Онлайн доклады

Онлайн доклады

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Конгресс

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Конгресс

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Все видео...
Год
2019

Морфофункциональное состояние сетчатки при неэкссудативной форме возрастной макулярной дегенерации и глаукоме


Органзации: В оригинале: ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней»
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
    

    Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

    

Общая характеристика работы



    Актуальность темы исследования

     Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) и первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) – заболевания глаз, являющиеся основными причинами необратимого снижения зрения у лиц пожилого возраста по всему миру. Распространенность глаукомы в мире по прогнозам увеличится до 76 и 111,8 миллионов в 2020 и 2040 годах соответственно (Tham Y.C.,2014).

    Распространенность ВМД существенно увеличивается с возрастом (Chou C.F., 2013). Сочетание данных видов патологии на одном глазу существенно ухудшает прогноз по зрению, постепенно приводя к инвалидизации пациентов ( Skalicky S.E., 2016). Изучение заболеваний, сопутствующих ВМД, таких как катаракта и ПОУГ показало, что у всех пациентов с ВМД ранее было диагностировано какое -либо из указанных заболеваний. Вероятно, они могут оказывать взаимное влияние на течение процесса, особенно в паре ВМД – ПОУГ (Кулик А.В., 2012). У 41,1% больных ПОУГ выявлена неэкссудативная форма ВМД (Мошетова Л.K., 2001). В ходе изучения клинических особенностей ВМД при сочетанной патологии было обнаружено, что неэкссудативная форма ВМД преобладает при всех стадиях ПОУГ, с увеличением стадии ПОУГ возрастает доля неэкссудативной ВМД терминальной стадии – атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ) (Панова И.Е., 2014; Прокопьева М.Ю., 2014).

    Одним из малоизученных аспектов клинического течения при сочетанной патологии – ВМД и ПОУГ – является влияние препаратов, используемых для гипотензивной терапии ПОУГ на морфофункциональное состояние сетчатки при ВМД. В лечении ПОУГ для снижения офтальмотонуса широко применяются препараты, относящиеся к аналогам простагландина F2α. Так как топические простагландины были разработаны в качестве агентов, снижающих ВГД, недостаточно исследований было посвящено их действию на задний сегмент глаза. Простагландиновые F-рецепторы экспрессируются на хориоидальных сосудах и сетчатке, вследствие чего можно предположить, что топические аналоги простагландинов могут воздействовать на эти структуры (Аветисов С.Э., 2017). Существуют исследования, согласно результатам которых применение латанопроста может вызвать кистозный макулярный отёк, в особенности у пациентов с афакией и артифакией, однако механизм действия остаётся неясным (Tsapardoni F.N., 2017). Индуцируемое аналогами простагландина F2α повышение активности матриксных металлопротеиназ (MMP), принимающих участие в процессах ангиогенеза, миграции и дифференциации клеток, предполагает возможную роль MMP в прогрессировании неэкссудативной формы ВМД до неоваскулярной и вероятность того, что применяемые местно простагландины физиологически активны в заднем сегменте. Вопрос о том, должны ли эти препараты индуцировать развитие неоваскулярной мембраны у пациентов с ВМД, остается открытым (Scherer W.J., 2006).

    Генетические факторы при ВМД и ПОУГ способствуют развитию данных заболеваний, имеют влияние на клиническую картину и предопределяют эффективность терапии (Бойко Э.В., 2013; Black J.R., 2016; Ghanbari M., 2017; Warwick A., 2018). Необходимость назначения молекулярно-генетического исследования при данных заболеваниях является дискутабельным вопросом (Ratnapriya R., 2013).

    Цель исследования – изучение морфофункциональных показателей сетчатки и проведение молекулярно-генетического исследования ряда полиморфизмов у пациентов с неэкссудативной формой ВМД в сочетании с ПОУГ, а также влияния препаратов, используемых для гипотензивной терапии ПОУГ на течение заболевания.

    Задачи исследования:

    1. Изучить частоту прогрессирования ВМД до атрофической и неоваскулярной форм (категория 4 по AREDS) у пациентов с изолированной патологией и с сочетанием ВМД и ПОУГ.

    2. Оценить влияние различных групп лекарственных средств, используемых при терапии ПОУГ на прогрессирование неэкссудативной формы ВМД (AREDS 2-3) до атрофической и неоваскулярной (AREDS 4) у пациентов с сочетанием ВМД и ПОУГ.

    3. Проанализировать параметры толщины слоев копмлекса ганглиозных клеток (КГК) сетчатки при изолированной неэкссудативной ВМД на различных стадиях и в сочетании с ПОУГ.

