Онлайн доклады

Онлайн доклады

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Конгресс

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Конгресс

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Все видео...
Год
2019

Прогностические критерии эффективности лечения диабетического макулярного отёка


Органзации: В оригинале: ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    

    Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

    

Общая характеристика работы



    Актуальность темы исследования

     Диабетический макулярный отек (ДМО) – основная причина снижения центрального зрения у пациентов с диабетической ретинопатией, его распространенность варьирует от 0 до 3 % при первичной постановке диагноза и возрастает до 28 % при стаже заболевания более 25 лет (Klein R. et al., 1989). По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2017 г. в РФ насчитывалось 4 498 955 больных (3,06 % населения РФ) (Дедов И. И. с соавт., 2017).

    Однако истинная численность больных СД в РФ приблизительно в 3-4 раза больше официально зарегистрированной и достигает 9 –10 млн. человек (около 7 % населения) (Дедов И.И., с соавт. 2017). Хроническое течение заболевания, требующее пожизненной терапии, высокий процент вовлечения сетчатки определяет необходимость правильного и своевременного выполнения алгоритмов лечения этой угрожающей необратимой потерей зрительных функций патологии.

    Антиангиогенная терапия является золотым стандартом лечения, при этом более 90 % специалистов-ретинологов используют anti-VEGF препараты в качестве первой линии терапии ДМО (Wells J. A. et al., 2015). Несмотря на строгие общепринятые протоколы терапии, в соответствии с критериями эффективности, 40,1 % пациентов имеют плохую или отсутствие чувствительности к анти-VEGF терапии по данным ОКТ в течение 12 месяцев (Bandello F. et al., 2012).

    Кроме показанных в ряде исследований роли различных демографических и клинических предикторов резистентности (Bressler S. B. et al., 2016), немалое влияние на эффективность ответа на анти-VEGF терапию могут оказывать полиморфные локусы гена VEGF и его рецептора VEGFR2. Анализ и целостное понимание ожидаемых результатов антиангиогенной терапии необходимо для разработки алгоритмов, выбора препарата, режима терапии в каждом конкретном случае.

    Степень разработанности темы диссертации. Большинство исследований, в которых проводился анализ эффективности антиангиогенной терапии, носят ретроспективный характер и сосредоточены преимущественно на анализе конечных функциональных и морфологических результатов. Имеющиеся данные о влиянии прогностических факторов представлены разрозненными, с участием небольшого количества пациентов, исследованиями без учета длительности терапии, количества инъекций и изучения их влияния на структурные изменения сетчатки. Анализ собственных данных необходим для формирования целостного понимания ожидаемых результатов, разработки алгоритмов, выбора препарата, режима терапии в каждом конкретном случае.

    Цель исследования. Анализ комплекса демографических, системных и офтальмологических характеристик с выделением ключевых прогностических факторов и их взаимосвязи в достижении ответа на антиангиогенную терапию диабетического макулярного отека.

    Задачи исследования

    1. На основании анализа современных клинических и научных данных выделить и классифицировать ключевые демографические, общеклинические, генетические факторы, а также структурные характеристики, которые могут оказывать влияние на изменение зрительных функций и морфологию сетчатки на фоне антиангиогенной терапии.

    2. Охарактеризовать типы ответа на антиангиогенную терапию и оценить изменение функциональных и анатомических параметров в динамике наблюдения.

    3. Изучить влияние выделенных исходных характеристик на частоту достижения разных типов ответа, динамику остроты зрения и центральную толщину сетчатки.

    4. Методом корреляционного анализа определить характер взаимосвязей между исходными демографическими, клиническими, функциональными и морфологическими данными и полученными результатами.

    5. Изучить влияние ассоциации однонуклеотидных полиморфных локусов генов VEGF и VEGFR2 на эффективность антиангиогенной терапии у пациентов с ДМО.

    Научная новизна

    Впервые проведен комплексный анализ демографических, системных, функциональных и морфологических характеристик в их взаимосвязи у пациентов с ДМО.

    Впервые разработаны критерии эффективности анти-VEGF терапии у больных с ДМО, позволяющие прогнозировать отдаленные результаты лечения на этапе первичной диагностики.

    Впервые изучены типы ответа («хороший»/«удовлетворительный»/ «отсутствие») во взаимосвязи с широким спектром исходных показателей, характеризующих как демографические, так и клинические (общесоматические и офтальмологические) особенности.

