Онлайн доклады

Онлайн доклады

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Вебинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Новые технологии в офтальмологии 2022

Новые технологии в офтальмологии 2022

ОКТ: новые горизонты

Сателлитный симпозиум

ОКТ: новые горизонты

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Вебинар

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Вебинар компании «Rayner»

Вебинар компании «Rayner»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Вебинар

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Сателлитный симпозиум

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Вебинар

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Актуальные вопросы офтальмологии: в фокусе – роговица

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии: в фокусе – роговица

XIX Конгресс Российского глаукомного общества  «19+ Друзей Президента»

XIX Конгресс Российского глаукомного общества «19+ Друзей Президента»

Пироговский офтальмологический форум

Пироговский офтальмологический форум

Кератиты, язвы роговицы

Вебинар

Кератиты, язвы роговицы

Актуальные вопросы офтальмологии

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Сателлитный симпозиум

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Вебинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Новые технологии в офтальмологии 2022

Новые технологии в офтальмологии 2022

ОКТ: новые горизонты

Сателлитный симпозиум

ОКТ: новые горизонты

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Вебинар

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Вебинар компании «Rayner»

Вебинар компании «Rayner»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Вебинар

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Сателлитный симпозиум

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Вебинар

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Все видео...
Год
2021

Дифференцированный подход к лечению ангиоматоза сетчатки


Органзации: В оригинале: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца»
    Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

    Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН Нероев Владимир Владимирович

    

Общая характеристика работы



    Актуальность проблемы

    Ангиоматоз сетчатки представляет собой доброкачественную опухоль, которая представлена капилляроподобными каналами, окруженными крупными вакуолизированными и мелкими опухолеподобными клетками (Vortmeyer A.O., 1999, Chan C-C., 2005). В отечественной и зарубежной литературе встречаются такие синонимы заболевания, как гемангиобластома сетчатки (ГБС), капиллярная гемангиома сетчатки, ангиоматоз Гиппеля (Gass J.M.D., 1970, Кацнельсон Л.А., 1990, Singh A., 2001, Бровкина А.Ф., 2002). Довольно часто ГБС является проявлением редко встречающегося синдрома Гиппеля-Линдау (синдром VHL), который возникает в результате мутаций в гене-супрессоре опухолевого роста VHL (ген VHL) и ассоциирован с развитием целого ряда доброкачественных и злокачественных опухолей, а также кист различных локализаций (Toy B.C., 2012, Chou A., 2013). По сравнению с другими системными проявлениями синдрома VHL молекулярная генетика ГБС является наименее изученной. В единичных исследованиях, изучалась связь между типом или расположением мутаций в гене VHL и распространенностью ГБС, а также возникающими осложнениями (Chew E.Y., 2005, Wong W.T., 2007, Mettu P., 2010). Накопление знаний об особенностях спектра мутаций в гене VHL и их ассоциации с клиническими фенотипами необходимо для прогнозирования характера течения ГБС, своевременной диагностики заболевания и выбора тактики лечения.

     Отсутствие целенаправленной терапии ГБС обусловлено недостаточно изученным патогенезом; также неизвестными остаются факторы, вызывающие прогрессирование заболевания. Васкулоэндотелиальный (VEGF-A) и тромбоцитарный (PDFG-BB) факторы роста наиболее хорошо изучены в клинике синдрома VHL, однако имеется крайне ограниченное количество данных, касающихся их локального синтеза при ГБС (Los M., 1997, Chan C-C., 2007, Gossage L., 2015). Остается неизвестна роль в патогенезе ГБС новых цитокиновых молекул, ответственных за рост сосудов, таких как плацентарный фактор роста (PIGF-1), фактор роста гепатоцитов (HGF) или иначе рассеивающий фактор (SF), медиатор лимфангиогенеза VEGF-D, а также ряда хемокинов, принимающих участие в развитии других глазных заболеваний. Обсуждается роль стволовых клеток костного мозга в формировании ГБС (Chan C-C., 2005). Имеются данные, отражающие системные изменения концентрации факторов гемопоэза при синдроме VHL, в частности факторов стволовых клеток (SCF) и стромальных клеток -1α (SDF-1α) (Zagzag D., 2005, Liang X., 2007). Исследование локальной и системной продукции вышеуказанных факторов позволит получить новые знания о патогенезе ангиоматоза сетчатки, выделить потенциальные биологические маркеры для диагностики и прогноза данного заболевания, способствовать определению возможных молекул для разработки таргентной терапии. Несмотря на доброкачественный характер ГБС и, как правило, медленное прогрессирующее течение, прогноз для зрительных функций крайне неблагоприятный. Развитие осложнений приводит к необратимой потере зрения и инвалидизации (Lonser R.R., 2003), поэтому разработка подходов к ранней диагностике ангиоматоза сетчатки является актуальной задачей, так как позволит сохранить зрение и обеспечить пациентам высокое качество жизни. Диагностика ангиоматоза сетчатки основывается, главным образом, на характерной клинической картине и, при отсутствии осложнений, не вызывает затруднений. Ведущим методом инструментальной диагностики ГБС является флюоресцентная ангиография (ФАГ) (Cohen S-Y., 2005). Однако информативность более доступных, неинвазивных методов исследования: комплексного ультразвукового исследования (УЗИ), оптической когерентной томографии (ОКТ), ОКТ-ангиографии (ОКТ-А), – представляется малоизученной, а их использование – востребованным.

    Развитие осложнений ГБС приводит к увеличению числа диагностических ошибок. Ввиду сходства клинических проявлений, нередко возникают трудности при дифференциальной диагностике ГБС с реактивной астроцитарной опухолью сетчатки (РАОС). Поиск новых дифференциально-диагностических критериев этих двух заболеваний позволит повысить точность диагностики и обеспечит дифференцированную тактику ведения пациентов, их дальнейшее наблюдение, а также обследование с целью выявления опухолей других локализаций, ассоциированных с синдромом VHL. На сегодняшний день отсутствует единый алгоритм лечения ангиоматоза сетчатки. Ведущим методом, позволяющим разрушить ГБС, является лазерная коагуляция (ЛК), однако методика ее проведения остается весьма вариабельна, имеются ограничения при осложненных ГБС. В качестве альтернативного способа лечения ГБС применяется брахитерапия (БТ) (Balazs E., 1990, Kreusel K.M., 1998, Russo V., 2012). Единичные публикации не позволяют полноценно оценить эффективность данного метода, частоту осложнений и определить показания к его проведению.

    В последние годы для лечения ГБС стали применять интравитреальное введение (ИВВ) ингибиторов ангиогенеза (ИА) как в монотерапии, так и в комбинации с другими методами (Wong W.T., 2008, Hrisomalos F., 2010, Mennel S., 2010, Ach T., 2010).

    Однако неоднозначность полученных результатов исследований указывает на необходимость дальнейшего изучения целесообразности и эффективности их применения в лечении ангиоматоза сетчатки.

    На поздних стадиях заболевания единственной возможностью сохранения зрения является витреоретинальная хирургия (Angie H., 2011, Mariotti C., 2014). Используемые хирургические техники показывают различные анатомические и функциональные результаты. Поэтому вопрос об оптимальной методике хирургического лечения в настоящее время остается открытым.

    Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости углубления знаний о патогенезе заболевания, усовершенствования методов диагностики и лечения, разработки алгоритма дифференцированного подхода к ведению пациентов с данной патологией.

    Цель исследования

    Разработка дифференцированной тактики лечения ангиоматоза сетчатки.

    Задачи

    1. Проанализировать результаты комплексного клинического обследования с применением ОКТ и ОКТ-А пациентов с ангиоматозом сетчатки и выделить дифференциально-диагностические признаки заболевания.

    2. Оценить возможности комплексного УЗИ в оценке структурных и гемодинамических особенностей ГБС.

    3. Изучить особенности системной и локальной продукции вазоактивных и гемопоэтических факторов роста, а также влияние ингибиторов ангиогенеза на клинико-иммунологические показатели при ангиоматозе сетчатки.

