - 20 дБ; ФАГ: МА, МГ множественные, диффузный выход флюоресцеина, кровоизлияния экранируют подлежащую сетчатку; осмотр 1 раз в 3-4 мес.; лечение - анти-VEGF-терапия + ЛКС «решетка» + ПРЛКС (по необходимости).

    Стадия ДМ-4 (смешанная): HbA1c < 8 %; VEGF-А: 1451-1500 пг/мл; MCP-1: 583-623 пг/мл; MMP-9: 7450-7780 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 135/85 мм рт. ст.; на глазном дне: ТЭ, МА, МГ, отек сетчатки в оптическом срезе; ОКТ P-сканирование: кистозные полости в наружных плексиформных и внутренних ядерных слоях, ТЭ, МГ, интраретинально мигрируют, отбрасывают плотную тень, экранируют нижележащие слои; ЦТС >400 мкм; СМ - 18 дБ; ФАГ: МА, диффузный выход флюоресцеина, ТЭ в MZ не флюоресцируют, МГ, ишемия; осмотр 1 раз в 3-4 мес.; лечение - анти-VEGF-терапия + ЛКС «решетка» + ПРЛКС (по необходимости).

    Стадия ДМ-5 (с отслойкой нейроэпителия): HbA1c < 8 %; VEGF-А: 1501-1560 пг/мл; MCP-1: 624-640 пг/мл; MMP-9: 7781-7816 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 145/85 мм рт. ст.; на глазном дне: ТЭ, МА, МГ, отек сетчатки; ОКТ P-сканирование: отслойка нейроэпителия, альтерации наружной пограничной мембраны и линии сочленения. наружных и внутренних сегментов фоторецепторов; ЦТС >400 мкм; СМ 16 дБ; ФАГ: отслойка нейроэпителия, МА, МГ, ТЭ, ишемия; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение - анти- VEGF-терапия + «решетка» + ПРЛКС.

    Стадия ДМ-6 (с фиброзом макулы): HbAlc < 8 %; VEGF-А: 1561-1600 пг/мл; MCP-1: 641-696 пг/мл; MMP-9: 7817-7835 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) - 145/85 мм рт. ст.; на глазном дне: ТЭ, МА, МГ, отек сетчатки; ОКТ Р- сканирование: деформация профиля, ретинальный отек дифференцированна эпиретинальная мембрана, не изменены: наружная пограничная мембрана, линия сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов; ЦТС >400 мкм; СМ - 15 дБ; ФАГ: эпиретинальная мембрана, гиперфлюоресценция, МА, МГ, ТЭ; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение - витрэктомия.

    Стадия ДМ-7 (с тракциями, с макулярным разрывом): HbA1c < 8 %; VEGF-А: 1601-1800 пг/мл; MCP-1: 697-750 пг/мл; MMP-9: 7836-7900 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) <160/90 мм рт. ст.; на глазном дне: по ОКТ Р- сканирование: ЗГМ частично отслоена; ЗГМ фиксирована к поверхности сетчатки; ЗГМ оказывает тракционное воздействие в передне-заднем направлении и вызывает образование полости под поверхностью сетчатки, разрыв с дефектом всех слоев в центре, по краям разрыва увеличена толщина сетчатки; ЦТС >400 мкм; СМ - 10 дБ; ФАГ: поздняя венозная фаза с экстравазальным выходом флюоресцеина с ретиновитреальной неоваскуляризацией; осмотр 1 раз в 3-4 месяца; лечение - витрэктомия.

    Стадия ДМ-8 (исход):HbA1c < 8 %; VEGF-А: > 1801 пг/мл; MCP-1: >751 пг/мл; MMP-9: > 7901 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) <160/90 мм рт. ст.; на глазном дне: расширенная аваскулярная зона; ОКТ p-сканирование: атрофия ПЭ в исходе длительно существующего отека; интраретинальный глиоз макулы; транссудативная отслойка сетчатки, тяжелая ишемия макулы; ЦТС - атрофия сетчатки; ФАГ: отсутствие перфузии перифовеолярной капиллярной сети с расширением аваскулярной зоны, ишемия макулы; осмотр 1 раз в год; лечение без эффекта.

    Предложенные схемы систематизации могут быть дополнены данными липидного профиля (ТГ, ОХ, Х-ЛПНП, Х-ЛПОНП, КА, Х-ЛПВП).

    Предложенная рабочая систематизация диагностических критериев ДР, ДМ базируется на опыте предыдущих исследований (М.Л. Краснов, М.Г. Марголис (1966 г.), модифицированной классификации ETDRS) и может служить основой для принятия решений врачом-офтальмологом.

    Патогенетический подход к лечению диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии и сочетанной патологии глазного дна

    Патогенетический подход к лечению ДР, ДМ основан на анализе уровней гликированного гемоглобина в СК, биомаркеров (VEGF, МСР-1) в СЖ, морфологических показателей состояния сетчатки по ЦТС (таблица 4).