    Впервые показано, что приоритетными предикторами повышения и восстановления функциональных показателей является тип, длительность макулярного отека, исходное состояние нейросенсорной сетчатки, выражающееся в возможности восстановления слоя фоторецепторов и наружной пограничной мембраны.

    Впервые показана зависимость генотипа Т/Т полиморфного локуса rs3025039 (VEGFA) и отсутствия ответа на анти-VEGF терапию.

    Теоретическая и практическая значимость работы

    Показано, что в прогнозировании ответа на антиангиогенную терапию необходимо учитывать такие немодифицируемые факторы, как возраст, длительность СД, стаж, тип макулярного отека и состояние нейросенсорной сетчатки.

    Важность контроля системных факторов в достижении ответа с положительной динамикой функциональных и морфологических параметров определяет необходимость междисциплинарного подхода в ведении пациентов с ДМО.

    Продемонстрирована ценность неинвазивного и доступного метода ОКТ в исходной оценке состояния сетчатки и прогнозирования морфологического ответа на терапию и динамику зрительных функций.

    Показано, что анализ генетических факторов является перспективным в прогнозировании ответа на антиангиогенную терапию в клинической практике ведения ДМО, что определяет направления дальнейших исследований.

    Разработан практический алгоритм ведения пациентов с ДМО, определяющий тактику на этапе диагностики и выбора последовательности и длительности анти-VEGF терапии.

    Методология и методы диссертационного исследования.

    Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного и ретроспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.

    Положения, выносимые на защиту

    1. Эффективность антиангиогенной терапии определяется сочетанием исходных демографических (возраст) и общеклинических (уровень АД, гликированного гемоглобина, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) факторов.

    2. Использование оценки состояния сетчатки с выделением типов отека и анализом состояния фоторецепторов и НПМ по ОКТ позволяет объективно оценить тяжесть морфологических изменений и прогнозировать ответ на терапию, включая динамику зрительных функций

    3. Ответ на анти-VEGF терапию ДМО взаимосвязан с определенным генотипом полиморфного локуса в гене VEGF-A.

    Степень достоверности и апробация результатов.

    Степень достоверности проведенных результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и обследованных больных с использованием современных клинико-инструментальных методов исследования.

    Апробация результатов.

    Основные положения диссертации обсуждены и доложены на 33-м Международном конгрессе ESCRS (Барселона, 2015), на 14-й научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2016» (Москва, 2016), на Международном форуме ESASO RETINA Academy, 2017 (Барселона, 2017), на RETINA Academy (Санкт-Петербург, апрель 2017), на 23-м Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург 2017), на 10-м Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2017), на 24-м Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2018), на 11-м Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2018), на Международной конференции по офтальмологии «Восток-Запад», 2018 (Уфа, 2018), на 1-м Национальном форуме офтальмологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2018).

    Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Патология сенсорных систем организма» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск, 2019).

    Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России в рамках темы «Патогенез, диагностика и лечение неинфекционных заболеваний органа зрения», номер государственной регистрации 01201450194.

    Внедрение результатов исследования.

    Разработанные прогностические критерии эффективности анти-VEGF терапии у больных с ДМО внедрены в диагностический алгоритм обследования пациентов офтальмологического отделения ГБУЗ НСО «ГНОКБ», в учебно-педагогический процесс кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «НГМУ» Минздрава РФ.

    Публикации.

    По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 8 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук, из них 6, входящих в базу цитирования Scopus и Web of Science.

    Объем и структура диссертации.

    Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, содержащих обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, списка иллюстративного материала, приложения. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 41 рисунком. Список литературы включает 171 источник (22 отечественных и 149 зарубежных).

    Личный вклад автора.

    Автор непосредственно участвовал в наборе больных, организации и проведении всех этапов исследования, обработке медицинского и статистического материала, анализе и интерпретации полученных данных, а также в подготовке публикаций по теме диссертации.

    

Материалы и методы исследования



     Клиническая характеристика пациентов и дизайн исследования.

    Исследование выполнено на базе офтальмологического отделения ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» в период с 2015 по 2018 гг. Исследование проведено в соответствии с Хельсинской декларацией на основании подписанного пациентом информированного добровольного согласия, одобрено этическим комитетом организации (протокол № 2 от 22.06.2015 г).

    Всего в исследование были включены 326 первичных пациентов (326 глаз) с установленным диагнозом ДМО. Критерием включения в исследование было наличие клинически значимого ДМО, определяемого при биомикроскопии по толщине сетчатки в макулярной области в диаметре диска зрительного нерва от центра фовеа согласно критериям ETDRS (Дедов И. И. с соавт., 2017). При наличии ДМО обоих глаз учитывался только один с более выраженными изменениями.