    4. Изучить ассоциацию мутаций и полиморфных вариантов гена VHL c клиническими проявлениями ангиоматоза сетчатки.

    5. Оценить клинико-функциональные результаты лечения ангиоматоза сетчатки методами лазеркоагуляции и брахитерапии.

    6. Разработать метод хирургического лечения осложненных ГБС, проанализировать непосредственные и отдаленные анатомические и функциональные результаты.

    7. Предложить алгоритм ведения пациентов с ангиоматозом сетчатки, позволяющий персонифицировать мониторинг и тактику лечения.

    Научная новизна исследования

    1. Определены клинико-диагностические особенности ГБС и РАОС, выявлены и систематизированы дифференциально-диагностические критерии этих заболеваний.

    2. Впервые представлены структурные характеристики и гемодинамические параметры ГБС и РАОС, определены эхографические критерии в дифференциальной диагностике этих заболеваний и мониторинге эффективности лечения ангиоматоза сетчатки.

    3. Впервые проведен анализ особенностей локальной и системной продукции вазоактивных и гемопоэтических факторов роста у пациентов с ГБС и РАОС, на основании объективных количественных иммунологических показателей разработан способ дифференциальной диагностики этих заболеваний.

    4. Впервые выявлена частота наследуемых мутаций и полиморфных вариантов гена VHL, их взаимосвязь с клиническими проявлениями ангиоматоза сетчатки.

    5. Впервые изучено влияние ингибитора ангиогенеза на клинико-иммунологические показатели при ангиоматозе сетчатки.

    6. Разработана комбинированная методика хирургического лечения осложненных ГБС, изучены ее анатомические и функциональные результаты.

    Практическая значимость

    1. Установлены основные клинические, гемодинамические и иммунологические критерии ГБС и РАОС, позволяющие повысить точность и эффективность диагностики.

    2. Доказана необходимость включения комплексного УЗИ глаза в схему обследования больных с ГБС и мониторинге на различных этапах лечения.

    3. Показана информативность ОКТ-А в диагностике, мониторинге и оценке эффективности лечения ГБС.

    4. Обосновано применение ранибизумаба в комплексном лечении ангиоматоза сетчатки.

    5. Разработан способ комбинированного хирургического лечения осложненных ГБС, позволяющий достичь более высоких анатомических и функциональных результатов в сравнении с предшествующими методиками.

    6. Разработан алгоритм дифференцированной тактики лечения больных с ангиоматозом сетчатки, позволяющий улучшить клинико-функциональный результат лечения.

    Методология и методы исследования

     Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне ретроспективного и проспективного исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.

    Основные положения, выносимые на защиту

    1. Клинико-диагностическая, иммунологическая характеристика и дифференциально-диагностические критерии ангиоматоза сетчатки.

    2. Взаимосвязь наследственных мутаций и полиморфизмов гена VHL с клиническими проявлениями ангиоматоза сетчатки.

    3. Оценка эффективности различных методов лечения ангиоматоза сетчатки.

    4. Алгоритм дифференцированной тактики лечения пациента с ангиоматозом сетчатки в соответствии с установленными особенностями ретинального статуса.

    Внедрение

    Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии сетчатки и зрительного нерва, взрослого консультативно-поликлинического отделения ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России.

    Материалы диссертации включены в программы лекций для клинических ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклах последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца.

    Степень достоверности и апробация результатов работы

    Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и использованием современных методов обследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

    Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием X, XII Российский общенациональный офтальмологический форум (Москва, 2017, 2019), The 18th European Society of Retina Specialists Congress – EURETINA 2018 (Австрия, Вена, 2018), XXVI Международном офтальмологическом конгрессе "Белые Ночи" (Санкт-Петербург, 2020), VI Российский конгресс лабораторной медицины (Москва, 2020).

    Апробация диссертационной работы состоялась 23 сентября 2020 года на объединенной научной конференции отделений ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России.

    Публикации

    По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 – в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК, получено 3 патента РФ: №2644543 от 20.03.2017; №2666690 от 06.12.2017; №2668701 от 19.01.2018. Подана заявка на изобретение № 2020110531от 13.03.2020.

    Объем и структура диссертации

    Материал диссертации изложен на 285 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 7 глав (обзора литературы, материалов и методов, результатов клинического, инструментального, иммунологического, молекулярно-генетического обследования и результатов лечения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 37 таблиц и 85 рисунков. Список литературы включает 487 источников (65 отечественных и 422 зарубежных).

    

Содержание работы



    Работа выполнена на базе отдела патологии сетчатки и зрительного нерва (руководитель отдела – д.м.н., проф., академик РАН Нероев В.В.) совместно с отделом патологии глаз у детей (руководитель – д.м.н., проф. Катаргина Л.А.), отделом офтальмоонкологии и радиологии (руководитель – д.м.н., проф. Саакян С.В.), отделом ультразвуковых исследований (руководитель – д.м.н., проф. Киселева Т.Н.), отделом иммунологии и вирусологии (руководитель – к.б.н. Балацкая Н.В.) ФГБУ НМИЦ ГБ им. Гельмгольца в период с 2016 по 2020 гг.

    Материал и методы исследования

    Проспективно обследовано 73 пациента: 52 пациента (72 глаза) с ГБС и 21 пациент (22 глаза) с РАОС, которые составили группу сравнения. Взрослые пациенты – 61 (83,7%) человек, в возрасте от 18 до 65 лет (33,1±1,4 года), из них мужчин – 23 (37,7%), женщин – 38 (62,3%). Дети – 12 (16,4%) человек, в возрасте от 8 до 16 лет (12,4±0,7), из них 4 (33,3%) девочки и 8 (66,7%) мальчиков. Критериями исключения являлись: терминальная стадия заболевания, другие заболевания глаз. Ретроспективно проанализированы результаты лечения методом БТ 18 пациентов (18 глаз) с ГБС в возрасте от 11 до 53 лет (29±3,3 лет). Детей было 4 (22,2%), взрослых – 14 (77,8%), лиц мужского пола – 7 (39%), женского – 11 (61%).

    При проведении иммунологических исследований группу контроля составили 23 практически здоровых лиц в возрасте от 22 до 46 лет (27,4±1,4 года). Для анализа содержания цитокинов в стекловидном теле (СТ) 7 пациентов с ГБС группу сравнения составили 6 пациентов в возрасте от 21 до 49 лет (33±4,7 года), которым было проведено хирургическое лечение по поводу регматогенной отслойки сетчатки (РОС). Для анализа изменений уровня VEGF-A в СК и СЖ 10 пациентов с ГБС до и в различные сроки после ИВВ ранибизумаба была сформирована группа сравнения из 16 пациентов с ГБС, у которых производился забор СК и СЖ до каких-либо манипуляций. При проведении комплекса УЗИ группа контроля включала 20 практически здоровых лиц, без офтальмопатологии и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Пациентам проводили стандартное офтальмологические обследование (выполнено автором самостоятельно), а также специальные инструментальные методы исследования: при необходимости ФАГ (совместно с к.м.н. Рябиной М.В.), ОКТ, ОКТ-А, комплексное УЗИ (совместно с д.м.н., проф. Киселевой Т.Н. и к.м.н. Рамазановой К.А.), включающее B-сканирование, эходенситометрию, цветовое дуплексное сканирование в режимах цветового допплеровского картирования (ЦДК) и ультразвуковой допплерографии. На снимках глазного дна в инфракрасном свете в режиме измерений, используя инструмент «отрезок», измеряли диаметр питающих сосудов в мкм. Концентрацию цитокинов в 26 пробах сыворотки крови (СК), 38 пробах слезной жидкости (СЖ) и 7 пробах СТ определяли методом мультиплексного анализа (платформа хМАР) под руководством к.б.н. Балацкой Н.В. Молекулярно-генетическое исследование 29 пациентам проводили в НИИ Генетики и селекции промышленных микроорганизмов совместно к.б.н. Логиновым В.И. и к.б.н. Бурденным А.М. (заведующий лабораторией – профессор, д.б.н. Носиков В.В.), д.м.н., проф. Саакян С.В., к.м.н. Цыганковым А.Ю. Материалом служили 29 образцов ДНК, выделенных из лейкоцитов периферической крови больных с ГБС. Анализ мутаций и полиморфных маркеров гена VHL осуществляли методом анализа кривых плавления.