    4. Изучить морфологические особенности изменений РПЭ на различных стадиях изолированной неэкссудативной ВМД и в сочетании с ПОУГ и их взаимосвязь с параметрами толщины сосудистой оболочки и скоростью прогрессирования ВМД.

    5. Оценить закономерность возникновения и прогрессирования ВМД при наличии полиморфизмов генов CFH rs1061170, ARMS2 rs10490924, TIMP3 rs713685, встречаемости полиморфизма гена IL1β rs16944 (-511 C/T) у пациентов с сочетанием ВМД и ПОУГ.

    Научная новизна:

    1. Впервые на репрезентативной выборке проанализирована зависимость перехода неэкссудативной формы ВМД AREDS 2-3 в неоваскулярную AREDS 4 у пациентов с сочетанием неэкссудативной ВМД и ПОУГ на различных видах гипотензивной терапии ПОУГ. Доказано отсутствие влияния длительной монотерапии аналогами простагландинов на прогрессирование ВМД.

    2. Проанализированы параметры толщины слоев КГК сетчатки при изолированной неэкссудативной ВМД на различных стадиях и в сочетании с ПОУГ.

    3. Изучены морфологические особенности изменений РПЭ на различных стадиях неэкссудативной ВМД и в сочетании с ПОУГ и их взаимосвязь с параметрами толщины сосудистой оболочки и скоростью прогрессирования ВМД: различие параметров толщины сосудистой оболочки при различных типах друз, степень вовлечения РПЭ и наружных слоев сетчатки в зависимости от типа участка атрофии, зависимость толщины сосудистой оболочки от размера участка атрофии РПЭ, варианты клинического течения ВМД при различных морфотипах РПЭ при отслойке РПЭ.

    4. Получены данные о структурных особенностях и динамических изменениях параметров толщины сосудистой оболочки на различных стадиях неэкссудативной ВМД и в сочетании с ПОУГ.

    5. Выявлены закономерности возникновения и прогрессирования ВМД при наличии полиморфизмов генов CFH rs1061170, ARMS2 rs10490924.

    Теоретическая и практическая значимость работы:

    1. Не найдено связи между длительным использованием топических простагландинов в качестве монотерапии при ПОУГ в сочетании с ВМД и прогрессированием неэкссудативной ВМД до неоваскулярной, что определяет отсутствие необходимости отмены и возможность назначения аналогов простагландинов с целью стабилизации внутриглазного давления при ПОУГ на фоне неэкссудативной ВМД.

    2. У пациентов с изолированной неэкссудативной ВМД определены особенности ряда морфологических изменений хориоретинального интерфейса, встречающиеся при изолированной ВМД и сочетании ВМД с ПОУГ, позволяющие оценить степень взаимовлияния ВМД и ПОУГ и имеющие прогностическое значение: снижение толщины слоев комплекса КГК при терминальной стадии ВМД, а также сочетании ВМД и ПОУГ; взаимосвязь толщины сосудистой оболочки и разновидности друз РПЭ, стадии ВМД, сочетания с ПОУГ и размера участка атрофии РПЭ на терминальной стадии ВМД; степень вовлечения РПЭ и наружных слоев сетчатки при различных типах участков атрофии РПЭ, а также наиболее характерные варианты прогрессирования ВМД при наличии ОПЭ в зависимости от фенотипа РПЭ на вершине отслойки.

    3. Установлена степень влияния генетических полиморфизмов CFH rs1061170, ARMS2 rs10490924, выявление аллелей высокого риска которых напрямую связано с прогрессированием ВМД, что подтверждает необходимость включения этих полиморфизмов в генетический скрининг, являющийся важным компонентом «прогностической модели» ВМД.

    Методология и методы диссертационного исследования:

    Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания, применяемых в мировой научной практике, в том числе методы, разработанные и оптимизированные в институте.

    Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

    Положения, выносимые на защиту:

    1. Применение топических простагландинов в качестве моно- и сочетанной терапии ПОУГ на фоне неэкссудативной ВМД не приводит к развитию хориоидальной неоваскуляризации (прогрессированию до неоваскулярной ВМД).

    2. У пациентов с изолированной неэкссудативной ВМД категории 4 AREDS, а также в группах с сочетанной патологией – ВМД и ПОУГ – вне зависимости от стадии ВМД достоверно (р≤0,05) снижена толщины слоев КГК в сравнении с группой контроля и изолированной неэкссудативной ВМД категорий 2,3 AREDS.