    Критерии исключения – наличие препролиферативной и пролиферативной стадии ДР, сопутствующих глазных заболеваний, патология витреомак улярного интерфейса с тракционным компонентом, ишемический тип отека по данным ФАГ, лазерная коагуляция в анамнезе, предшествующая интравитреальная терапия, хирургические вмешательства на стекловидном теле. Клинико-демографические характеристики пациентов представлены в таблице 1.

    Пациенты находились под постоянным ежемесячным наблюдением, период наблюдения не менее 12 месяцев.

    Пациенты разделены на 2 группы в зависимости от вида получаемой терапии: ранибизумаб – 226 (69,3 %) и афлиберцепт 100 (30,7 %) глаз. На протяжении исследования пациенты получали только один препарат без «переключений». По типу макулярного отека (ОКТ) выделено 4 группы пациентов (глаз) – губчатый, кистозный, с серозной ОНЭ и смешанный (классификация Otani T. et al., 1999 в модификации).

    По состоянию эллипсоидной зоны пациенты разделены на 3 группы (Sun J. K. et al., 2014): «А» – полная визуализация слоев внутренних и наружных сегментов ФР – 114 глаз (34,96 %); «В» – нарушение целостности наружных и/или внутренних сегментов ФР и сохранная НПМ – 95 глаз (29,14 %); «С» – разрушение слоя ФР и НПМ – 117 глаз (35,90 %).

    Выделено и изучено 5 групп прогностических факторов, потенциально влияющих на эффективность результатов антиангиогенной терапии: демографические (пол, возраст); общеклинические (длительность и тип СД, компенсация углеводного обмена, уровень АД, показатели липидного обмена (ТГ, ХС ЛПВП, ЛПНП); фармакологические (вид препарата, количество инъекций); клинические офтальмологические (исходная МКОЗ, исходная ЦТС, объем макулы, длительность МО, ОКТ-типы МО и состояние эллипсоидной зоны); генетические.

    Степень ответа выраженности ответа оценивалось согласно классификации (Amoaku W. M. et al., 2015): группа хорошего ответа: редукция > 25 % ЦТС, отсутствие ИРЖ, ИРК и СРЖ, повышение МКОЗ более чем на 5 букв; удовлетворительного ответа: редукция < 25 % ЦТС, частичная редукция ИРЖ, ИРК и СРЖ, повышение МКОЗ менее чем на 5 букв; отсутствия ответа: полное отсутствие динамики или увеличение отека, появление дополнительной ИРЖ, ИРК, снижение МКОЗ. Дизайн проведенного исследования представлен на рисунке 1.

    Методы исследования

     Всем пациентам первично и при каждом визите выполнялся полный комплекс стандартных офтальмологических обследований: визометрия с определением МКОЗ, кераторефрактометрия, бинокулярная биомикроскопия, ОКТ, фундорегистрация. ФАГ – в начале исследования и при

    Генетические исследования выполнялись на базе лаборатории Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН под руководством М. Л. Филиппенко. Генотипирование выполнялось методом аллельной дискриминации ПЦР в режиме реального времени с помощью зондов TaqMan. Для исследования выбраны однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) - VEGF (rs2010963, rs3025039, rs69947) и VEGFR2 (rs1870377).

    Общая характеристика терапии и наблюдения пациентов. Введение ингибитора ангиогенеза проводилось в условиях операционной через 4 недели эндовитреально после местной эпибульбарной анестезии раствором алкаина (Alcon, США) через иглу 30 G в 3,5-4 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела. Всем пациентам выполнялось не менее 3 ежемесячных загрузочных инъекций (ранибизумаб 0,5 мг или афлиберцепт 2 мг), в режиме «по потребности» (pro re nata, «3+PRN»), дальнейшая тактика определялась после контроля функциональных и анатомических параметров (ОКТ и ФАГ).

    Статистическая обработка результатов. Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ OfficeStd. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Оценка значимости различия между группами проводилась непараметрическими методами – при помощи U-критерия Манна – Уитни. Сравнение между группами проводилось с помощью критерия Шеффе, сравнение внутри групп критерием Вилкоксона с поправкой Бонферони.

    Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (rs). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05, т. е. различие считалось статистически значимым, если p < 0,05.