    Патогенетический подход к лечению сочетанной патологии глазного дна

    Патогенетический подход к лечению сочетанной патологии ДР и ВМД основан на анализе уровней гликированного гемоглобина в СК, биомаркеров (VEGF, МСР-1) в СЖ, морфологических показателей состояния сетчатки по ЦТС (таблица 5).

    Патогенетический подход к выбору метода лечения сочетанной патологии глазного дна ДР и ПОУГ основан на анализе уровней гликированного гемоглобина в СК, биомаркеров (VEGF, МСР-1) в СЖ, морфологических показателях макулярной зоны сетчатки по ЦТС, нейроретинального пояска (НРП) и слоя нервных волокон сетчатки (СНВС).

    Представлен патогенетический подход к выбору метода лечения сочетанной патологии ДР и ПОУГ (таблица 6).

    Анализ данных, представленных в таблицах 4, 5, 6, подтвердил научные положения о том, что в подходе к выбору метода лечения следует учитывать стадию заболевания и оценку уровней диагностических маркеров, отражающих патогенез заболевания.

    Прогноз сочетанной патологии диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии с применением математической модели

    Предложена математическая модель, позволяющая провести количественно-качественную оценку структур глазного дна.

    Принцип построения модели основан на математическом методе нормирования исследуемого показателя с учетом: толщины сетчатки, светочувствительности макулы, уровней HbAlc в СК, уровней VEGF-A в СЖ.

    Результатом расчета по разработанной математической модели является определение интегрального критерия прогрессирования Добщ, на основании которого возможна оценка точности диагноза и прогноза ДР c ДМО при СД2.

    Таблица 7 демонстрирует, что используя другие необходимые показатели (например, площадь экскавации ДЗН, площадь НРП, объем НРП), и соответствующий расчет для определения интегрального критерия прогрессирования Добщ, можно осуществлять прогнозирование прогрессирования других патологических состояний.

    Заключение

    Таким образом, на основании выполненных исследований разработана научная концепция использования биомаркеров в слезной жидкости, позволяющая оценивать состояние глазного дна в норме, диагностировать патологические нарушения (диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии), оценивать степень их тяжести и прогнозировать прогрессирование патологического процесса, оценивать эффективность терапии.

    Доказана перспективность использования в практике при оценке состояния глазного дна у пациентов с СД2, предложенной математической модели, включающей такие критерии как функциональное состояние сетчатки, морфологические данные сетчатки, уровни биомаркеров в слезной жидкости.

    Разработанные математические модели позволяют выявлять ранние микроваскулярные осложнения СД2 на стадии функциональных и обратимых нарушений зрения.

    Разработана и внедрена в практику схема систематизации основных офтальмологических показателей (МКОЗ, ЦТС, СМ), биомаркеров патогенеза диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии и сочетанной патологии глазного дна с учетом времени их возникновения, степени выраженности при разных стадиях заболевания, что позволило обозначить их как комплекс диагностических критериев, который может быть применен в реальной клинической практике как «система поддержки принятия решений» офтальмологом при выборе тактики ведения пациентов с указанной патологией, прогнозирования прогрессирования заболевания, при оценке эффективности терапии.

    Доказано что, повышение активности биомаркеров - фактора роста эндотелия сосудов, моноцитарного хемоаттрактантного белка, матриксных металлопротеиназ 9 типа у больных сахарным диабетом обнаруживаются еще до появления клинических признаков заболевания, что обосновывает использование этих биомаркеров в качестве диагностических критериев доклинической стадии заболевания.

    Обоснована значимость определения уровней гликированного гемоглобина при диабетической ретинопатии как одного из основных маркеров патогенетического механизма повреждения сетчатки, что может быть использовано в практике врача офтальмолога для диагностики состояния глазного дна и мониторировании степени тяжести его поражения при сахарном диабете.

    Значимость диагностирования диабетической ретинопатии на доклинической стадии и своевременно начатой терапии подтверждается установленным фактом, что при постановке диагноза в период до трех месяцев от начала появления первых признаков диабетической ретинопатии заболевание характеризуется почти полным восстановлением морфологических изменений сетчатки, что подтверждается положительной динамикой офтальмологических показателей; на более поздних стадиях и сроках выявления диабетической ретинопатии с диабетической макулопатией (до одного года) - восстановление офтальмологических показателей наблюдается в 50% случаев; более трех лет выявляются необратимые изменения в сетчатки.

    

Выводы



    1. Доказано, что при оценке состояния глазного дна у пациентов СД2, необходимо использовать диагностический комплекс, включающий офтальмологические показатели (СМ, ЦТС, МКОЗ), биомаркеры (VEGF-A, МСР-1, ММР-9), отражающий патогенетические механизмы развития заболевания, что существенно повышает эффективность и своевременность диагностики ДР, ДМ и сочетанной патологии глазного дна. Это позволяет также диагностировать заболевание на доклиническом этапе, четко отграничивать стадии заболевания и определять выбор терапии. Такая динамическая систематизация офтальмологических изменений сетчатки и биомаркеров является «системой поддержки принятия решений» офтальмологом.