    Характеристика методов лечения ангиоматоза сетчатки. Параметры транспупиллярной ЛК: длина волны – 532 нм, время экспозиции – 0,02-0,4 с; диаметр пятна в фокусе – 200 мкм и мощность – 130-1000 мВт. Коагуляты наносили вплотную к друг другу до полного закрытия всей поверхности ГБС. ИВВ препарата ранибизумаб проводили по стандартной методике, в дозе 0,5 мг (0,05 мл) однократно.

    Методика хирургического лечения ГБС (патент РФ № 2644543 от 20.03.2017 г.): ИВВ ранибизумаба за 7-10 дней до витрэктомии, удаление эпиретинальных мембран в макулярной зоне и над ГБС, пилинг внутренней пограничной мембраны, при необходимости выполнение локальной послабляющей ретинотомии в зоне остаточного натяжения сетчатки, эндолазерная деструкция ГБС с увеличением экспозиции и уменьшением межимпульсного интервала в воздушной среде. Хирург – к.м.н. Илюхин П.А., автор выступал в данном лечении ассистентом. При проведении БТ использовали офтальмоаппликаторы с изотопом Sr90+Y90 или Ru106+Rh106. Суммарная доза ионизирующего излучения на верхушке опухоли при стронциевых аппликаторах составляла в среднем 190,2±11,2 Гр, при рутениевых-91,4±16,5 Гр. Средняя поверхностная доза составила 770,9±32,9 Гр и 697,1±72,5 Гр соответственно.

    Статистический анализ выполнен автором самостоятельно с использованием программы Statistica 12.0 (StatSoftInc., USA). Количественные переменные описывались средним арифметическим значением (M), стандартной ошибкой (m), минимальным и максимальным значением (min-max). При нормальном распределении значений использовали t-критерий Стьюдента и парный t-критерий Стьюдента, при распределении отличном от нормального – непараметрический U-критерий Манна-Уитни для несвязанных выборок и Уилкоксона для связанных. При исследовании зависимостей рассчитывали коэффициент линейной корреляции Пирсона или ранговой корреляции Спирмена. В прикладных целях использовали точный критерий Фишера. Вероятность появления определенного исхода оценивали с помощью показателя относительного риска (RR). Критический уровень статистической значимости принимался равным 0,05.

    Результаты собственных исследований

     Все результаты получены совместно с д.м.н., проф., академиком РАН Нероевым В.В., к.м.н. Рябиной М.В., к.м.н. Илюхиным П.А., д.м.н., проф. Киселевой Т.Н., к.м.н. Рамазановой К.А., к.б.н. Балацкой Н.В., к.м.н. Денисовой Е.В., д.м.н., проф. Саакян С.В., к.м.н. Цыганковым А.Ю., д.м.н. Вальским В.В.

    Клиническая характеристика пациентов с ангиоматозом сетчатки

    Обследовано 52 (72 глаза) пациента, 26 женщин и 26 мужчин. Возраст на момент обследования составил 25,7±1,5 лет (от 8 до 54 лет). Возраст, в котором были впервые обнаружены ГБС, составил 22,8±1,5 года (от 6 до 53 лет). В 37 (71,2%) случаях ГБС были ассоциированы с синдромом VHL и как первое проявление заболевания диагностированы у 24 (64,9%) пациентов. В 13 (35,1%) случаях заболевание начиналось с внеглазных проявлений. У 15 (28,8%) из 52 пациентов ГБС были отнесены к спорадическим случаям, которые достоверно (p=0,02) выявлялись в более позднем возрасте – 32,7±3,1 года.

    Монолатеральная ГБС диагностирована у 24 (46,2%) пациентов, билатеральная – у 28 (53,2%). При этом в 8 (10%) глазах выявлена терминальная стадия заболевания. Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) составляла в среднем 0,57±0,05 (от 0,01 до 1,0). В 41(56,9%) глазу наблюдались одиночные опухоли, а в 31 (43,1%) – множественные. Количество выявленных ГБС составило 164, средний размер – 1,63±0,14 диаметра ДЗН (DD) (от 0,05 до 7,5 DD). В 58 (80,6%) глазах ГБС локализовались на периферии сетчатки, в 6 (8,3%) – юкстапапиллярно (на диске зрительного нерва (ДЗН) или в прилежащей сетчатке) и в 8 (11,1%) имели сочетанную локализацию. Чаще ГБС определялись в верхне-височном квадранте – 79 (52,7%) образований и в нижне-височном – 42 (28%) образования. При вовлечении 1 квадранта сетчатки МКОЗ была значимо (p=0,03) в 1,5 раза выше (0,65±0,06), чем при поражении более 1 квадранта (0,42±0,08).

    При биомикроскопии как правило наблюдали классическую картину ГБС. В 6 глазах из-за выраженной фиброглиальной пролиферации или массивного отложения твердого экссудата не удавалось четко визуализировать ГБС, однако имелись питающие сосуды, которые также были характерны для небольших опухолей. При юкстапапиллярных ГБС питающие сосуды не определялись, что затрудняло диагностику. В 4 глазах начальные юкстапапиллярные ГБС были представлены мелкими плотно расположенными к друг другу сосудами в пределах плоскости ДЗН. Питающие сосуды удавалось измерить при размерах опухоли более 1 DD. Среднее значение диаметра питающей артерии составило 166,8±6,8 мкм (98 – 475 мкм), питающей вены – 258,1±9,3 мкм (127 – 547 мкм). В 77,8% случаев (56 глаз) при ГБС встречались экссудативные осложнения (отслойка сетчатки (ОС), макулярный отек (МО), отложение твердого экссудата) и/или развитие вторичной глиальной пролиферации над ГБС или в макуле – 65,3% (47 глаз). Значительно реже наблюдали геморрагические осложнения (гемофтальм, геморрагии в области ГБС) –15,3% (11 глаз).

    Помимо ФАГ в 15 случаях в диагностике ГБС применяли ОКТ-А. В режиме AngioRetina визуализировали периферические ГБС с питающими сосудами при условии их небольшой проминенции и локализации вблизи главных сосудистых аркад. В режиме AngioDisk/AngioRetina диагностированы начальные опухоли на ДЗН, а также образования в толще прилежащей сетчатки, диагностика которых при проведении ФАГ была затруднена из-за небольших размеров образования и ликеджа красителя.

    Клиническая характеристика пациентов с реактивной астроцитарной опухолью сетчатки

    Обследован 21 (22 глаза) пациент, 16 (76,2%) женщин и 5 мужчин (23,8%). Средний возраст пациентов составлял 39,7±2,4 лет (22-66 лет) и достоверно (p<0,01) отличался от пациентов с ГБС. В 1 случае пациент ранее перенес токсоплазмозный хориоретинит, а в 3 глазах при биомикроскопии в СТ определяли плавающие помутнения, наличие воспалительных клеток 1-2 степени. В данной группе не наблюдали отягощенный семейный анамнез по синдрому VHL. В 10 случаях проведенное ранее общее обследование не выявило системных проявлений синдрома.

    Монолатеральное поражение диагностировано в 20 случаях, в 1 случае – билатеральное. РАОС имели тенденцию к локализации в нижних отделах на крайней периферии сетчатки: в 15 (68,2%) глазах – в нижне-височном квадранте, в 4 (18,2%) – в верхне-височном. Реже РАОС встречались в нижне-носовом – 2 (9,1%) глаза и в верхне-носовом квадрантах сетчатки - 1 (4,5%) глаз. МКОЗ составляла в среднем 0,7±0,07 (от 0,01 до 1,0). При биомикроскопии на крайней периферии глазного дна выявляли образования сетчатки желто-розового или серо-белого цвета с аневризмами и аномально расширенными сосудами на поверхности. В 3 глазах вокруг образования отмечали участки атрофии и гиперплазии пигментного эпителия сетчатки. Размеры РАОС составляли в среднем 2,8±0,4 DD (0,5-7 DD). Диаметр питающих сосудов был неизменен или слегка увеличен и среднее их значение (артерия - 124,2±5,3мкм, вена - 151,1±5,3мкм) достоверно (p<0,05) отличалось от диаметра сосудов (артерия - 166,8±6,8мкм, вена - 258,1±9,3мкм) пациентов с ГБС. Частота развития экссудативных осложнений и фиброзной пролиферации при РАОС была сопоставима с ангиоматозом сетчатки.