    

Результаты исследования



     При анализе функциональных результатов в общей группе исследования, представленной 326 пациентами (326 глаз), среднее количество инъекций составило 6,45 ± 1,04, хороший ответ получен в 134 глазах (41,1 %), удовлетворительный – в 165 (50,6 %), в 27 глазах (8,3 %) ответа на терапию не наблюдалось. В группе хорошего ответа зарегистрировано максимальное повышение МКОЗ – с 0,19 ± 0,27 до 0,53 ± 0,33, ЦТС снизилась с (398,36 ± 0,32) мкм до (255,04 ± 0,26) мкм, в сравнении с группой с удовлетворительного ответа (р < 0,01), где острота зрения повысилась с 0,17 ± 0,18 до 0,27 ± 0,07 и отмечено незначительное снижение ЦТС – с (434,11 ± 0,32) мкм до (422,96 ± 0,33) мкм. В группе отсутствия ответа средняя МКОЗ не изменилась. Повышение остроты зрения отмечено у 250 пациентов (250 глаз, 76,69 %), среднее повышение МКОЗ составило 0,18 ± 0,24 (на 100 %), с наиболее высоким значением динамики на 0,14 ± 0,36 (77 %) после 3-й инъекции у 245 (75,16 %) пациентов. Положительная динамика состояния сетчатки в процессе лечения получена в 313 глазах (96,01 %), после третьей инъекции ЦТС уменьшилась на 23 % Δ (96 мкм ± 36 мкм), к окончанию периода лечения на 27 % Δ (111 мкм ± 76 мкм). Уменьшение макулярного объема максимально зарегистрировано после 3-й инъекции, Δ составила (1,22 мм³ ± 0,17) мм³ и дальнейшее незначительное снижение отмечено к окончанию периода наблюдения Δ (1,22 ± 0,17) мм³ .

    Динамика изменения остроты зрения и ЦТС в общей группе представлена на рисунке 2.

    Анализ динамики функциональных показателей в зависимости от исходной остроты зрения, которая в 62,26 % случаев была ниже 0,2, показал наиболее высокое повышение именно в этой группе на 0,19 ± 0,27 (317 %) (р < 0,005), в группах с остротой зрения 0,2–0,5 на 0,17 ± 0,12 (75 %) (р < 0,01), в группе выше 0,5 на 0,15 (32,6 %) (р < 0,05).

    У пациентов с исходной ЦТС ≥ 400 мкм уменьшение толщины сетчатки составило (172,78 ± 11,17) мкм (34,31 %) (р < 0,01), в группе с ЦТС ≥ 400 мкм Δ (47,36 ± 2,99) мкм (15 %) (р < 0,01). Динамика изменения МКОЗ и ЦТС в зависимости от исходных значений представлена на рисунке 3. Снижение МО в группе пациентов с наиболее низкой исходной остротой зрения (< 0,2) составило (1,76 ± 0,11) мм³ (р < 0,01), в группе с остротой зрения > 0,5 – (1,04 ± 0,38) мм³ (р < 0,05). Изменение макулярного объема у пациентов с ЦТС ≥ 400 мкм – (1,96 ± 0,55) мм³ в отличие от группы < 400 мкм, где Δ (1,05 ± 0,17) мм³ (р < 0,01).

    Динамика макулярного объема закономерно определяла и тип ответа, так при хорошем ответе Δ была достоверно выше и составила (1,97 ± 0,22) мм³ (р < 0,001) по сравнению с группой его отсутствия Δ (0,23 ± 0,11) мм³ (р < 0,01). В группе удовлетворительного ответа показатель составил (1,35 ± 0,19) мм³ (р < 0,005).

    Низкие функциональные результаты в группе пациентов ≥ 60 сопровождались более выраженными морфологическими изменениями по показателю как исходной ЦТС (418,92 мкм ± 115,24 мкм и 377,51 мкм ± 137,96 мкм соответственно), так и достигнутой к окончанию периода наблюдения (303,68 мкм ± 95,40 мкм и 278,07 мкм ± 72,01 мкм соответственно) (р < 0,05) (рисунок 4), численный показатель динамики ЦТС был также выше в данной группе пациентов: Δ 115,25 мкм ± 103,83 мкм (по сравнению с Δ 99,45 мкм ± 114,80 мкм) (р < 0,05).

    Пол. Влияния гендерного признака на степень ответа и выраженность функциональных и структурных изменений сетчатки в нашем исследовании не обнаружено.

     Длительность сахарного диабета. При анализе длительности заболевания пациентов сахарным диабетом рассмотренные критерии разделения (до 10 лет и более 10 лет) не показали достоверного отличия в выраженности ответа на терапию. Но повышение МКОЗ в первой группе было значимо выше (р < 0,001) и составило: через 3 месяца – 0,18 ± 0,16 (2-я группа – 0,11 ± 0,15), к окончанию наблюдения – 0,25 ± 0,17 (2-я группа – 0,18 ± 0,21).