    2. Установлены корреляционные взаимосвязи между офтальмологическими показателями (МКОЗ, ЦТС, СМ) и уровнем НЬА1с, подтверждающие значимость НЬА1с как основного повреждающего фактора сетчатки (р<0,05). При нормальных уровнях НЬА1с (6-7%) на фоне традиционной терапии отмечена четкая тенденция к нормализации офтальмологических показателей; при высоких (8-11%) - тенденция к нормализации показателей значительно ниже. Определение уровней НЬА1с при ДР может быть рекомендовано к включению в стандарты обследования пациентов с ДР на фоне СД2. Он может быть использован в практике врача- офтальмолога в качестве оценки фактора риска прогрессирования заболевания и мониторировании состояния глазного дна на фоне терапии.

    3. Выявлено, что патогенетический подход к выбору метода лечения позволил установить наибольшую эффективность используемых видов лечения: при ДР1, ДМ - наиболее эффективна анти-VEGF-терапия с лазерной коагуляцией сетчатки фокально и/или решетка. При ДР II, III - комбинированное лечение анти-VEGF-терапия с панретинальной лазерной коагуляцией сетчатки. При рано (до 3-х месяцев) диагностированном заболевании и своевременно начатом лечении, происходит почти полное восстановление морфологии, функции сетчатки; до 1 года - восстановление в 50 % случаев; более 3 лет - развиваются необратимые изменения сетчатки.

    4. Доказано, что основными патогенетическими биомаркерами ДР являются VEGF-A, MCP-1, MMP-9; оценка их уровней в различные сроки может быть использована не только для диагностики, но и для установления прогноза прогрессирования ДР и персонализированного подхода к лечению.

    5. Доказано, что рост уровней биомаркеров у пациентов с СД 2 отмечается еще до появления офтальмоскопических признаков диабетической ретинопатии (доклиническая стадия развития ДР) и далее по мере прогрессирования изменений глазного дна и перехода стадий ДР от первой до второй и третьей - уровень биомаркеров в слезной жидкости меняется, что является доказательством диагностической значимости оценки изменений уровня маркеров в слезной жидкости.

    6. Установлено, что показатели биомаркеров в слезной жидкости в диапазоне: фактора роста эндотелия сосудов - 260-304 пг/мл, моноцитарного хемоаттрактантного белка - 50-110 пг/мл, матриксных металлопротеиназ 9 типа - 2736-2826 у.е., являются диагностическими критериями доклинической стадии диабетической ретинопатии и факторами высокого риска возникновения заболевания, что позволяет использовать их в качестве патогенетических биомаркеров доклинической стадии заболевания.

    7. Установлено, что для клинических стадий диабетической ретинопатии показатели уровней биомаркеров являются диагностическими критериями в определенных диапазонах. Так, в динамике от 1 до 3 стадии заболевания значимы уровни фактора роста эндотелия сосудов от - 305-910 пг/мл, 911-1410 пг/мл и >1411 пг/мл соответственно; моноцитарного хемоаттрактантного белка от - 111-335 пг/мл, 356-501 пг/мл и >502 пг/мл; матриксных металлопротеиназ 9 типа - от 2827-4010 у.е., 4011-6511 у.е. и >6511 у.е. Учет их позволяет поставить диагноз и определить степень тяжести диабетической ретинопатии, осложненной диабетической макулопатией.

    8. Доказано, что при дифференциальной диагностике ДР, ДМ сочетанной патологии глазного дна (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ) значимой является оценка уровней биохимических показателей в СЖ: уровень VEGF-A при: ДР0 - 278,53±12,5 пг/мл; ДР1 без ДМ - 418,7±3,8 пг/мл; ДР1, ДМ - 1393,3±59,4 пг/мл; уровень МСР-1 при: ДР0 - 95,2±9,7 пг/мл; ДР1 без ДМ - 324,6±6,4 пг/мл; при ДР1, ДМ - 566,6±36,6 пг/мл; уровень VEGF-A при ДР и ГБ - 518,2±4,4 пг/мл; уровень МСР-1 при ДР и ГБ - 1165,8±6,8 пг/мл; уровень VEGF-A при ДР, ДМ, AREDS IV - 1767,1±100,2 пг/мл; уровень МСР-1 при ДР, ДМ, AREDS IV - 2734,2±121,6 пг/мл; уровень VEGF-A при ДР, ДМ, ПОУГ III - 3566,1±115,4 пг/мл; уровень МСР-1 при ДР, ДМ, ПОУГ III - 2162,80±85,32 пг/мл.