    Напротив, геморрагические осложнения достоверно (p<0,01) чаще встречались (63,6%), чем при ГБС (15,3%). При проведении ФАГ РАОС быстро заполнялась флюоресцеином на ранних фазах с последующим нарастанием гиперфлюоресценции и диффузии красителя, более четко визуализировались питающие и патологические сосуды на поверхности и внутри образования. В одном случае на ангиограммах отмечено наличие сосудистых аномалий вокруг РАОС.

    Результаты комплексного УЗИ пациентов с ангиоматозом сетчатки

    В 44 обследованных глазах с помощью УЗИ выявляли одиночные или множественные проминирующие гиперэхогенные очаги неоднородной структуры с четкими контурами, всего 53 образования. В 2 глазах методом B-сканирования не удавалось определить наличие начальных опухолей на ДЗН, а в 1 случае наблюдалось утолщение сетчатки в области ДЗН до 0,5 мм без четкой визуализации границ ангиоматозного узла. Средние размеры ГБС (n=53) составляли: высота проминенции – 1,7±0,1 мм (от 0,5 до 3,3 мм) и диаметр основания – 5,4±0,3 мм (от 2,2 до 11,5 мм). В 49% случаев преобладал экзофитный тип роста ГБС, в 42% – эндофитный, реже – «сидячий».

    Акустическая плотность ГБС в режиме двухмерных тканевых гистограмм варьировала в широких пределах – от 42 до 176 усл.ед (106,3±4,1 усл.ед).

    По данным ЦДК основным источником кровоснабжения ГБС, локализующихся на ДЗН и в юкстапапиллярной сетчатке, являлись центральная артерия сетчатки (ЦАС) и центральная вена сетчатки (ЦВС). В толще 41 (77,4%) ГБС в режиме ЦДК визуализировали питающие сосуды. В 34 (83%) опухолях удавалось определить как приводящую артерию, так и отводящую вену. В толще 4 (9,8%) ГБС выявляли лишь венозный сосуд и в 3 (7,3%) ГБС – артерию. Показатели пиковой систолической скорости кровотока (Vps) в сосудах артериального типа находились в пределах от 3,6 до 23,2 см/с (среднее значение-10,1±0,8см/с). Индекс резистентности (RI) составил 0,58±0,02 (от 0,37 до 1,0). Средний показатель максимальной скорости кровотока (Vmax) в сосудах венозного типа составил 4,9±0,4 см/с (от 3,1 до 14,3 см/c). Выявлены корреляционные взаимосвязи между проминенцией ГБС и Vps в приводящих артериях (r=0,8, p<0,05), а также Vmax в отводящих венах (r=0,39, p<0,05). Анализ результатов исследования гемодинамики в орбитальных сосудах, у пациентов с ГБС показал статистически достоверное повышение (p<0,01) Vmax в ЦВС и снижение RI в ЦАС, латеральных и медиальных задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) (таб. 1).

    Выявлено достоверное (p<0,05) увеличение показателей Vmax в ЦВС при юкстапапиллярной локализации (10,22±0,7см/с) ГБС по сравнению с таковыми при периферической локализации (8,43±0,6 см/с) и группой контроля (6,56±0,4 см/с). В 3 (6,8%) глазах с локализацией ГБС на ДЗН и в прилежащей сетчатке, несмотря на отсутствие эхографических проявлений образования, также отмечено повышение Vmax в ЦВС (среднее значение – 8,95±0,6 см/с).

    Результаты комплексного УЗИ пациентов с реактивной астроцитарной опухолью сетчатки

    В 14 глазах В-сканирование показало наличие правильной формы гиперэхогенного солидного образования с неоднородной структурой и четкими контурами. Размеры образования составляли: высота проминенции – 1,8±0,2 мм (от 1,1 до 3,0 мм), диаметр основания – 4,6±0,5 мм (от 2,0 до 10,0 мм). Акустическая плотность опухоли варьировала от 62 до 156 усл.ед. (111,8±28,4 усл.ед.). Во всех глазах наблюдали эндофитный характер роста РАОС в отличие от ГБС (p<0,01). В толще 4 РАОС выявляли низкоскоростной венозный кровоток (Vmax = 3,6±0,2 см/c; от 3,1 до 4,1 см/c) и в 1 – артериальный (Vps = 5,6 см/с, RI 0,58). Во всех остальных случаях образования были эхографически аваскулярны. Наличие сосудистого паттерна в толще образования выявлено в 35,7% случаев РАОС и в 77,4% случаев ангиоматоза сетчатки (p<0,01). Исследование кровотока в орбитальных сосудах выявило достоверное снижение RI в ЦАС, латеральных и медиальных ЗКЦА по сравнению с контролем (p<0,01). В медиальных ЗКЦА имело место снижение показателей Vps и конечной диастолической скорости кровотока (Ved) по сравнению с контрольной группой (p<0,01) (таб. 2).

    Наибольший интерес представляют выявленные изменения гемодинамики в ЦВС. Средний показатель Vmax в ЦВС у пациентов с РАОС составил 6,55±0,36 см/с (от 4,72 до 9,12см/с) и был сопоставим с результатами в контрольной группе. Сравнительная оценка показателей кровотока у пациентов с РАОС и ангиоматозом сетчатки показала достоверное увеличение Vmax в ЦВС при ГБС (p<0,01).

    Особенности системной и локальной продукции факторов роста и хемоаттрактантных цитокинов при ангиоматозе сетчатки

    Уровень VEGF-A достоверно был выше в СЖ (3074,3±467,2 pg/ml, p<0,05) в сравнении с контролем (1627,1±314,1 pg/ml), а также в CТ (2812,6±652,3 pg/ml, p<0,05) при сравнении с пациентами с РОС (329,2±102,1 pg/ml). Это отражает активную локальную продукцию VEGF-A при ГБС. Отмечена инверсия концентрации PDGF-BB на системном и локальном уровне: увеличение уровня PDGF-BB (387,8±34,1 pg/ml, p≤0,001) в СК по сравнению с таковым в норме (109,6±27,5 pg/ml), однако его концентрация в СЖ (106,6±10,1 pg/ml) была ниже, чем в СК и сопоставима с уровнем его локальной продукции в норме (76,5±24,4 pg/ml, p>0,05). PDGF-BB в 100% случаев определялся только в СТ пациентов с ГБС, что отражает его непосредственное участие в патогенезе заболевания.

    Частота выявления (92,3%, p≤0,001) и средний уровень (173,5±34,5 pg/ml, p≤0,001) PIGF-1 при сравнении с нормой (26,1%, 39,1±13,7 pg/ml) были достоверно выше только в СК. Установлена тесная корреляционная взаимосвязь между показателями PDGF-BB и PIGF-1 (r=0,8, p<0,05) в СК. Определяли повышение уровня VEGF-D в СЖ до 12,7±1,3 pg/ml (p=0,02) относительно его показателя в контрольной группе (7,4±0,9 pg/ml). Особый интерес представляет выявленное достоверное повышение продукции HGF/SF в СК, СЖ и СТ (рис. 3 а, б, в). Возможно, активация сигнальной системы HGF/SF является одной из причин устойчивости ГБС к антиангиогенной терапии.