    Корреляционная зависимость изменения МКОЗ от длительности СД, представлена на рисунке 8.

    Динамика изменения ЦТС была ниже в группе с наименьшим стажем заболевания (менее 10 лет), Δ составила (114,76 ± 128,31) мкм после 3-х месяцев терапии и (88,42 ± 86,6) мкм по окончании лечения (р < 0,05).

    Тип СД не оказал влияния на показатели динамики остроты зрения и суммарные результаты лечения.

    Компенсация углеводного обмена. В группе пациентов с концентрацией HbA1C < 7,5 % хороший ответ на терапию достигался в 4 раза чаще (77,44 % глаз) по сравнению с пациентами с уровнем HbA1C ≥ 7,5 % (18,13 %) (р < 0,01).

    Соответственно, полное отсутствие эффекта регистрировалось только у 2,26 % глаз в первой группе и 12,44 % – во второй.

    У пациентов с компенсацией углеводного обмена (HbA1C <7,5 %) достигнутое повышение остроты зрения (Δ 0,28 ± 0,22) более чем в 2 раза отличалось от группы, где HbA1C ≥ 7,5 % (Δ составила 0,12 ± 0,16) (р < 0,001), аналогично и динамика ЦТС в первой группе пациентов составила (130,59 ± 102,73) мкм к завершению наблюдения, по сравнению со второй группой (97,22 ± 106,95) мкм (р < 0,01) (рисунок 5).

    Длительность макулярного отека. Длительность макулярного отека определяла результаты лечения и частоту достижения ответа. МКОЗ составила 0,54 ± 0,3 (Δ 0,3 ± 0,23) в группе с длительностью менее 6 месяцев, что в 2,5 раза превышало значение 0,24 ± 0,21 (Δ 0,12 ± 0,16) при длительности ДМО более 1 года (р < 0,05).

     При стаже макулярного отека ≥ 1 года отмечены самые низкие показатели динамики повышения остроты зрения: Δ составила 0,12 ± 0, 16 по сравнению с группой < 6 месяцев (Δ 0,32 ± 0, 23) (р < 0,01) и группой 6 мес. – 1 год (Δ 0,22 ± 0, 21) (р < 0,005).

    Финальная ЦТС составила (287,95 ± 68,65) мкм (Δ 130,05 ± 93,80) мкм группе с длительностью МО менее 6 мес. по сравнению с (322,66 ± 189,66) мкм (Δ 105,23 ± 107, 47) мкм при длительно-существующем ДМО (р < 0,01). Динамика изменения остроты зрения и ЦТС в зависимости от длительности макулярного отека представлена на рисунке 6.

    Общеклинические данные. Анализ общеклинических данных соматического статуса пациентов показал, что прогностическими факторами эффективности антиангиогенной терапии при лечении ДМО явились: уровень АД (хороший ответ в 75,86 %,) уровень ЛПНП < 2,5 ммоль/л (83,67 %), ЛПВП ≥ 1,3 ммоль/л (65,52 %), ТГ < 1,7 (85,45 %).

    Эффективность терапии в зависимости от вида препарата. В исследовании пациенты были разделены в зависимости от получаемого интравитреального препарата на 2 группы: 1-я группа (226 глаз) ранибизумаб и 2-я группа (100 глаз) афлиберцепт. Среднее количество инъекций в 1-й группе составило 6,57 ± 0,70, во второй группе 6,34 ± 1,22.

    В 1-й группе хороший ответ получен в 75 глазах (33,2 %), удовлетворительный в 124 (54,86 %), не получено ответа у 27 пациентов (27 глаз; 11,94 %). Во 2-й группе не было пациентов, не ответивших на терапию: добиться хорошего ответа удалось в 59 (59 %), удовлетворительного в 41 (41 %) глазах.