    3. При изолированной неэкссудативной ВМД на различных стадиях с разными типами друз на глазном дне и в сочетании с ПОУГ выявлено достоверное изменение параметров сосудистой оболочки (p≤0,05).

    4. У пациентов с изолированной неэкссудативной ВМД на различных стадиях выделен ряд изменений РПЭ, выявление которых необходимо для оценки скорости прогрессирования заболевания.

    5. Выявление аллелей риска полиморфизмов генов CFH rs1061170, ARMS2 rs10490924 напрямую связано с развитием ВМД и прогрессированием заболевания до поздней стадии.

    Степень достоверности работы:

    Достоверность проведенных исследований и их результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок материала, использованием современного сертифицированного офтальмологического оборудования, проведением исследований в стандартизованных условиях.

    Анализ материала и статистическая обработка полученных данных результатов выполнены с применением современных методов в соответствии с общепринятыми алгоритмами.

    Апробация работы

    Материалы диссертационной работы были представлены, доложены и обсуждены на XVI международном конгрессе ESASO Retina Academy (Barcelona, Spain, 2016), VII Международном молодежном медицинском конгрессе "Санкт-Петербургские научные чтения (Санкт-Петербург, 2017), Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2018), Всероссийская научно-практическая студенческая конференция с международным участием «Медицинская весна» (Москва, 2018), Международном биомедицинском конгрессе ISCOMS (Netherlands, Groningen, 2018), III встрече молодых офтальмологов EMYO (Poland, Krakow, 2018), XV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2018г.), 17-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Сочи, 2019г.).

    Личный вклад автора в проведенные исследования состоит в непосредственном участии в планировании, постановке задач и выборе методов исследования, подготовке и проведении всех исследований, апробации большинства результатов, подготовке публикаций и научных докладов по теме диссертационной работы. Автором лично получены основные результаты работы, проведен статистический анализ, подготовлен обзор современной литературы, сформулированы выводы.

    Внедрение результатов работы:

    Результаты работы внедрены в клиническую практику Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт глазных болезней».

    Публикации

    По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 4 из них – в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

    Структура и объем диссертационной работы

    Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель содержит 275 источников (80 отечественных и 195 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 34 рисунками.

    

Содержание работы



    Материал и методы исследования

     Исследование проведено на выборке из 108 пациентов (158 глаз), у которых выявлена неэкссудативная ВМД категорий 2-4 AREDS (42 мужчин, 66 женщин). Из них с сочетанной патологией – ВМД и ПОУГ – 67 пациентов (94 глаза).

    Группу контроля составило 50 пациентов (100 глаз) без патологических изменений на глазном дне, соответствующих ВМД и ПОУГ. Средний возраст пациентов – 76 ± 6.72 лет. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 36 месяцев. На протяжении периода наблюдения оценивались особенности хориоретинального интерфейса в макулярной области в динамике.

    Всем пациентам было выполнено стандартное офтальмологическое (визометрия, рефрактокератометрия, тонометрия, периметрия, биомикроскопия, офтальмоскопия) и дополнительное обследование. Оптическую когерентную томографию (ОКТ) проводили с использованием прибора Spectralis HRA+OCT («Heidelberg Engineering», Германия). С целью оценки изменений сетчатки в макулярной области, морфологии друз, а также последующей оценки толщины слоев комплекса ганглиозных клеток (КГК) производили объемное сканирование.

    Для измерения толщины слоев КГК была применена автоматическая сегментация слоёв сетчатки c последующей мануальной корректировкой при необходимости.

    Толщина слоев КГК рассчитывалась по девяти квадрантам решетки ETDRS. Для расчёта толщины хориоидеи проводили два перпендикулярных скана с пересечением в фовеолярной области в режиме «углубленного сканирования» (EDI). Использовали результаты 14 измерений, выполненных в ручном режиме с шагом в 1000 мкм. За субфовеолярную толщину хориоидеи принимали два измерения в зоне фовеолы. Аутофлюоресценцию глазного дна (ФАФ) производили с помощью прибора SPECTRALIS HRA+OCT «Heidelberg Engineering» (Германия). При интерпретации аутофлюоресцентных изображений оценивались изменения ФАФ рисунка. Для выявления зон атрофии РПЭ в макулярной области измеряли площадь областей гипоаутофлюоресценции в межаркадном пространстве с помощью программного обеспечения RegionFinder версии 2.4.

    Молекулярно-генетические исследования производились на базе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».