    9. Разработана систематизация диагностических критериев ДР, ДМ основанная на клинических и биохимических показателях и определении наиболее эффективных методов лечения, учитывающая клинические проявления на глазном дне, объективные данные офтальмологического оборудования (ОКТ), лабораторные биохимические показатели в СК и СЖ, липидный профиль, функциональные данные (САД, ДАД), биомикроскопию, ФАГ с целью ранней диагностики ДР и определения методов лечения в зависимости от стадий ДР.

    10. Предложена математическая модель, позволяющая провести количественно-качественную оценку структур глазного дна. Принцип построения модели основан на математическом методе нормирования исследуемого показателя с учетом: толщины сетчатки, светочувствительности макулы, уровней HbAlc в СК, уровней VEGF-A в СЖ. Результатом расчета по разработанной математической модели является определение интегрального критерия прогрессирования Добщ, на основании которого возможно обоснование альтернативного подхода к решению задач дифференциальной диагностики и выбора способа лечения.

    11. Патогенетический подход к лечению ДР, ДМ основан на анализе уровней гликированного гемоглобина в СК, биомаркеров (VEGF, МСР-1) в СЖ, морфологических показателях состояния сетчатки по ЦТС. Выбор метода лечения сочетанной патологии глазного дна (ДР и ПОУГ) требует математического анализа дополнительных критериев: нейроретинального пояска (НРП), слоя нервных волокон сетчатки (СНВС).

    

Практические рекомендации



    Пациентам с диабетической ретинопатией, диабетической макулопатией рекомендован выбор наиболее эффективного метода лечения по разработанной схеме систематизации данных, основанный на персонализированном подходе к пациенту, с доклинической и ранней диагностикой заболевания по уровням офтальмологических, биохимических показателей, гликированного гемоглобина.

    С целью прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии с сочетанными патологиями глазного дна рекомендовано применение математических моделей для количественно­ качественной оценки структур глазного дна, сутью которого является определение интегрального критерия прогрессирования Яобщ. Для этого необходимо иметь данные о толщине сетчатки, светочувствительности макулы, уровне HbAlc в СК, уровне VEGF-A в СЖ. С помощью метода математического моделирования возможно обоснование альтернативного подхода к решению задач дифференциальной диагностики и выбора способа лечения.

    

Список работ, опубликованных по теме диссертации



    Работы, опубликованные в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ:

    1. Трахтенберг Ю.А. Диабетическая ретинопатия. Современны направления лекарственной терапии / Ю.А. Трахтенберг, А.С. Аметов, Л.К. Мошетова, Т.Ю. Демидова, И.В. Воробьева // Офтальмология. - 2006. - Т. 3. - № 3. - С. 5-9; 5 / 1 с. ИФ - 0,571.

    2. Воробьева И.В. Эффективность препарата тиоктацид БВ на начальных стадиях диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа / И.В. Воробьева, М.Ю. Репкина // Вестник последипломного медицинского образования. - 2008. - № 3-4. С. 67-70; 4 / 2 с. ИФ - нет.

    3. Воробьева И.В. Профилактика и лечение диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова // Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2011. - Т. 11. - № 4. - С. 62-64; 3 / 1,5 с. ИФ - нет.

    4. Рыжакова О.С. Коллагенолитическая и трипсиноподобная активность слезной жидкости больных с ожоговой травмой глаза / О.С. Рыжакова, Т.А. Гуреева, А.Н. Агеев, Л.К. Мошетова, Г.А. Яровая, И.Б. Алексеев, И.В. Воробьева, Н.И. Соловьева // Офтальмологические ведомости. - 2012. - Т. 5 - № 5. - С. 75-84; 10 / 1,25 с. ИФ - 0,452.

    5. Воробьева И.В. Роль ангиогенеза в развитии и прогрессировании диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Л.Г. Эстрин // Российская педиатрическая офтальмология. - 2012. - № 2. - С. 50-51; 2 / 0,67 с. ИФ - 0,542.

    6. Воробьева И.В. Новые приборы в офтальмологии в диагностике диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа / И.В. Воробьева, С.А. Кочергин, Е.А. Нешкова, Д.Н. Гигинеишвили // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2012. - № 8. - С. 67-72; 6 / 1,5 с. ИФ - 0,385.

    7. Воробьева И.В. Использование различных приборов в диагностике изменений поля зрения у больных сахарным диабетом 2-го типа / И.В. Воробьева, С.А. Кочергин, Е.А. Нешкова, Д.Н. Гигинеишвили // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2012. - № 5. - С. 61-67; 7 / 1,75 с. ИФ - 0,385.

    8. Воробьева И.В. Особенности флюоресцентной ангиографии у больных сахарным диабетом 2-го типа / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Л.Г. Эстрин // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2012. - № 3. - С. 61-66; 6 / 2 с. ИФ - 0,385.