    Повышение МКОЗ в группе ранибизумаба получено у 150 (66,37 %), в группе афлиберцепта у 100 (100 %) пациентов. После 3-х загрузочных инъекций МКОЗ была практически одинакова в обеих группах и составила 0,32 ± 0,28 и 0,32 ± 0,6 соответственно, при этом в 1-й группе острота зрения повысилась на 0,1 ± 0,11 (45,4 %), а во второй группе на 0,24 ± 0,21 (300 %). Положительная динамика достигнута у 146 пациентов, получающих ранибизумаб (64,61 %) и у 99 (99 %) – афлиберцепт. В ходе дальнейшего лечения удалось добиться повышения МКОЗ еще у 4 (1,76 %) пациентов 1-й группы и у 1 (1 %) пациента во 2-й группе. По окончании лечения финальная МКОЗ практически не изменилась в группе ранибизумаба 0,33 ± 0,28 и достигла значения 0,43 ± 0,26 в группе афлиберцепта. Динамика МКОЗ в зависимости от исходных значений и вида препарата отражена на рисунке 7.

    Изменение ЦТС получено в 100 % случаев после третьей инъекции в группе афлиберцепта и в 96,01 % глаз у пациентов, получающих ранибизумаб. Корреляционный анализ выявил сильную корреляционную зависимость между финальной МКОЗ и афлиберцептом (р < 0,001), финальной ЦТС для обоих препаратов (ранибизумаб 0,11 р < 0,01; афлиберцепт 0,24 р < 0,001) (рисунок 9).

    Критерии эффективности антиангиогенной терапии по данным оптической когерентной томографии. Тип макулярного отека. Наиболее низкая исходная МКОЗ наблюдалась у пациентов со смешанным типом макулярного отека (0,06 ± 0,18) и серозной ОНЭ (0,08 ± 0,17) по сравнению с другими типами МО (р < 0,05). К завершению исследования сохранялось сходное ранжирование по остроте зрения от максимальной к минимальной: губчатый отек – кистозный отек – серозная ОНЭ – смешанный отек (р < 0,05). Динамика повышения МКОЗ была достоверно выше в 3-й группе: 0,22 ± 0,20 (р < 0,005), при сохранении более высоких значений финальной МКОЗ в 1-й и 2-й группах пациентов: 0,38 ± 0,25 и 0,32 ± 0,27 (р < 0,05). Динамика МКОЗ в зависимости от типа макулярного отека представлена на рисунке 10.

    Пациенты с губчатым МО характеризовались наиболее благоприятными анатомическими показателями до и после лечения: Δ составила (202,00 ± 122,85) мкм (55,36 %). Самая высокая исходная ЦТС (456,84 ± 128,62) мкм отмечена при смешанном МО, (Δ 161,72 ± 138,78) мкм (35,46 %). При кистозном МО Δ составила (94,75 ± 82,53) мкм (23,5 %), с ОНЭ (Δ 117,84 ± 113,73) мкм, (26,53 %) (р < 0,05 по сравнению со всеми группами) (рисунок 10).

    В группе губчатого отека наблюдался хороший и удовлетворительный ответы на терапию (n = 124; 94,74 %) (р < 0,05). При этом в группе с ОНЭ регистрировалась самое высокое количество пациентов с хорошим ответом (n = 18; 64,3 %).

    Группы кистозного и смешанного отека преимущественно характеризовались удовлетворительным ответом (31 %, n = 34 и 45,4 %, n = 25). В группе с кистами нейроэпителия диаметром < 250 мкм редукция макулярного отека составила (202,00 ± 122,85) мкм, при этом в 47,73 % достигнут положительный и в 47,73 % – удовлетворительный ответ. При кистах 250-500 мкм и > 500 мкм получены сходные результаты: соответственно, с 33,33 % и 30,56 % частотой достижения хорошего и в 53,15 % и 58,33 % – удовлетворительного ответа. Повышение МКОЗ было сопоставимо во всех группах исследования, при этом в группе > 500 мкм получена достоверно (р < 0,01) по сравнению со всеми группами более высокая Δ , которая составила 0,22 ± 0,25.

    Состояние фоторецепторов и НПМ. Показатели исходной и финальной МКОЗ были наиболее высокими (р < 0,05) в группе А, динамика к концу наблюдения также была максимальной в этой группе и составила более трех строк (0,36 ± 0,14), при минимальных изменениях в группе С – (0,13 ± 0,05) (р < 0,05). Несмотря на наиболее выраженное снижение толщины сетчатки, достигнутое в третьей группе (Δ составила 135,6 мкм, р < 0,001), динамика морфологических показателей не сопровождалась значимым улучшением зрительных функций в группах В и С.

     Следующим этапом исследования стало определение состояния ФР и НПМ, полное восстановление которых отмечено в группе А к концу периода наблюдения (p < 0,05) (рисунок 12). Динамика функциональных и морфологических параметров на фоне терапии представлена в таблице 2

    В группе В произошло уменьшение линии разрушения DIL с (743,3 ± 0,18) мкм до (285,2 ± 0,45) мкм; DEL – с (368,7 ± 0,29) мкм до (148,9 ± 0,34) мкм и DIEL – c (657,0 ± 0,33) мкм до (183,2 ± 0,19) мкм (р < 0,05 по сравнению с группой С).