    Выделение ДНК для генетического анализа проводили из лейкоцитов венозной крови (4-8 мл) с использованием набора реактивов «Wizard Genomic DNA Purification Kit» фирмы «Promega» (USA) в соответствии с рекомендациями производителя. Анализ полиморфизма 4-х маркеров ядерного генома rs713685 (TIMP3), rs10490924 (ARMS2), rs1061170 (CFH) и rs16944 (-511 C/T IL1β ) у исследуемых индивидов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР проводилась на амплификаторе “Mastercycler Pro” производства компании «Eppendorf» с использованием HsTaq ДНК-полимеразы производства фирмы «Евроген». Была проведена амплификация ДНК. Для изучения локусов был проведен ПДРФ-анализ.

    Математическую и статистическую обработку полученных в ходе исследований данных проводили c использованием пакетов прикладных программ MS Excel; IBM SPSS Statistics 23.0). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали p≤0,05.

    Результаты собственных исследований

     В исследуемых группах была изучена частота прогрессирования ВМД до атрофической и неоваскулярной форм (категория 4 по AREDS) у пациентов с изолированной патологией и с сочетанием ВМД и ПОУГ за период наблюдения.

    Данные исследования свидетельствуют об отсутствии достоверных различий (p=0,34) в частоте прогрессирования ВМД до атрофической или неоваскулярной форм к концу периода наблюдения в обеих исследуемых группах.

    При сравнительном анализе частоты встречаемости атрофической и неоваскулярной форм у пациентов с прогрессированием ВМД до терминальной стадии (категория 4 AREDS) в группах с изолированной ВМД и сочетанной патологией – ВМД и ПОУГ, было выявлено статистически значимое (p=0,01) превалирование атрофической формы ВМД в группе с сочетанной патологией по сравнению с изолированной ВМД (31.91 и 14.06% соответственно ) и преобладание неоваскулярной формы в группе с изолированной ВМД (31.25 и 19.15% соответственно). Данный факт можно объяснить клиническими особенностями течения изолированной ВМД и сочетанной патологии – ВМД и ПОУГ.

    Результаты сравнительного анализа скорости прогрессирования ВМД у пациентов с сочетанной патологией (ВМД и ПОУГ) на монотерапии различными группами гипотензивных препаратов и у пациентов с ВМД в качестве группы контроля свидетельствуют о статистически значимом (р=0,01 между группами) преобладании терминальной стадии ВМД у пациентов в группе контроля и с сочетанной патологией на длительной терапии ингибиторами карбоангидразы II.

    Связи между длительным использованием топических аналогов простагландина и развитием неоваскулярной формы ВМД у пациентов с сочетанной патологией - ВМД и ПОУГ выявлено не было (р≥0,05 между группами).

    При анализе частоты встречаемости атрофической и неоваскулярной форм при прогрессировании ВМД в подгруппах по видам препаратов, применяемых при гипотензивной терапии, не было обнаружено достоверной связи (р≥0,05 между группами) между длительным использованием топических аналогов простагландина и развитием неоваскулярной формы ВМД у пациентов с сочетанной патологией – ВМД и ПОУГ.

    Данные сравнительного анализа морфометрических параметров нейросенсорной сетчатки методом ОКТ в макулярной области у 171 пациента (208 глаз) указывают на то, что у пациентов с сочетанной патологией – неэкссудативной ВМД категорий 2-4 AREDS и ПОУГ достоверно (р≤0,05 между группами) снижена толщина слоев КГК в сравнении с контрольной группой. Толщина слоев КГК в группах с сочетанием неэкссудативной категорий 2-4 AREDS ВМД и ПОУГ также ниже, чем в глазах с изолированной ВМД категорий 2-4 AREDS. Статистически достоверных различий показателей в остальных группах не выявлено (р≥0,1 между группами).

    При анализе подгрупп с различными стадиями ВМД, в группе с изолированной неэкссудативной ВМД категории 4 AREDS, а также в группах с сочетанной патологией – ВМД и ПОУГ – вне зависимости от стадии ВМД наблюдалось достоверное (р≤0,05 между группами) снижение толщины слоев КГК в сравнении с группой контроля и изолированной неэкссудативной ВМД категорий 2,3 AREDS. Статистически достоверного различия в параметрах толщины КГК в глазах с изолированной неэкссудативной ВМД категорий 2,3 AREDS и группе контроля не выявлено (р≥0,05 между группами).