    Активная продукция HGF/SF на локальном и системном уровнях явно указывает на его непосредственное участие в патогенезе заболевания. Впервые при ГБС установлены нарушения в звене хемокиновой регуляции: снижение концентраций моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), макрофагальных белков воспаления 1 α и 1β (MIP-1α и MIP-1β) как в СК, так и в СТ (рис. 4 а, б).

    Это отражает изменения со стороны регуляторных механизмов контроля над клеточной миграцией. Достоверных изменений концентраций SDF-1α и SCF на локальном и системном уровнях не выявлено. Однако, в СК SCF достоверно (p=0,01) в 1,8 (22%) раза чаще выявляли у пациентов с ГБС (84,8%), в сравнении с группой контроля (47,8%).

    Сравнительный анализ локального цитокинового статуса при РАОС и ГБС выявил значимые различия уровня MIP-1α. В среднем в СЖ MIP-1α в группе пациентов с ГБС (7,7±1,1 pg/ml, от 1,9 до 16,3 pg/ml) и в контрольной группе (6,6±1,2 pg/ml, от 1,8 до 14,5 pg/ml) оказались сопоставимы (p>0,05). При этом у пациентов с РАОС средний уровень MIP-1α составил 26,5±6,4 pg/ml (от 17,1 до 63,8 pg/ml) и достоверно отличался от группы практически здоровых людей (p=0,03) и пациентов с ГБС (p≤0,001).

    На основании полученных клинико-диагностических и иммунологических данных проанализированы и систематизированы дифференциально-диагностические критерии ГБС и РАОС (таб. 3).

    Результаты исследования мутаций и полиморфных вариантов гена VHL у пациентов с ангиоматозом сетчатки

     Наследуемые миссенс-мутации гена VHL выявлены у 23 (79,3%) из 29 пациентов. Мутации гена VHL в 55,2% случаев встречались в экзоне 1 (Pro25, Pro86, Ser111), в экзоне 3 – 58,6% (Tyr156, Arg167, Arg200), в экзоне 2 – 13,8% (Val130). Установлена значимая взаимосвязь частоты мутации тирозина в 156-м положении гена VHL c локализацией ГБС на средней периферии глазного дна (p=0.02; RR=1.86, CI95%1.1-3.1), а также наличием фиброглиальной пролиферации над опухолью (p=0.02; RR=1.6, CI95% 1.1-2.3) и локальной экссудативной ОС (p=0.002; RR=3.4, CI95%1.4-8.2). Выявлена ассоциация генотипа GA полиморфного маркера rs779805 гена VHL c локализацией опухоли на средней периферии глазного дна (p=0.03; RR=2.2, CI95%1.0-4.8). На уровне тенденции показана ассоциация мутации аргинина в 200-м положении гена с наличием гемангиобластом мозжечка и спинного мозга. Отмечено повышение частоты встречаемости генотипа СT полиморфного маркера rs779808 при локализации опухоли в верхнем височном квадранте, также при этой локализации в 100% случаев определялся генотип ТТ (p>0,05). Генотип AC маркера rs1678607 чаще встречался при геморрагических осложнениях ГБС, а частота генотипа ТТ маркера rs1642742 среди пациентов с гемангиобластомами мозжечка.

    Результаты лазерного лечения ангиоматоза сетчатки

    30 (41 глаз) пациентам проведена разрушающая ЛК 120 периферических ГБС. Экссудативные осложнения ГБС в виде ОС, отложения твердого экссудата или МО до лечения выявлены в 27 (65,9%) глазах, в 25 из них размер наибольшей выявляемой ГБС был более 2 DD. Также в 28 (68,3%) глазах присутствовала вторичная глиальная пролиферация. При анализе ретинального статуса отмечено повышение частоты выявления, как экссудативных осложнений, так и глиальной пролиферации (вплоть до 100% наблюдаемых случаев для размера ГБС более 5,5 DD), в то время как средняя острота зрения снижалась. Острота зрения менее 0,1 выявлена в 8 (19,5%) глазах, в 6 из которых размер ГБС превышал 2 DD.

    ЛК позволила достичь регресса 98 (81,7%) опухолей. При этом частота регресса составила 100% при размерах ГБС<1DD и 76,7% при размерах от 1 – 2 DD, что достоверно (p<0,001; p=0,003) отличалось от частоты регрессирования ГБС более 2 DD. Среднее количество сеансов ЛК при размерах ГБС<1DD составило 1,4 (от 1 до 3), от 1 – 2 DD – 3,9 (от 3 до 5) и >2DD – 11,5 (от 8 до 15). 43 (70,1%) ГБС размером менее 1 DD были разрушены за 1 сеанс. Средний размер этих опухолей составил 0,25 DD (диапазон от 0,05 до 0,5), а также до лечения отсутствовала локальная ОС или глиальная пролиферация. При достижении полной регрессии опухолевых очагов в 9 (53%) из 17 глаз с МО происходила его полная резорбция. На фоне деструкции ГБС отмечено достоверное (p<0,05) уменьшение калибра питающих сосудов (таб. 4).

    В первые сутки после ЛК наблюдали локальное усиление экссудации под сетчатку (34,2%), преретинальные геморрагии (40,8%). Размеры 36 (87,8%) ГБС, осложнившихся локальной экссудацией, превышали 1 DD, в то время как геморрагии возникали с равной частотой при любых размерах опухоли. В 5 глазах с распространенной ОС сразу после проведения любого из сеансов ЛК ГБС не было отмечено увеличения ее площади. Во всех случаях реактивное усиление экссудации и преретинальные геморрагии имели временный характер и регрессировали в сроки от 14 до 46 дней. В сроки от 8 до 14 мес. в 8,3% случаев отмечено усиление эпиретинального фиброза в зоне ГБС. В 2 (1,7%) глазах после ЛК ГБС, локализующихся на средней периферии, возник МО, который регрессировал после ИВВ ранибизумаба. Новые ГБС возникли в 9 (22%) глазах. Учитывая небольшой размер и раннее выявление, все опухоли были успешно разрушены. Методом ЛК не удалось достичь регресса 22 ГБС, при этом до лечения опухоли характеризовались наличием ОС различной степени выраженности и фиброглиальной пролиферации. Размер ГБС составлял ≥ 1 DD.

    В 21 глазу выполнен анализ эхографических параметров 24 ГБС и показателей гемодинамики в орбитальных и питающих ретинальных сосудах до и после ЛК. Через 1 неделю после ЛК достоверно увеличивалась толщина ГБС (p<0,05) и снижалась ее акустической плотности (p<0,01) в связи с отеком тканей опухоли. Кровоток в приводящей артерии не регистрировали в 7 случаях, а в отводящей вене – в 5. Достоверно снижалось значение Vps в сосудах артериального типа (7,75±1,35 см/с, p<0,01) по сравнению с таковым до лечения (9,7±1,18 см/с). Через 1-3 месяца после ЛК эхографические признаки ГБС отсутствовали в 5 (20,8%) из 24 случаев, а в сроки от 6-12 месяцев – в 9 (37,5%). Также не выявляли питающие сосуды. Достоверно значимое и стабильное уменьшение толщины и диаметра основания ГБС, а также снижение Vps в приводящей артерии в сравнении с показателями до ЛК наблюдали в сроки от 1 до 12 месяцев (p<0,01). К 6-12 месяцам проминенция опухоли уменьшилась на 37,2%, диаметр – на 30,8% и Vps в приводящей артерии – на 46,4%. Через 3 месяца достоверно снижалась Vmax в отводящей вене и к концу наблюдения достигнуто ее уменьшение на 29,2% от исходного уровня (p<0,01). Достоверное повышение акустической плотности на 32,1% от исходного значения наступало в сроки от 6 до 12 месяцев (p<0,01).