    В группе С зарегистрированы самые высокие численные показатели изменения протяженности линии разрушения и полного восстановления структуры не произошло, что обусловило низкое и незначимое изменение МКОЗ (рисунок 12).

    Влияние генетических факторов на результаты терапии. В исследовании доказано наличие только одного ОНП, статистически значимо ассоциированного с отсутствием ответа на анти-VEGF терапию – rs3025039 (VEGFA). Распределение генотипов и связь между ответом на лечение анти-VEGF и ОНП анти-VEGFA и VEGFR2 представлена в таблицах 3 и 4

     С изменением ЦТС ассоциирован только rs3025039 (VEGFA): на (31,4 ± 13,0) мкм меньше снижается ЦТС на каждый аллель Т, p = 0,02. Уменьшение объема макулы ассоциировано с rs2010963 (VEGFA), у носителей аллеля С после трех инъекций достигнуто большее снижение (–0,31 ± 13,5 на каждый аллель С, p = 0,03).

    Для носителей аллеля Т локуса rs3025039 (VEGFA), наоборот, показано более низкое значение уменьшения объема макулы (на 0,56 ± 0,18 меньше на каждый аллель Т, p = 0,03).

    Таким образом, генотип является одним из прогностических факторов эффективности антиангиогенной терапии, пациенты с генотипом Т/Т полиморфного локуса rs3025039 (VEGFA) статистически значимо хуже отвечают на анти-VEGF терапию.

    

Выводы



     1. Прогностическими факторами эффективности антиангиогенной терапии явились: возраст пациента моложе 60 лет, уровень гликированного гемоглобина менее 7,5 % ммоль/л, длительность макулярного отека менее 6 месяцев, уровень АД (систолическое < 130 мм рт. ст., диастолическое < 100 мм рт. ст.), уровень ЛПНП < 2,5 ммоль/л, ЛПВП ≥ 1,3 ммоль/л, ТГ< 1,7 ммоль/л, сопровождающиеся достоверным повышением функциональных и нормализацией анатомических параметров сетчатки.

    2. В общей группе пациентов хороший ответ на антиангиогенную терапию получен в 134 глазах (41,1 %), удовлетворительный – в 165 (50,6 %), в 27 глазах (8,3 %) ответа не наблюдалось. Повышение остроты зрения достигнуто в 76,69 % глаз, резорбция макулярного отека, сопровождающаяся восстановлением анатомического профиля сетчатки в 96,01 %. Среднее повышение МКОЗ составило 0,18 ± 0,24 (100 %), снижение ЦТС 110,84 ± 0,24 (25 %), при этом максимальная динамика остроты зрения на 0,14 ± 0,36 (78 %) в 75,16 % и снижение ЦТС на 96 мкм ± 36 мкм (14 %) глаз после 3-й инъекции. В группе хорошего ответа зарегистрировано максимальное МКОЗ – с 0,19 ± 0,27 до 0,53 ± 0,33; в группе удовлетворительного ответа – с 0,17 ± 0,18 до 0,27 ± 0,07, в группе отсутствия ответа средняя МКОЗ не изменилась.

    3. При анализе сравнительной эффективности препаратов в группе афлиберцепта в 100 % случаев достигнуто повышение МКОЗ и нормализация анатомического профиля сетчатки по сравнению с группой ранибизумаба – 66,37 % и 96,01 %. Среднее повышение остроты зрения в группе афлиберцепта Δ 0,35 ± 0,09 в отличии от группы ранибизумаба, где (Δ 0,13 ± 0,11), динамика статистически достоверна только у пациентов с остротой зрения 0,5 и выше.

    4. Типы отека по данным ОКТ (губчатый и с ОНЭ) явились прогностическими критериями хорошего ответа, наличие кист нейроэпителия независимо от размеров не оказало значимого влияния на тип ответа, при достоверном их влиянии на исходную остроту зрения, центральную толщину сетчатки их динамику в процессе лечения.

    5. В ходе исследования установлена сильная корреляционная зависимость между длительностью заболевания СД, стажем ДМО, уровнем HbA1C (%), систолического и диастолического АД, видом препарата, количеством инъекций и функциональными (МКОЗ) и морфологическими параметрами (ЦТС и МО). Показана корреляционная взаимосвязь между ЦТС, макулярным объемом и МКОЗ как исходно, так и в финале лечения.