    Для выявления взаимосвязи морфологического типа друз и толщины сосудистой оболочки был проведен квантитативый анализ средней и фовеолярной толщины хориоидеи и сравнение этих параметров по группам с различными фенотипами друз. Результаты сопоставления параметров толщины хориоидеи по группам указывают на достоверное (р≤0.05 между группами) различие этих показателей в зависимости от фенотипа друз. Наибольшая толщина сосудистой оболочки отмечена в глазах с наличием пахидруз в макулярной области (средняя толщина хориоидеи 304,78± 39,85 мкм, фовеолярная – 313,34± 38,17 мкм), наименьшая толщина – в глазах с преобладанием ретикулярных друз (173,51± 64,54 мкм и 186,81± 76,53 мкм соответственно). Средние показатели наблюдаются в глазах с мягкими друзами (226,24± 56,86 мкм и 238,15± 67,46 мкм).

    Обнаружена статистически значимая связь тестом χ ² Пирсона между стадией ВМД p=0,003(p≤0,05), а также сочетания с ПОУГ p=0,003(p≤0,05) и параметрами средней и фовеолярной толщины сосудистой оболочки. Данные сравнительного анализа толщины хориоидеи в подгруппах с ВМД категорий 1-4 AREDS свидетельствуют о достоверном уменьшении ее толщины в глазах с изолированной ВМД категории 4 AREDS в сравнении с изолированной ВМД более ранних стадий (р≤0,05 между группами). Наименьшая толщина хориоидеи наблюдается у пациентов с ВМД категории 4 AREDS в сочетании с глаукомой.

    При сопоставлении прочих групп достоверной разницы выявлено не было (р≥0,05 между группами).

    На основании анализа данных ФАФ в глазах с атрофической формой ВМД (категория 4 по AREDS), было выделено два типа очагов атрофии РПЭ, характеризующихся различным клиническим течением. Была выявлена связь между типом очага атрофии РПЭ и клиническим течением ВМД тестом χ ² Пирсона p=0,002 (p≤0,05). При первом типе очага атрофии РПЭ более часто встречается полная атрофия наружных слоев сетчатки и РПЭ (cRORA) с вовлечением фовеолярной области, при втором типе наблюдается частичная атрофия наружных слоев сетчатки и РПЭ (iRORA) без вовлечения фовеолярной области (р≤0,05 между группами). Изучение морфологии друз в макулярной области в глазах с различными фенотипами выявило более частую встречаемость ретикулярных друз на глазном дне при втором фенотипе p=0,03 (p≤0,05). Данные представлены в таблице 1.

     Достоверной зависимости скорости увеличения участка атрофии РПЭ от фенотипа выявлено не было (p=0,36, p=0,13).

    С целью выявления зависимости толщины сосудистой оболочки от размеров атрофического очага на терминальной стадии неэкссудативной ВМД (категории 4 AREDS) был проведен корреляционный анализ, по результатам которого была выявлена обратная корреляция размеров гипоаутофлюоресцентного очага, соответствующего атрофии РПЭ, средней толщины хориоидеи (K=-0,312, p=0,008) и фовеолярной толщины хориоидеи (K=-0,287, p=0,002). Доказано, что чем больше объем атрофии РПЭ, тем меньше толщина сосудистой оболочки.

    При анализе 32 глаз (28 пациентов) с друзеноидной ОПЭ, по данным ОКТ были описаны различные типы изменений отслоенного РПЭ, обусловленных, вероятно, особенностями морфологии и распределения РПЭ. Округлые локусы с высокой отражательной способностью соответствуют отторгающимся и интраретинальным фенотипам. Интраретинальные включения РПЭ часто присутствуют в наружном ядерном слое сетчатки и вплоть до слоя ганглиозных клеток. Интраретинальные гиперрефлективные очаги с тенями различного размера представляют собой полностью пигментированные, ядросодержащие клетки РПЭ, одиночные и сгруппированные. Диффузная отражательная способность соответствует вителлифомному фенотипу. В процессе динамического наблюдения пациентов с друзеноидными ОПЭ было отмечено, что отслаивающийся фенотип является начальным этапом миграции клеток РПЭ в наружную сетчатку и в последующем переходит в интраретинальный фенотип.

    Существуют также сочетанные варианты. Миграция клеток РПЭ в наружные слои сетчатки приводит к истончению слоя РПЭ и развитию разрыва РПЭ, коллапса ОПЭ и последующему формированию атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ.

    С целью изучения закономерности прогрессирования ВМД у пациентов с вышеперечисленными морфотипами РПЭ в проекции ОПЭ, была проанализирована частота встречаемости неоваскулярной формы и атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ различных степеней градации в конце периода наблюдения. Результаты анализа представлены в таблице 2.