    9. Воробьева И.В. Фундус-микропериметрия в диагностике диабетического макулярного отека у больных сахарным диабетом 2-го типа / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Л.Г. Эстрин // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2012. - № 2. - С. 59-63; 5 / 1,67 с. ИФ - 0,385.

    10. Воробьева И.В. Регуляция ангиогенеза в сетчатке у больных сахарным диабетом 2-го типа с диабетической ретинопатией / И.В. Воробьева // Технологии живых систем. - 2012. - Т. 9. - № 8. - С. 14-22; 9 / 9 с. ИФ - 0,181.

    11. Воробьева И.В. Гемофтальм у больных сахарным диабетом 2-го типа с диабетической ретинопатией / И.В. Воробьева // Технологии живых систем. - 2012. - Т. 9. - № 5. - С. 46-52; 7 / 7 с. ИФ - 0,181.

    12. Воробьева И.В. Аспекты патогенеза диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа / И.В. Воробьева // Технологии живых систем. - 2012. - Т. 9. - № 10. - С. 61-65; 5 / 5 с. ИФ - 0,181.

    13. Воробьева И.В. Диабетическая ретинопатия у больных сахарным диабетом второго типа. Эпидемиология, современный взгляд на патогенез. Обзор / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова // Офтальмология. - 2012. - Т. 9. - № 4. - С. 18-21; 5 / 2,5 с. ИФ - 0,571.

    14. Воробьева И.В. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Обзор / И.В. Воробьева, Д.Н. Гигинеишвили // Офтальмология. - 2012. - Т. 9. - № 3. - С. 9-12; 4 / 2 с. ИФ - 0,571.

    15. Воробьева И.В. Многофакторный нейроподобный алгоритм анализа состава слезы как маркера изменений сетчатки у больных сахарным диабетом второго типа / И.В. Воробьева // Нейрокомпьютеры: разработка, применение. - 2012. - № 10. - С. 31-38; 8 / 8 с. ИФ - 0,293.

    16. Воробьева И.В. Развитие диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа и роль эластазы / И.В. Воробьева, С.А. Кочергин, Д.Н. Гигинеишвили, Л.Г. Эстрин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - № 9. - С. 61-66; 6 / 1,5 с. ИФ - 0,134.

    17. Воробьева И.В. Калликреин-кининовая система и ее роль в развитии диабетической ретинопатии / И.В. Воробьева, С.А. Кочергин, Д.Н. Гигинеишвили, Л.Г. Эстрин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - № 8. - С. 56-65; 10 / 2,5 с. ИФ - 0,134.

    18. Воробьева И.В. Непролиферативная диабетическая ретинопатия с диабетическим макулярным отеком у больных сахарным диабетом 2 типа: роль матриксных металлопротеиназ / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Л.Г. Эстрин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - № 5. - С. 57-65; 9 / 3 с. ИФ - 0,134.

    19. Воробьева И.В. Роль фактора роста эндотелия сосудов в развитии диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека у больных сахарным диабетом второго типа / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Л.Г. Эстрин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2012. - № 3. - С. 48-54; 7 / 2,33 с. ИФ - 0,134.

    20. Мошетова Л. К. Активность ангиотензинпревращающего фермента в слезной жидкости и результаты влияния антиишемической и метаболической терапии на клинико-функциональное и морфологическое состояние сетчатки при сахарном диабете 2 типа у больных с диабетической ретинопатией и сопутствующей гипертонической болезнью / Л. К. Мошетова, С.А. Кочергин, И.В. Воробьева, Д.Н. Гигинеишвили, Е.А. Нешкова, О.А. Кост, О.В. Крюкова, В.Е. Тихомирова, В.И. Алехнович // Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2013. - Т. 13. - № 3. - С. 31-37; 7 / 0,78 с. ИФ - нет.

    21. Воробьева И.В. Результаты анализа патогенетического воздействия лазерного лечения при диабетическом макулярном отеке у больных сахарным диабетом 2 типа / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Е.В. Парфенова, П.И. Макаревич, В.И. Алехнович // Катарактальная и рефракционная хирургия. -2013. - Т. 13. - № 2. - С. 47-51; 5 / 1 с. ИФ - нет.

    22. Воробьева И.В. Выбор антибиотика местного применения для профилактики осложнений при проведении интравитреальных инъекций у больных сахарным диабетом второго типа / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова // Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2013. - Т. 13. - № 1. - С. 30-34; 5 / 2,5 с. ИФ - нет.

    23. Алексеев И.Б. К вопросу о роли окислительного стресса в патогенезе диабетической ретинопатии при сахарном диабете II типа / И.Б. Алексеев, С.А. Кочергин, И.В. Воробьева, Л.Г. Михалева // Российский офтальмологический журнал. - 2013. - Т. 6. - № 4 - С. 99-102; 4 / 1 с. ИФ - 0,527.