    6. Динамика повышения и восстановления зрительных функций зависит от состояния нейросенсорной сетчатки. Темпы и резервы повышения МКОЗ определяются уровнем анатомической целостности наружных и внутренних сегментов фоторецепторов и наружной пограничной мембраны.

    7. Генотип является одним из прогностических факторов эффективности антиангиогенной терапии, показана статистически значимая взаимосвязь полиморфного локуса rs3025039 (VEGF A) генотипа Т/Т с типом ответа.

    

Практические рекомендации



    Выполненный в рамках настоящего исследования анализ влияния демографических, системных, офтальмологических характеристик на эффективность антиангиогенной терапии позволил разработать практический протокол лечения пациентов с ДМО, индивидуализировать режим терапии, ее длительность, приоритет в выборе препарата и прогноз восстановления зрительных функций и анатомических параметров.

    

Список работ, опубликованных по теме диссертации



    1. Взаимосвязь определяемых по ОКТ типов диффузного диабетического макулярного отека и эффективности терапии / А. Ж. Фурсова, Н.В. Чубарь, М.С. Тарасов, И.Ф. Сайфуллина [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. – 2016. – № 1. – С. 227–231.

    2. Клинические параллели состояния фоторецепторов сетчатки и восстановления зрительных функций при диабетическом макулярном отеке / А. Ж. Фурсова, Н.В. Чубарь, М.С. Тарасов, И.Ф. Сайфуллина [и др.] // Вестник офтальмологии. – 2017. – № 1. – С. 11–18.

    3. Эффективность лечения диффузного диабетического макулярного отека в зависимости от структурных изменений макулярной области, определяемых при оптической когерентной томографии / А. Ж. Фурсова, Н.В. Чубарь, М.С. Тарасов, И.Ф. Сайфуллина [и др.] // Вестник офтальмологии. – 2016. – № 4. – С. 35–42.

    4. Прогностические факторы эффективности антиангиогенной терапии при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации / А. Ж. Фурсова, Н.В. Чубарь, М.С. Тарасов, М.А. Васильева [и др.] // Вестник офтальмологии. – 2018, № 1. – С. 48–55.

    5. Антиангиогенная терапия диабетического макулярного отека. От теории к клинической практике / А. Ж. Фурсова Н.В. Чубарь, М.С. Тарасов, М.А. Васильева [и др.] // Вестник офтальмологии. – 2018, № 2. – С. 12–22.

    6. Генетические критерии ответа на антиангиогенную терапию при лечении диабетического макулярного отёка / А. Ж. Фурсова, Н.В. Чубарь, М.С. Тарасов, М.А. Васильева [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. – 2018, №5. – С. 11–18.

    7. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома. Эпидемиологические и клинико-патогенетические аспекты сочетанного течения / А. Ж. Фурсова, О.Г. Гусаревич, М.С. Тарасов, М.А. Васильева [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. – 2018. №5. – С. 83–91.

    8. Антиангиогенная терапия возрастной макулярной дегенерации / А.Ж. Фурсова, Н.В. Чубарь, М.С. Тарасов, М.А. Васильева, [и др.] // Вестник офтальмологии. – 2018. – № 6. – С. 59–67.

    9. Optical Coherence tomography and treatment outcomes in diffuse diabetic macular edema / Anzhella Fursova [et al., Michail Tarasov] // Ophtalmic Research. Oct., 2015. - p. 17

    

Список сокращений



    ДМО – диабетический макулярный отек

    ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

    ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

    МКОЗ – максимальная корригированная острота зрения

    МО – макулярный объем

    НПМ – наружная пограничная мембрана

    ОКТ – оптическая когерентная томография

    ОНП (SNP) – single nucleotide

    polymorphism – одно нуклеотидный полиморфизм

    ОНЭ – отслойка нейроэпителия

    ЦТС – центральная толщина сетчатки

    DEL (disrupted ELM length) – протяженность участка с разрушенной НПМ

    DIEL – протяженность участка с разрушенными внутренними и наружными сегментами фоторецепторов и разрушенной НПМ

    DIL (disrupted IS/OS length) – протяженность участка с разрушенными внутренними и наружными сегментами фоторецепторов

    VEGF (Vascular endothelial growth factor) – фактор роста эндотелия сосудов


Город: Москва
Дата добавления: 18.09.2019 14:50:48, Дата изменения: 19.09.2019 15:43:42