    Анализ динамических изменений показал, что при интраретинальном фенотипе существенно чаще, чем при других типах (p≤0,05 между группами) происходит iRORA.

    При изучении влияния полиморфизмов ряда генов на клиническую картину ВМД и ПОУГ, интерпретация проводилась с учётом данных полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) и некоторых других исследований о степени влияния того или иного генотипа (Black J.R., 2015; Fritsche L.G., 2016).

    Фенотип РПЭ Конец периода наблюдения (36 мес.)

    С целью сопоставления количества пациентов – носителей аллелей различной степени риска гена фактора комплемента H (CFH) rs1061170 в группах с неэкссудативной ВМД категорий 2-4 AREDS и у пациентов без патологических изменений был проведен сравнительный анализ (рисунок 1). По данным литературы, к аллели высокого риска следует относить С:С, у носителей аллели С:Т риск развития ВМД увеличивается в 2.5 раза, Т:Т – низкий риск развития ВМД (Black J.R., 2015; Fritsche L.G., 2016). С помощью теста χ ² Пирсона, была выявлена взаимосвязь между наличием у пациентов ряда генотипов низкого, повышенного и высокого риска гена CFH и клиническим течением ВМД (p≤0,05).

    Данные сравнительного анализа, представленного на рисунке 1 свидетельствуют о том, что в группе контроля большая часть пациентов – носители аллеля низкого риска, в группе с ВМД процент носителей аллеля высокого риска существенно ниже, чем в группе контроля (р≤0,05 между группами).

    С целью оценки зависимости носительства аллелей различной степени риска от скорости прогрессирования, группа пациентов с ВМД была поделена на стадии 2,3 и 4 AREDS по истечении сроков наблюдения. Результаты приведены на рисунке 2.

     Как видно на рисунке 2, выявлено преобладание количества пациентов с генотипом высокого риска в группе с ВМД AREDS 4, в отличие от группы с медленно прогрессирующей ВМД и контролем.

    Согласно имеющимся в литературе данным, к аллели низкого риска гена возрастной макулопатии 2 (ARMS2 или LOC387715) rs10490924 следует относить G:G, у носителей аллели G:Т риск развития ВМД увеличивается в 2.7 раз, носительство аллели Т:Т свидетельствует об увеличении риска развития ВМД в 8.2 раза (Schaumberg, D. A., 2007). Тестом χ ² Пирсона была выявлена взаимосвязь между наличием у пациентов ряда генотипов низкого, повышенного и высокого риска гена ARMS2 и наличием ВМД (p=0,008). Данные сравнения количества носителей аллелей различной степени риска в процентном соотношении в группах с неэкссудативной ВМД категорий 2-4 AREDS и у пациентов без патологических изменений представлены на рисунке 3.

    Как видно на рисунке 3, высокий процент генотипа низкого риска представлен в группе контроля, высокий процент генотипа повышенного риска в группе с ВМД. Генотип высокого риска в обеих группах встречается в равных пропорциях.

    При распределении ВМД по стадиям не удалось выявить зависимости длительности прогрессирования от генотипа (рисунок 4).

    Анализ зависимости клинической картины от носительства аллели риска гена ингибитора металлопротеиназ 3 (TIMP3) rs713685 или протективной аллели в данном случае также не дал значимых показателей (рисунок 4). Более того, в литературе нет однозначных данных о влиянии третьего генотипа (Т:Т) на развитие ВМД. По нашим результатам, можно сделать предположение, что этот генотип является протективным.

    Такой же результат был получен при распределении по стадиям ВМД (рисунок 6).

    С целью изучения влияния на развитие глаукомы варианта гена rs16944 (-511 C/T IL1β ) был проведен сравнительный анализ количества пациентов – носителей различных аллелей в группе с ПОУГ и контрольной группе. Данные представлены на рисунке 7.

    Достоверных различий в количественном соотношении пациентов – носителей различных генотипов rs16944 (-511 C/T IL1β ) в группе пациентов с ПОУГ и контрольной группой выявлено не было.

    

Выводы



    1. Впервые на репрезентативном материале (108 пациентов, 158 глаз) проанализировано клиническое течение ВМД у пациентов с изолированной неэкссудативной ВМД и сочетанной патологией – ВМД и ПОУГ на протяжении 36 месяцев. В глазах с сочетанной патологией было отмечено статистически значимое (p≤0,05) превалирование атрофической формы ВМД.