    Результаты лечения гемангиобластомы сетчатки методом брахитерапии

    Пролечено 18 глаз, 19 опухолевых очагов. До лечения в 3 (16,7%) случаях ГБС осложнялась распространенной ОС, в 8 (44,4%) – локальной ОС. В 7 (38,9%) глазах выявлена фиброзная пролиферация в зоне ГБС, что до БТ в 5 случаях не позволило провести полноценную ЛК. В результате БТ регресс ГБС с формированием хориоретинального рубца достигнут в 13 (72,2%) глазах. У всех пациентов отмечали признаки острой лучевой реакции, которая до 3 месяцев наблюдения стихала у 13 (72,2%) пациентов. В первую неделю в 3 (16,7%) глазах появилась ОС в зоне опухоли, а в 5 (27,8%) увеличилась ранее диагностированная ОС. В 1 (5,6%) случае в первые 5 суток возник частичный гемофтальм. В течение всего периода наблюдения (от 1 мес. до 3 лет) по данным УЗИ отмечали постепенное уменьшение размеров ГБС. Через 6 месяцев проминенция опухоли уменьшилась на 32%, а диаметр основания на 22,4%. Через 24 месяца проминенция уменьшилась на 56%, а диаметр основания на 44,7%. Хориоретинальный рубец формировался в среднем через 11,3±2,1 месяцев. Быстрый регресс ГБС отмечен при ее высоте 1,2 мм и диаметре основания 5,2 мм. В 5 (27,8%) глазах ГБС оставались активны после 1 года наблюдения, что может быть связано с большими размерами опухоли (высота проминенции - 3,7±0,5 мм (1,8-5 мм), диаметр основания - 7,9±0,7 мм (6-9,5 мм)).

    Через 3 мес. в 8 (44,4%) глазах отмечали уменьшение или полную резорбцию экссудативной ОС. Однако у 5 (27,8%) пациентов выраженная лучевая реакция привела к развитию тотальной экссудативной ОС (4 глаза) или тотального рецидивирующего гемофтальма (1 глаз). Эти глаза характеризовались большими размерами ГБС, прежде всего проминенцией – 3,9±0,4 мм (2,7-5,0 мм) и в 3 случаях наличием до БТ локальной или распространенной ОС. Проминенция ГБС в глазах, в которых к 3 месяцам стихала лучевая реакция, составляла в среднем 2,6±0,3 мм (1,0-5,0 мм). От 6 мес. до 1 года у всех пациентов (5 глаз) с выраженной лучевой реакцией развилась неоваскулярная глаукома, 1 глаз был энуклеирован. Осложненная катаракта развилась у 4 (22,2%) пациентов. В сроки от 1 года до 2 лет число больных с осложненной катарактой увеличилось до 12 (66,7%) человек. Также в 2 (11,1%) глазах выявлена нейроретинопатия. До лечения МКОЗ составляла 0,44±0,1. Максимальное ее снижение (до 0,34±0,09) наблюдали в первые 3 месяца после БТ, что связано с развитием ОС, гемофтальма, увеличением количества липидного экссудата в макуле. Тенденцию к дальнейшему снижению остроты зрения прослеживали до конца наблюдения: через 6 мес. – 0,33±0,09, через 12 мес. – 0,29±0,09 и через 24 мес. – 0,25±0,08. Это обусловлено развившейся катарактой и нейроретинопатией, а также имеющимися до лечения изменениями в макулярной области, которые в ряде случаев прогрессировали. В 4 (22,2%) глазах усилился эпиретинальный фиброз, в 3 (16,7%) – развилась вторичная центральная хориоретинальная дистрофия.

    Изучение влияния ингибитора ангиогенеза на клинико-иммунологические показатели при ангиоматозе сетчатки

    Обследовано 10 (10 глаз) человек с ГБС юкстапапиллярной локализации, а также с периферическими опухолями, осложняющимися наличием фиброглиальной пролиферации с локальной экссудативной ОС. МО (627,4±83,5 мкм) диагностирован в 7 глазах. В СК исследуемой (n=10) группы отмечено достоверное повышение PDGF-BB (340±46,04 pg/ml, p≤0,001), PIGF-1 (119,1±38,8 pg/ml, p=0,005), HGF/SF (134,8±21,4 pg/ml, p=0,002), при снижении хемокинов MIP-1α (3,2±0,4 pg/ml, p=0,003) и MIP-1β (31,6±12,4 pg/ml, p=0,01) по сравнению с контролем. В СЖ значимо увеличивалось содержание VEGF-A (2817,0±335,8 pg/ml, p=0,04), HGF/SF (162,4±22,0 pg/ml, p=0,03), MCP-1 (102,5±20,5 pg/ml, p=0,04), при снижении PIGF-1 (13,5±8,3pg/ml, p=0,04). При сравнении локального и системного цитокинового профиля группы, в которой выполняли ИВВ ранибизумаба (n=10), с больными без использования данного вида лечения (n=16) не было установлено достоверных различий. Через 7-10 дней после ИВВ ранибизумаба в СК было выявлено значимое повышение содержания VEGF-A в сравнении с таковым до лечения (p=0,04) (таб. 7).

    В СЖ концентрация VEGF-A через 7-10 дней после ИВВ ранибизумаба становилась сопоставима с группой контроля (p>0,05) и достоверно снижалась относительно показателя в группе пациентов с ангиоматозом сетчатки без анти-VEGF терапии (p=0,04). Показатель толщины сетчатки в фовеа через 7-10 дней после ИВВ ранибизумаба несколько снизился и составил 565,3±79,6 мкм (от 308 до 918 мкм), однако значимо не отличался от такового до лечения. Среднее значение МКОЗ оставалось на прежнем уровне 0,5±0,1. При индивидуальном анализе у 4 пациентов отмечали уменьшение МО (от 20 до 38 мкм), а в одном случае МО уменьшился почти в 2 раза (с 1024 до 523 мкм), что сопровождалось повышением МКОЗ с 0,05 до 0,1. Это может указывать на участие VEGFA в патогенезе заболевания, хотя его роль может оказаться далеко не ведущей.

    Через 1 месяц наблюдения средняя толщина сетчатки в фовеа составила 691,1±107,8 мкм (от 311 до 1060 мкм), что достоверно превышало ее значение через 7-10 дней после ИВВ ранибизумаба (p=0,04). При этом уровень VEGF-A в СЖ в 1,5 и 2,2 раза увеличился в сравнении с показателями до лечения и через 7-10 дней, однако различия не были значимы (p>0,05). МКОЗ осталась прежней. Нельзя исключить, что прогрессирование МО связано с увеличением в СЖ уровня HGF/SF (328,7±34,03 pg/ml, p=0,02), концентрация которого до лечения составляла 162,4±22,0 pg/ml. Это еще один факт, указывающий на вклад этого фактора в патогенез ГБС и связанных с ней осложнений. По данным УЗИ после ИВВ ранибизумаба не отмечали уменьшение проминенции или диаметра основания ГБС. Ни в одном из случаев лечение не сопровождалось системными или местными побочными эффектами.

    Несмотря на отсутствие значимой положительной динамики толщины сетчатки в фовеа, МКОЗ и размеров ГБС на фоне однократного ИВВ ранибизумаба в данной группе пациентов, в 2 случаях было отмечено положительное влияние анти-VEGF терапии на регресс МО, возникшего как осложнение после ЛК ГБС.

    Результаты хирургического лечения ангиоматоза сетчатки

    Пролечено 19 (20 глаз) пациентов с ГБС, осложненными ОС и/или вторичной глиальной пролиферацией, которые в зависимости от ИВВ ранибизумаба до витрэктомии были разделены на 2 подгруппы. Ранее в 11 глазах ГБС лечили методом ЛК, без значимого эффекта из-за разрастания фиброзной ткани в зоне опухоли.

    В I подгруппе (с ИВВ ранибизумаба) через 7-10 дней после инъекции не установлено уменьшение размеров ГБС или выраженности экссудативной ОС. Однако в 2 глазах с гемофтальмом отмечали частичную резорбцию крови, а также в 1 случае уменьшались геморрагии в области ГБС. В 8 глазах с МО значение толщины сетчатки в фовеа уменьшилось до 449,0±80,3 мкм (230 – 960 мкм), однако значимой разницы, в сравнении с показателями до ИВВ (491,5±80,5 мкм) ранибизумаба не установлено.

