Онлайн доклады

Онлайн доклады

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Вебинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Новые технологии в офтальмологии 2022

Новые технологии в офтальмологии 2022

ОКТ: новые горизонты

Сателлитный симпозиум

ОКТ: новые горизонты

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Вебинар

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Вебинар компании «Rayner»

Вебинар компании «Rayner»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Вебинар

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Сателлитный симпозиум

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Вебинар

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Актуальные вопросы офтальмологии: в фокусе – роговица

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии: в фокусе – роговица

XIX Конгресс Российского глаукомного общества  «19+ Друзей Президента»

XIX Конгресс Российского глаукомного общества «19+ Друзей Президента»

Пироговский офтальмологический форум

Пироговский офтальмологический форум

Кератиты, язвы роговицы

Вебинар

Кератиты, язвы роговицы

Актуальные вопросы офтальмологии

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Сателлитный симпозиум

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Вебинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Новые технологии в офтальмологии 2022

Новые технологии в офтальмологии 2022

ОКТ: новые горизонты

Сателлитный симпозиум

ОКТ: новые горизонты

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Вебинар

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Вебинар компании «Rayner»

Вебинар компании «Rayner»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Вебинар

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Сателлитный симпозиум

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Вебинар

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Все видео...
Год
2021

Разработка методов оценки функционального состояния зрительного анализатора и глазодвигательной системы в целях ранней диагностики болезни Гентингтона


Органзации: В оригинале: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет»
    Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

    Научные руководители: доктор медицинских наук, доцент Сметанкин Игорь Глебович, кандидат медицинских наук, доцент Копишинская Светлана Васильевна

    

Общая характеристика работы



    Актуальность и степень разработанности темы

     В современных условиях рост продолжительности жизни населения актуализирует проблему диагностики и лечения нейродегенеративных заболеваний, к которым, в частности, относятся болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона (Wimo A., 2017). К настоящему моменту болезнь Гентингтона рассматривается как неуклонно прогрессирующая патология, вызванная мутацией в виде увеличения количества ЦАГ-повторов (цитозин-аденин-гуанин) в гене гентингтина, расположенном в локусе 4p16.3 хромосомы 4 (McColgan P., 2018). В Российской Федерации частота встречаемости болезни Гентингтона оценивается порядка 1,91 на 100 000 (Иллариошкин С.Н., 2018), при этом она официально включена в перечень редких (орфанных) заболеваний на основании фатального течения, наследственного характера и низкой распространенности. С клинической точки зрения, важно подчеркнуть, что при наблюдении за носителями гена болезни Гентингтона предоставляется возможность исследования ранней или преманифестной (до клинической манифестации) стадии заболевания вследствие моногенного характера наследования и высокой пенетрантности (Иллариошкин С.Н., 2016; McColgan P., 2018).

    Применительно к нейродегенеративным заболеваниям, патологический процесс затрагивает различные отделы как центральной нервной системы, так и зрительного анализатора (La Morgia C., 2017). Исходя из этого, показатели функционального состояния зрительной системы могут рассматриваться в качестве биомаркеров ранних стадий развития заболеваний (Atkinson A.J.,2015; Nguyen C.T.,2017).

    Известно, что манифестная стадия болезни Гентингтона характеризуется различными глазодвигательными проявлениями, что нашло отражение в оценке двигательных нарушений по унифицированной шкале оценки болезни Гентингтона (Unified Huntington's Disease Rating Scale, UHDRS, 1996). Однако исследования глазодвигательных функций у преманифестных носителей и количественной оценки конвергенции не выполнялось.

    В единичных публикациях (O’Donnell B., et al., 2003; O’Donnell B., et al., 2008; Sevim G., 2018) описаны изменения зрительных функций в виде нарушения контрастной чувствительности на манифестной стадии болезни Гентингтона, при этом комплексного изучения зрительных функций у преманифестных носителей не проводилось. Кроме того, следует отметить, что представленные в литературе результаты оценки структурных изменений хориоидеи, сетчатки и диска зрительного нерва при болезни Гентингтона не вполне соотносятся друг с другом и получены в малых группах пациентов (Kersten H., 2015; Andrade C., 2016; Sevim G., 2018).