    2. Доказано отсутствие влияния различных групп гипотензивных препаратов, применяемых при терапии ПОУГ на тип прогрессирования ВМД у пациентов с сочетанной патологией – ВМД и ПОУГ.

    3. Выявлено достоверное снижение толщины слоев КГК у пациентов с изолированной неэкссудативной ВМД категории 4 AREDS, а также в группах с сочетанной патологией – ВМД и ПОУГ – вне зависимости от стадии ВМД в сравнении с группой контроля и изолированной неэкссудативной ВМД категорий 2,3 AREDS (p≤0,05).

    4. Выделен ряд морфологических типов друз, включающих в себя мягкие сливные, субретинальные друзеноидные депозиты (ретикулярные друзы, псевдодрузы), пахидрузы, кутикулярные друзы. Выявлено различие параметров средней и фовеолярной толщины хориоидеи у всех морфотипов. Наибольшая толщина сосудистой оболочки была отмечена в глазах с наличием пахидруз в макулярной области (p≤0,005), наименьшая толщина – в глазах с преобладанием ретикулярных друз (p≤0,05). Средние показатели наблюдались в глазах с преобладанием мягких (p≤0,05) и кутикулярных друз (p≤0,05).

    5. Обнаружено изменение параметров средней и фовеолярной толщины хориоидеи в зависимости от стадии ВМД и сочетания с ПОУГ. Наименьшая толщина хориоидеи была выявлена у пациентов с ВМД категории 4 AREDS в сочетании с глаукомой (p≤0,05).

    6. Выделены типы очагов атрофии РПЭ, характеризующиеся различным клиническим течением. При первом типе более часто встречаются мягкие сливные друзы в макулярной области и полная атрофия РПЭ и наружных слоев сетчатки (cRORA) с вовлечением фовеолярной области, для второго типа характерно наличие ретикулярных друз на глазном дне, а также неполная атрофия РПЭ и наружных слоев сетчатки (iRORA) без вовлечения фовеолярной области.

    Различий в скорости роста очагов выявлено не было (p=0,36, p=0,13).

    7. Выявлена достоверная обратная связь между размерами очага гипоаутофлюоресценции и толщиной сосудистой оболочки у пациентов с неэкссудативной ВМД категории 4 AREDS (K=-0,312, p=0,008/ K=-0,287, p=0,002).

    8. Описаны варианты клинического течения при различных типах изменений РПЭ в глазах с друзеноидной ОРПЭ (отторгающемся, интраретинальном, виттелиформном, а также их сочетании). Доказано, что при интраретинальном типе существенно чаще, чем при других типах (p≤0,05) происходит iRORA.

    9. Выявлена взаимосвязь между наличием аллелей высокого риска по двум вариантам генов (CFH rs1061170, ARMS2 rs10490924) и развитием ВМД. Доказана зависимость скорости прогрессирования ВМД от генотипа риска CFH rs1061170.

    

Практические рекомендации



    1. Всем пациентам с изолированной неэкссудативной ВМД, а также в сочетании с ПОУГ, для выявления характерных признаков течения заболевания рекомендовано проведение комплекса неинвазивных методов исследования, включающих ОКТ, ФАФ с оценкой ряда морфометрических параметров в зависимости от стадии ВМД и сочетания с ПОУГ. Полученные результаты дают возможность поставить точный диагноз, определив форму и стадию ВМД, оценить степень влияния на зрительные функции каждого заболевания в отдельности, перспективы клинического течения ВМД и зрительный прогноз, проинформировав пациента о характере течения процесса и необходимости динамического наблюдения и своевременного лечения.

    2. При наличии сочетанной патологии – неэкссудативной ВМД и ПОУГ – при гипотензивной терапии ПОУГ, вне зависимости от стадии неэкссудативной ВМД, назначение аналогов простагландинов не противопоказано.

    3. На этапе скрининга пациентов с начальными проявлениями ВМД рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования полиморфизмов генов CFH rs1061170, ARMS2 rs10490924, с целью разработки корректных лечебно-профилактических мероприятий.

    

Список работ, опубликованных по теме диссертации



    1. Эфендиева М.Х., Рудько А.С., Карпилова М.А. Патофизиологические аспекты возрастной макулярной дегенерации и глаукомы // Национальный журнал глаукома. – 2017. – №3(15). – С. 81-92.

    2. Эфендиева М.Х., Карпилова М.А., Жабина О.А., Будзинская М.В. Оценка толщины хориоидеи при возрастной макулярной дегенерации и первичной открытоугольной глаукоме // Точка зрения. Восток - Запад. – 2016. – №3 – С. 107-109.