    24. Мошетова Л.К. Результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете 2 типа у больных с диабетической ретинопатией и сопутствующей гипертонической болезнью / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, Д.Н. Гигинеишвили, Е.А. Нешкова, В.А. Метельская, Н.Г. Гуманова, В.И. Алехнович, Г.В. Подгузов // Офтальмология. - 2013. - Т. 10. - № 3. - С. 13-20; 8 / 1 с. ИФ - 0,571.

    25. Воробьева И.В. Результаты сравнительного анализа антиангиогенной и лазерной терапии диабетического макулярного отека у больных сахарным диабетом 2 типа / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Е.В. Парфенова, П.И. Макаревич, В.И. Алехнович // Офтальмология. - 2013. - Т. 10. - № 2. - С. 44-48; 5 / 1 с. ИФ - 0,571.

    26. Мошетова Л.К. Результаты влияния антиангиогенной терапии диабетического макулярного отека при сахарном диабете второго типа на клинико-функциональное и морфологическое состояние сетчатки / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, Е.В. Парфенова, В.И. Алехнович, Д.А. Меркушенкова, П.И. Макаревич // Офтальмология. - 2013. - Т. 10. - № 1. - С. 50-55; 6 / 1 с. ИФ - 0,571.

    27. Мошетова Л.К. Современные подходы к ранней диагностике и профилактике прогрессирования диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей гипертонической болезни / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, Д.Н. Гигинеишвили, Е.А. Нешкова // Вестник Всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. - 2014. - № 4. - С. 113-121; 9 / 2,25 с. ИФ - нет/

    28. Воробьева И.В. Глаукома и диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Обзор литературы / И.В. Воробьева, Е.В. Щербакова // Офтальмология. - 2014. - Т. 11. - № 3. - С. 4-12; 9 / 4,5 с. ИФ - 0,571.

    29. Воробьева И.В. Результаты диагностики и лечения больных с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2 типа / И.В. Воробьева, Л.Г. Михалева, А.С. Кочергин // Офтальмология. - 2014. - Т. 11. - № 3. - С. 20-26; 7 / 2,33 с. ИФ - 0,571.

    30. Готтих М.Б. Роль антоцианидиновых пигментов в клинической офтальмологии: определение их профиля в лекарственных препаратах и пищевых добавках, содержащих экстракт черники / М.Б. Готтих, И.В. Воробьева, В.Н. Ташлицкий // Офтальмология. - 2015. - Т. 12. - № 1. - С. 83­ 90; 8 / 2,67 с. ИФ - 0,571.

    31. Мошетова Л.К. Методы ранней диагностики и профилактики инвалидизирующих осложнений диабетической ретинопатии при сочетанном течении сахарного диабета 2-го типа и гипертонической болезни / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, Д.Н. Гигинеишвили, Е.А. Нешкова // Медико­ социальная экспертиза и реабилитация. - 2015. - Т. 18. - № 2. - С. 12-18; 7 / 1,75 с. ИФ - 0,338.

    32. Воробьева И.В. Результаты клинико-морфологических и функциональных изменений у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой II стадии на фоне лечения ранибизумабом / И.В. Воробьева, Е.В. Щербакова // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016. - Т. 15. - № 2. - С. 68-73; 6 / 3 с. ИФ - 0,246.

    33. Воробьева И.В. Новый способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии при сахарном диабете типа 2 на основе ранней диагностики с анализом морфологии сетчатки / И.В. Воробьева // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016. - Т. 15. - № 2. - С. 59-67; 9 / 9 с. ИФ - 0,246.

    34. Воробьева И.В. Результаты клинико-морфологических и функциональных изменений у пациентов с сочетанной патологией - пролиферативной диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой III стадии на фоне лечения ранибизумабом / И.В. Воробьева, Л.К. Мошетова, Е.В. Щербакова // Таврический медико-биологический вестник. - 2016. - Т. 19. - № 1. - С. 8-11; 4 / 1,33 с. ИФ - нет.

    35. Воробьева И.В. Отдаленные результаты лечения пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией ангиопротектором / И.В. Воробьева // Офтальмология. - 2017. - Т. 14. - № 1. - С. 67-77; 11 / 11 с. ИФ - 0,571.

    36. Воробьева И.В. Пациенты с сочетанной патологией - первичной открытоугольной глаукомой и пролиферативной диабетической ретинопатией / И.В. Воробьева, Л.К. Мошетова, Е.В. Щербакова // Врач. - 2017. - № 2. - С. 60-62; 3 / 1 с. ИФ - 0,308.

    37. Воробьева И.В. Мониторинг отдельных патогенетически значимых биохимических маркеров в слезной жидкости, офтальмологических показателей при сочетанной патологии диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации на фоне ангиопротекторной и антиоксидантной терапии / И.В. Воробьева // Офтальмология. - 2018. - Т. 15. - № 2. - С. 189-199; 11 / 11 с. ИФ - 0,571.