    Во время операции при отделении пролиферативных мембран в зоне локализации ГБС в 2 (15,4%) случаях отмечали выраженные кровотечения из сосудов опухоли.

    Напротив, во II подгруппе (без ИИВ ранибизумаба) частота интраоперационных геморрагических осложнений была достоверно в 4,6 (71,4%) раза меньше (p=0,02). В 1 неделю во всех глазах наблюдали пре-, интра- и субретинальные геморрагии. В I подгруппе кровоизлияния были умеренными и локализовались только в зоне ГБС, а во II подгруппе в 5 (71,4%) случаях геморрагии распространялись на смежные квадранты глазного дна, из них в 3 – захватывали макулу. Локальная ОС через 1 неделю в I подгруппе диагностирована в 5 (71,4%) глазах и в 1 глазу – распространенная ОС ввиду наличия юкстапапиллярной ГБС, интраоперационная ЛК которой была невозможна. Во II подгруппе локальная ОС определялась в 4 (57,1%) глазах. В I подгруппе отмечали увеличение доли пациентов с МКОЗ от 0,1 до 0,2 с 15,4% до 53,8%. Во II подгруппе значительных изменений МКОЗ установлено не было.

    В I подгруппе через 1 мес. доля глаза с МКОЗ выше 0,3 увеличилась до 53,8% и с МКОЗ на уровне 0,09 и ниже уменьшилась до 23,1%. В 9 глазах кровоизлияния в зоне ГБС полностью рассасывались, в 3 – имелись остаточные геморрагии в виде «мазков» и в 1 случае геморрагии практически не уменьшились. Во всех случаях значительно уменьшился объем опухоли, отмечали ее частичное или полное замещение фиброзной тканью. В 4 из 5 случаев сохранение активной опухолевой ткани сопровождалось локальной или распространенной (при юкстапапиллярной ГБС) экссудативной ОС.

    Проведение дополнительной транспупиллярной ЛК периферических ГБС способствовало полному ее регрессу. В 1 глазу с сохраняющимися геморрагиями и остаточной ГБС к 3 месяцу развилась экссудативно-тракционная ОС с захватом макулы. Формирование грубой рубцовой ткани в зоне ГБС привело к эктопии макулы. Пациенту была проведена повторная операция. Таким образом, в данной группе полный регресс ГБС и прилегание сетчатки достигнуты в 12 (92,3%) глазах. Резорбция липидного экссудата начиналась к концу первого месяца после операции и достигала своего максимума в сроки от 6 до 12 месяцев. Осложненная катаракта развилась в 7 (53,8%) глазах в среднем через 5,1 месяца (от 1 до 12 месяцев) и была успешно прооперирована. Силиконовое масло было удалено из 9 (69,2%) глаз в сроки от 3 до 12 месяцев (7,3±1,3 мес.).

     Во II подгруппе к 6 месяцу наблюдения МКОЗ 0,01 – 0,09 была зафиксирована в 14,3%, 0,1 и выше – в 28,6%, на уровне p.l.c. – в 57,1% случаев. Полное рассасывание кровоизлияний к концу первого месяца наблюдали только в 3 глазах (42,9%), в отличие от пациентов I подгруппы (69,2%). ОС в 4 (57,1%) глазах имела локальный характер (в зоне ГБС), а в 1 (14,3%) случае распространялась на макулярную зону. При этом в 2 глазах ОС имела экссудативный характер и полностью резорбировалась при дальнейшем наблюдении, а в 3 глазах экссудативно-тракционный за счет избыточной пролиферации фиброзной ткани, вызывающей натяжение сетчатки. Остаточная ткань ГБС в 1 глазу также потребовала дополнительной ЛК.

    Через 3 месяца выраженное разрастание фиброзной ткани с тракционной деформацией сетчатки и ее отслойкой наблюдали уже в 5 (71,4%) глазах. В 2 глазах в патологический процесс вовлекалась макулярная зона. Следует отметить, что в 4 глазах (из 5) интраоперационно наблюдались выраженные геморрагии из сосудов ГБС, а также возникали распространенные кровоизлияния в первую неделю после лечения, которые не полностью резорбировались через 1 месяц. Повторное хирургическое вмешательство на 3 глазах только в 1 случае позволило достичь прилегания сетчатки. В 2 случаях через 6 месяцев развилась вторичная неоваскулярная глаукома. В целом положительный анатомический и функциональный результат достигнут в 3 (42,9%) случаях. Таким образом, геморрагические осложнения (интраоперационно/в послеоперационном периоде) значительно увеличивают риск развития выраженной пролиферации, что влияет на исход лечения.

    Осложненная катаракта диагностирована в 6 глазах в среднем через 8,3 месяца (3 – 12 мес.) и была успешно прооперирована. Силиконовое масло было удалено у 2 пациентов через 3 и 12 месяцев после витрэктомии.

    Через 12 месяцев во всех глазах, где было достигнуто прилегание сетчатки и регресс ГБС, ретинальный статус оставался стабильным. Конечный функциональный результат представлен на рисунке 5 а, б.

    На основании полученных клинических и инструментальных данных разработан алгоритм выбора тактики лечения пациентов с ангиоматозом сетчатки (рис. 6).

    

Выводы



    1. Дополнены и систематизированы отличительные клинико-диагностические особенности ГБС, что позволяет повысить точность диагностики и выбрать адекватную тактику ведения пациента.

    2. Изучены возможности ОКТ-А в диагностике, мониторинге и оценке результатов лечения ГБС, показана предпочтительность этого метода при юкстапапиллярной локализации опухоли.

    3. Впервые установлена высокая информативность В-сканирования в комплексе с цветовым дуплексным сканированием в режимах ЦДК и импульсной допплерографии в дифференциальной диагностике ГБС и РАОС. Определены эхографические критерии структуры ГБС и РАОС и особенности гемодинамики глаза при этих заболеваниях.

    4. Подтверждено участие вазоактивных факторов VEGF-A и PDGF-BB в патогенезе ангиоматоза сетчатки, а также показана роль таких цитокинов, как PIGF-1 и VEGF-D. Впервые при ГБС установлено повышение интраокулярной продукции HGF/SF, охарактеризованы нарушения в звене хемокиновой регуляции.

    5. Впервые на основании показателей концентрации MIP-1α в СЖ разработан способ дифференциальной диагностики ГБС и РАОС.

    6. Впервые установлена значимая связь частоты мутации тирозина в 156-м положении гена VHL c локализацией ГБС на средней периферии глазного дна, а также наличием фиброглиальной пролиферации над опухолью и локальной экссудативной ОС. Выявлена значимая ассоциация генотипа GA полиморфного маркера rs779805 гена VHL c локализацией опухоли на средней периферии глазного дна.

    7. Подтверждена эффективность разрушающей ЛК в лечении ангиоматоза сетчатки, в том числе с помощью комплексного ультразвукового метода, включающего исследование структуры и гемодинамики ГБС. Показано, что с увеличением размера ГБС возрастает вероятность развития экссудативных осложнений и вторичной глиальной пролиферации, что приводит к снижению эффективности метода или невозможности его выполнения.

    8. БТ в 72,2% случаев позволяет добиться регресса ГБС и является методом выбора для лечения опухолей, над которыми формируется фиброглиальная ткань, препятствующая проведению адекватной разрушающей ЛК. Применение метода ограничено при больших ГБС, осложненных ОС.

    9. При ГБС ИВВ ранибизумаба сопровождается снижением концентрации VEGF-A,может применяться в комплексном лечении и позволяет улучшить анатомо-функциональный результат.

    10. Комбинированный метод хирургического лечения осложненных ГБС: витрэктомия с предварительным ИВВ ранибизумаба за 7-10 дней и эндолазерной деструкцией ГБС с увеличением экспозиции и уменьшением межимпульсного интервала, – приводит к регрессу опухоли, способствует снижению экссудативной активности, риска выраженных геморрагических осложнений (интраоперационно/ в раннем послеоперационном периоде) и вероятности рецидива отслойки сетчатки в послеоперационном периоде, что улучшает функциональный результат у этих пациентов.