    3. Efendieva M., Budzinskaya M., Mikhaylova M., Plukhova A., Zhabina O., Shelankova A. Estimation Of Choroidal Thickness In Patients With Age-Related Macular Degeneration And Primary Open-Angle Glaucoma // Ophthalmic Research . – 2016. –№56 (suppl 1). – pp. 1–52

    4. Эфендиева М.Х., Плюхова А.А., Карпилова М.А., Кузнецов А.В. Оценка изменения толщины хориоидеи при разных стадиях сухой формы возрастной макулярной дегенерации // Отражение. – 2016. – №3. – С. 51-54.

    5. Эфендиева М.Х., Будзинская М.В. Сопоставление характеристик патологических изменений при сухой форме возрастной макулярной дегенерации по данным оптической когерентной томографии и аутофлюоресценции глазного дна // Практическая медицина. – 2017. – №3(104). – С. 108-110.

    6. Будзинская М.В., Стоюхина А.С., Жабина О.А., Эфендиева М.Х., Плюхова А.А., Андреева И.В. Анализ аутофлюоресцентной картины глазного дна у пациентов с миопической макулопатией // Точка зрения. Восток - Запад. – 2017. – №2 – С. 23-25.

    7. Рудько А.С., Эфендиева М.Х., Будзинская М.В., Карпилова М.А. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на ангиогенез и нейрогенез // Вестник офтальмологии. – 2017. – №3. – С. 75-80.

    8. Эфендиева М.Х., Пупышева А.Д. Изучение патоморфологических характеристик неэкссудативной ВМД по данным ОКТ, ОКТ-ангиографии и аутофлюоресценции глазного дна // Сборник тезисов XIII Международной (XXII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. – 2018. С.81–82.

    9. Pupysheva A.D., Efendieva M.H. Optical coherence tomography features of intermediate age-related macular degeneration in combination with glaucoma // 25 th International Student Congress Of (bio)Medical Sciences. Book of Abstracts. P.481-482.

    10. Дуржинская М.Х., Будзинская М.В. Особенности клинического течения возрастной макулярной дегенерации в сочетании с первичной открытоугольной глаукомой // Современные технологии в офтальмологии. – 2019. – №1(26). – С. 260-263.

    11. Эфендиева М.Х., Будзинская М.В., Кадышев В.В., ЗинченкоР.А., Савочкина О.А., Пупышева А.Д. Молекулярно-генетические аспекты возрастной макулярной дегенерации и глаукомы // Вестник офтальмологии. – 2019. – №3 – С. 121-127.

    

Список сокращений



    ВГД – внутриглазное давление

    ВМД – возрастная макулярная дегенерация

    ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

    ВПС – внутренний плексиформный слой

    ГКС – ганглиозные клетки сетчатки

    КГК – комплекс ганглиозных клеток

    МАК – мембранатакующий комплекс

    МКМ – микрометр

    ММР – матриксные металлопротеиназы

    НПМ – наружная пограничная мембрана

    ПОУГ – первичная открытоугольная глаукома

    ОКТ – оптическая когерентная томография

    ОРПЭ – отслойка ретинального пигментного эпителия

    РПЭ – ретинальный пигментный эпителий

    РПД – ретикулярные псевдодрузы

    СК – система комплемента

    СНВС – слой нервных волокон сетчатки

    СНМ – субретинальная неоваскулярная мембрана

    ФАФ – фундус аутофлюоресценция

    ЭЦМ – экстрацеллюлярный матрикс

    AREDS (Age–Related Eye Disease Study) – исследование возрастной глазной патологии

    BLamD (Basal Laminar Deposits) – базальные ламинарные депозиты

    cRORA (complete Retinal Pigment epithelium and Outer Retinal Atrophy) – полная атрофия пигментного эпителия и наружных слоев сетчатки

    EDI-ОCТ (Enhanced Depth Imaging Optical Coherence Tomography) – оптическая когерентная томография с модулем улучшенной глубины изображения

    iRORA (incomplete retinal pigment epithelium and outer retinal atrophy) – неполная атрофия пигментного эпителия и наружных слоев сетчатки

    VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) – фактор роста эндотелия сосудов

    PEDF (Pigment Epithelium-Derived Factor) – пигментный фактор эпителиального происхождения


Город: Москва
Дата добавления: 23.09.2019 14:41:46, Дата изменения: 23.09.2019 16:18:57