    38. Мошетова Л.К Гипертоническая ангиоретинопатия: клинико­ морфологические проявления, диагностика / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, А. Дгебуадзе // Врач. - 2018. - Т. 29. - № 3. - С. 82-84; 3 / 1 с. ИФ - 0,308.

    39. Патент РФ № 2520826, 05.05.2014 Мошетова Л.К. Воробьева И.В., Алехнович В.И., Подгузов Г.В., Меркушенкова Д.А. Способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека // Патент России № 2520826, 05.05.2014.

    40. Патент РФ № 2564142, 01.09.2015 Воробьева И.В., Михалева Л.Г., Алехнович В.И., Подгузов Г.В. Способ определения состояния глазного дна у больных сахарным диабетом 2-го типа при диабетической ретинопатии, сочетанной с возрастной макулярной дегенерацией // Патент России № 2564142, 01.09.2015.

    41. Патент РФ № 2603300, 01.11.2016 Воробьева И.В. Щербакова Е.В., Алехнович В.И. Способ прогнозирования прогрессирования открытоугольной глаукомы в сочетании с диабетической ретинопатией у пациентов с сахарным диабетом // Патент России № 2603300, 01.11.2016;

    42. Патент РФ № 2610535, 13.02.2017 Мошетова Л.К. Воробьева И.В., Алехнович В.И., Д.Н. Гигинеишвили, Яровая Г.А., Нешкова Е.А. Способ ранней диагностики и прогнозирования прогрессирования диабетической и гипертонической ретинопатии при сочетанном течении сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни // Патент России № 2610535, 13.02.2017. Работы в научных изданиях, входящих в международные реферативные базы данных (Web o f Science, Scopus):

    43. Tyurina M.I. Fundus topology visualization and registration with high resolution and in a wide range of angles / M.I. Tyurina, I.V. Vorob’eva, V.K. Salakhutdinov, D. Doroshenko // Progress in Biomedical Optics and Imaging - Proceedings of SPIE. - 2006. - Vol. 6133. - Pp. 1-8; 8 / 2 с. ИФ - нет. (Web of Science, Scopus)

    44. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система как возможная мишень в терапии диабетической ретинопатии / Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова, Т.Б. Блохина, С.А. Кочергин, И.В. Воробьева, Д.Н. Гигинеишвили // Вестник офтальмологии. - 2012. - Т. 128. - № 4. - С. 78-81; 4 / 0,67 с. ИФ - 0,780. (Scopus)

    45. Алексеев И.Б. О некоторых звеньях патогенеза диабетической ретинопатии при СД 2 типа и роли антиоксидантов и гинкго билоба / И.Б. Алексеев, С.А. Кочергин, И.В. Воробьева, Л.Г. Михалева // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т. 129. - № 3 - С. 89-93; 5 / 1,25 с. ИФ - 0,780. (Scopus)

    46. Алексеев И.Б. Результаты применения антиоксидантной терапии у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией при сахарном диабете 2-го типа / И.Б. Алексеев, И.В. Воробьева, Л.Г. Михалева, Д.Н. Гигинеишвили, Д.А. Меркушенкова // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т. 129. - № 6. - С. 66-71; 6 / 1,2 с. ИФ - 0,780. (Scopus)

    47. Воробьева И.В. Анализ влияния фибринолитической терапии геморрагических форм диабетической ретинопатии на ангиогенный потенциал глаза / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Е.В. Парфенова, П.А. Макаревич // Вестник офтальмологии. - 2014. - Т. 130. - № 1. - С. 31-36; 6 / 1,5 с. ИФ - 0,780. (Scopus)

    48. Мошетова Л.К. Результаты лечения антиоксидантными и ангиопротекторными препаратами пациентов с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2-го типа / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, И.Б. Алексеев, Л.Г. Михалева // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - № 3. - С. 34-44; 11 / 2,75 с. ИФ - 0,780. (Scopus)

    49. Воробьева И.В. Современные данные о роли антоцианозидов и флавоноидов в лечении заболеваний глаз / И.В. Воробьева // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - № 5. - С. 104-110; 7 / 7 с. ИФ - 0,780. (Scopus)

    50. Воробьева И.В. Современные подходы к ранней диагностике, патогенетическому лечению диабетической ретинопатии на основе нового способа прогнозирования заболевания / И.В. Воробьева // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 132. - № 5. - С. 60-67; 8 / 8 с. ИФ. - 0,780 (Scopus)

    51. Воробьева И.В. Результаты лечения первичной открытоугольной глаукомы в сочетании с диабетической ретинопатией / И.В. Воробьева, Л.К. Мошетова, Е.В. Щербакова // Офтальмология. - 2017. - Т. 14. - № 1. - С. 40-46; 7 / 2,33 с. ИФ - 0,571. (Scopus)

    Учебно-методические пособия:

    52. Мошетова Л.К. Орган зрения при сахарном диабете: Пособие для врачей / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, М.Ю. Репкина - М.: ГОУ ДПО РМАПО, 2008. - 62 с.