    11. На основании клинико-инструментальных данных разработан алгоритм дифференцированной тактики ведения пациента с ангиоматозом сетчатки, который позволяет персонифицировать диагностику, мониторинг и лечение.

    

Практические рекомендации



    1. Целесообразно использовать ОКТ-А в диагностике, мониторинге ангиоматоза сетчатки, особенно при подозрении на юкстапапиллярную ГБС, а также для оценки эффективности проведенного лечения.

    2. Повышение скорости кровотока в ЦВС при ангиоматозе сетчатки может быть использовано в качестве дополнительного критерия в дифференциальной диагностике с РАОС и в ранней диагностике юкстапапиллярной ГБС малых размеров.

    3. С целью дифференциальной диагностики ГБС и РАОС рекомендовано исследование MIP-1α в СЖ. Характерным для ГБС является уровень MIP-1α менее 17,1 pg/ml, для РАОС – 17,1 pg/ml и более.

    4. При проведении ЛК рекомендована непосредственная деструкция периферических ГБС, что обеспечивает высокую частоту регресса образования, особенно при размерах опухоли менее 1 DD.

    5. Наиболее информативными эхографическими критериями для оценки эффективности лазерного лечения ГБС являются: уменьшение высоты проминенции и диаметра основания опухоли, а также снижение Vps в приводящей артерии и Vmax в отводящей вене.

    6. Целесообразно использование ИВВ ранибизумаба для лечения МО, сопровождающего юкстапапиллярные ГБС или возникающего как осложнение ЛК опухоли.

    7. Комбинированная методика хирургического лечения осложненных ГБС показана при невозможности осуществления ЛК или БТ.

    8. Рекомендовано использование разработанного алгоритма ведения пациентов с ангиоматозом сетчатки, который обеспечивает персонифицированный подход к лечению, получение оптимального результата и повышение качества жизни этих больных.

    

Список работ, опубликованных по теме диссертации



    1. Гемодинамика глаза у пациентов с ангиоматозом сетчатки / В.В. Нероев, П.А. Илюхин, Т.Н. Киселева, К.А. Рамазанова, М.В. Рябина, А.Ю. Новикова / X Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 3-5 окт. – Москва, 2017. – Т. 1. – С. 103-107.

    2. Хирургическое лечение экссудативно-тракционной отслойки сетчатки при болезни Гиппеля-Линдау. Случай из практики / В.В. Нероев, П.А. Илюхин, М.В. Рябина, А.Ю. Новикова / X Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 3-5 окт. – Москва, 2017. – Т. 1. – С. 108-112.

    3. Клинический случай хирургического лечения болезни Гиппеля-Линдау, осложненной отслойкой сетчатки / В.В. Нероев, П.А. Илюхин, М.В. Рябина, А.Ю. Новикова / Российский офтальмологический журнал. – 2018. – Т. 11, № 1. – С. 85-92.

    4. Роль брахитерапии в лечении капиллярных гемангиом сетчатки / В.В. Нероев, С.В. Саакян, П.А. Илюхин, В.В. Вальский, М.В. Рябина, А.Ю. Новикова / Российский офтальмологический журнал. – 2018. – Т. 11, № 3. – С. 5-10.

    5. Комплексный подход к ранней диагностике юкстапапиллярной капиллярной гемангиомы сетчатки / В.В. Нероев, П.А. Илюхин, Т.Н. Киселева, М.В. Рябина, К.А. Рамазанова, А.Ю. Новикова / XI Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 10-12 окт. – Москва, 2018. – Т. 1. – С. 91-95.

    6. Хирургическое лечение капиллярной гемангиомы сетчатки, локализующейся в заднем полюсе глаза. Клинический случай / В.В. Нероев, А.Ю. Новикова, П.А. Илюхин / Невские горизонты – 2018: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 27-28 апр. – Санкт-Петербург, 2018. – С. 282-283.

    7. Возможности комплексного ультразвукового исследования в оценке гемодинамических и структурных особенностей капиллярной гемангиомы сетчатки / В.В. Нероев, Т.Н. Киселева, П.А. Илюхин, К.А. Рамазанова, М.В. Рябина, А.Ю. Новикова / Офтальмология. – 2019. – Т. 16, № 1.– С. 38-45.

    8. Дифференциальная диагностика капиллярных гемангиом сетчатки и вазопролиферативных опухолей / В.В. Нероев, Т.Н. Киселева, А.Ю. Новикова., М.В. Рябина, П.А. Илюхин, К.А. Рамазанова / Российский офтальмологический журнал. – 2019. – Т. 12, № 2. – С. 39-49.

    9. Ассоциация мутаций и полиморфных вариантов гена VHL с клиническими характеристиками капиллярной гемангиомы сетчатки / В.В. Нероев, С.В. Саакян, А.Ю. Новикова., М.В. Рябина, П.А. Илюхин, А.Ю. Цыганков, В.И. Логинов, А.М. Бурденный / Российский офтальмологический журнал. – 2019. – Т. 12, № 3. – С. 21-29.

    10. Патент РФ на изобретение № 2644543 от 20.03.2017 г. «Способ хирургического лечения ангиоматоза сетчатки» (В.В. Нероев, П.А. Илюхин, М.В. Рябина, А.Ю. Новикова).

    11. Патент РФ на изобретение № 2666690 от 06.12.2017 г. «Способ хирургического лечения капиллярной гемангиомы сетчатки» (В.В. Нероев, П.А. Илюхин, А.Ю. Новикова).

    12. Патент РФ на изобретение № 2668701 от 19.01.2018 г. «Способ диагностики начальной юкстапапиллярной капиллярной гемангиомы сетчатки» (В.В. Нероев, П.А. Илюхин, М.В. Рябина, Т.Н. Киселева, К.А. Рамазанова, А.Ю. Новикова).

    СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

    БТ – брахитерапия

    ГБС – гемангиобластома сетчатки

    ДЗН – диск зрительного нерва

    ЗКЦА – задние короткие цилиарные артерии

    ИА – ингибитор ангиогенеза

    ИВВ – интравитреальное введение

    ЛК – лазерная коагуляция

    МКОЗ – максимально корригированная острота зрения

    МО – макулярный отек

    ОС – отслойка сетчатки

    ОКТ– оптическая когерентная томография

    ОКТ-А – оптическая когерентная томография-ангиография

    РАОС – реактивная астроцитарная опухоль сетчатки

    РОС – регматогенная отслойка сетчатки

    СЖ – слезная жидкость

    СК – сыворотка крови

    СТ – стекловидное тело

    Синдром VHL – синдром Гиппеля-Линдау

    УЗИ – ультразвуковое исследование

    ФАГ – флюоресцентная ангиография

    ЦАС – центральная артерия сетчатки

    ЦВС – центральная вена сетчатки

    ЦДК – цветовое допплеровское картирование

    DD – диаметр диска

    HGF – фактор роста гепатоцитов

    MCP-1 – моноцитарный хемотаксический протеин-1

    MIP-1α – макрофагальный белок воспаления 1α

    MIP-1β – макрофагальный белок воспаления 1β

    PDGF-BB – тромбоцитарный фактор роста

    PIGF-1 – плацентарный фактор роста

    RI – индекс резистентности

    SDF-1 α – фактор стромальных клеток-1α

    SCF – фактор стволовых клеток

    SF – рассеивающий фактор

    VEGF-А – васкулоэндотелиальный фактор роста

    Ved – конечная диастолическая скорость кровотока

    Vmax – максимальная скорость кровотока

    Vps – пиковая систолическая скорость кровотока

OAI-PMH ID: oai:eyepress.ru:avtoreferat543

Город: Москва
Дата добавления: 05.04.2021 10:07:27, Дата изменения: 20.09.2021 11:49:38



Johnson & Johnson
Alcon
Bausch + Lomb
Reper
NorthStar
ЭТП
Rayner
Senju
Гельтек
santen
Акрихин
Ziemer
Eyetec
МАМО
Tradomed
Nanoptika
R-optics
Фокус
sentiss
nidek