    53. Мошетова Л.К. Применение препарата тиоктацид БВ при диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа: Учебно­ методическое пособие / Л.К. Мошетова, В.А. Метельская, И.В. Воробьева, М.Ю. Репкина - М.: ГОУ ДПО РМАПО, 2008. - 15 с.

    54. Мошетова Л.К. Гемофтальм при диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа. Диагностика и методы лечения: Учебно-методическое пособие / Л.К. Мошетова, Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова, С.А. Кочергин, И.В. Воробьева, Д.Н. Гигинеишвили. - М.: ГБОУ ДПО РМАПО, 2012. - 34 с.

    55. Мошетова Л.К. Значение ангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии и прогрессировании диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа: Учебно-методическое пособие / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Л.Г. Эстрин. - М.: ГБОУ ДПО РМАПО, 2012. - 37 с.

    56. Мошетова Л.К. Современные методы диагностики и лечения диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа: Учебно-методическое пособие / Л.К. Мошетова, И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова, Л.Г. Эстрин. - М.: ГБОУ ДПО РМАПО, 2012. - 38 с.

    57. Алексеев И.Б. Лечение глаукомной оптической нейропатии методом эндоназального электрофореза кортексина: Учебно-методическое пособие / И.Б. Алексеев, С.А. Игнатьев, И.В. Воробьева, А.Г. Куликов, Р.М. Танова, Ю.А. Нам. - М.: ГБОУ ДПО РМАПО, 2014. - 41 с.

    

Список сокращений



    АГ - артериальная гипертензия

    АО - антиоксиданты

    АП - ангиопротекторы

    АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

    AREDS 1-3 - возрастная макулярная дегенерация, сухая форма

    AREDS IV - возрастная макулярная дегенерация, влажная форма

    БК - брадикинин

    ВГД - внутриглазное давление

    ВМД - возрастная макулярная дегенерация

    ГБ - гипертоническая болезнь

    ГРБ - гематоретинальный барьер

    дБ - децибел

    ДЗН - диск зрительного нерва

    ДМ - диабетическая макулопатия

    ДМО - диабетический макулярный отек

    ДР - диабетическая ретинопатия

    ДРТ - непролиферативная диабетическая ретинопатия

    ДРТТ - препролиферативная диабетическая ретинопатия

    ДРШ - пролиферативная диабетическая ретинопатия

    ЗГМ - задняя гиалоидная мембрана

    иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

    ИБС - ишемическая болезнь сердца

    ИВВ - интравитреальное введение

    ИРМА - интраретинальные микроваскулярные аномалии

    К - калликреин

    КА - коэффициент атерогенности

    ККС - калликреин-кининовая система

    КЧСМ - критическая частота слияния мельканий

    ЛКС - лазерная коагуляция сетчатки

    ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

    ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

    ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

    MZ - макулярная зона сетчатки

    МА - микроаневризмы

    МГ - микрогеморрагии

    МКОЗ - максимальная корригированная острота зрения

    ММР - матриксные металлопротеиназы

    МНН - международное непатентованное название

    мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

    МСР-1 - моноцитарный хемоаттрактантный белок - 1

    НПДР - непролиферативная диабетическая ретинопатия

    НРП - нейроретинальный поясок

    НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

    НЭ - эластаза из нейтрофилов

    ОКТ - оптическая когерентная томография

    ОПЭ - отслойка пигментного эпителия

    ОХ - общий холестерин

    ПДР - пролиферативная диабетическая ретинопатия

    пК - плазменный калликреин

    ПК - прекалликреин

    ПКС - протеинкиназа С

    ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

    ПРЛКС - панретинальная лазерная коагуляция сетчатки

    ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

    ПЭС - пигментный эпителий сетчатки

    РАС - ренин-ангиотензиновая система

    PEDF - антиангиогенный фактор пигментного эпителия сетчатки

    САД/ДАД -систолическое и диастолическое артериальное давление

    СД - сахарный диабет

    СД2 - сахарный диабет типа 2

    СЖ - слезная жидкость

    СК - сыворотка крови

    СМ - светочувствительность макулы (измеряется в дБ)

    СНВС - слой нервных волокон сетчатки

    ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

    ССС - сердечно-сосудистая система

    СТ - стекловидное тело

    тК - тканевой калликреин

    ТЭ - твердый экссудат

    ФАГ - флюоресцентная ангиография

    ХНВ - хориоидальная неоваскуляризация

    ХС - холестерин

    ЦТС - центральная толщина сетчатки

    ЭРГ - электроретинография

    ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

    HbAlc - гликированный гемоглобин

    NO - оксид азота

    VEGF-A - фактор роста эндотелия сосудов


Город: Москва
Дата добавления: 03.09.2019 17:54:09, Дата изменения: 04.09.2019 16:04:42