    Изучению ретинальной сосудистой сети при нейродегенеративных заболеваниях в последние годы уделяется большое внимание. При болезни Альцгеймера описано сужение венул и повышение индекса кривизны сосудов сетчатки (Cheung C., 2014; Williams M., 2015). Известно, что интракраниальная гемодинамика страдает на ранних стадиях развития болезни Гентингтона вследствие отложения мутантного гентингтина в эндотелии микрососудов головного и спинного мозга (Lim R.G., 2017; Sciacca G., 2017), а также нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера (Di Pardo A., 2017; Drouin-Ouellet J., 2015), однако исследования ретинальных сосудов при болезни Гентингтона не проводилось.

    Изложенные положения определяют актуальность исследования объективных признаков поражения зрительного анализатора и глазодвигательных функций у пациентов с болезнью Гентингтона как с позиции самостоятельного заболевания, так и «модельной» нейродегенеративной патологии.

    Цель работы – разработка методов оценки функционального состояния зрительного анализатора и глазодвигательной системы, обеспечивающих раннюю (на преманифестной и манифестной стадиях) диагностику болезни Гентингтона.

    Основные задачи работы:

    1. Исследовать состояние зрительных функций (остроты зрения, поля зрения, цветового зрения, контрастной чувствительности) у пациентов с преманифестной и манифестной стадиями болезни Гентингтона с учетом результатов молекулярно-генетической диагностики.

    2. Провести оценку состояния структур сетчатой оболочки глаза у пациентов с преманифестной и манифестной стадиями болезни Гентингтона по сравнению с контрольной группой на основе метода оптической когерентной томографии

    3. Определить основные закономерности (распространенность, клинические проявления) глазодвигательных нарушений у пациентов с преманифестной и манифестной стадиями болезни Гентингтона.

    4. Оценить взаимосвязь между показателями функционального состояния зрительного анализатора и неврологическими проявлениями у пациентов с болезнью Гентингтона, верифицированной на основе молекулярно-генетического исследования.

    5. Разработать (на основании установленных биомаркеров развития заболевания) комплекс методов оценки функционального состояния зрительного анализатора, обеспечивающий диагностику болезни Гентингтона на преманифестной и манифестной стадиях.

    Основные положения, выносимые на защиту диссертационной работы:

    1. Разработан комплекс методов оценки функционального состояния зрительного анализатора, обеспечивающий раннюю диагностику болезни Гентингтона, эффективность которого подтверждается выявлением ведущих клинических проявлений заболевания (оптической невропатии, гиперкинетических глазодвигательных нарушений и недостаточности конвергенции), выраженность которых зависит от стадии (преманифестная, манифестная) заболевания, верифицированного молекулярно-генетическим методом.

    2. Основными офтальмологическими проявлениями болезни Гентингтона (на преманифестной и манифестной стадиях) являются снижение цветовой (порог цветоразличения оттенков синего и зеленого) и контрастной чувствительности, толщины хориоидеи, комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), а также перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в височном секторе в виде специфического парвоцеллюлярного паттерна; при этом отмечается четкая корреляционная взаимосвязь между выраженностью нарушений и количеством ЦАГ-повторов в гене Гентингтина.

    3. Взаимосвязь неврологической и офтальмологической симптоматики при болезни Гентингтона характеризуется выявленной корреляционной зависимостью между тяжестью двигательных нарушений по шкале UHDRS (выраженностью неврологического дефицита) и поражением структур сетчатой оболочки глаза, а также (в определенной степени) выявленным синдромом «гиперкинетических глазодвигательных нарушений», проявляющимся клинической недостаточностью конвергенции, нарушением вертикальных и горизонтальных следящих движений, инициации, скорости и объема саккад.

    Научная новизна

    Установлено (на основании статистического анализа ROC-кривых по показателю «площади под кривой», AUC), что наиболее информативными диагностическими критериями болезни Гентингтона, связанными с сетчатой оболочкой глаза, являются толщина комплекса ГКС (AUC=0,833) и толщина СНВС (средняя, AUC=0,722, и в височном секторе, AUC=0,874), патент РФ №2552913 от 25.03.2014 г.

    Определено (на основании применения разработанной компьютерной программы, свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2019665445 от 22.11.2019 г.), что наиболее информативными диагностическими критериями болезни Гентингтона, связанными с цветовым зрением, являются значения порогов цветоразличения в оттенках синего и зеленого цветов (AUC=0,863 и 0,716, соответственно). Установлено, что у пациентов, являющихся преманифестными носителями гена болезни Гентингтона, выявляются нарушения инициации (87% случаев), скорости и объема саккад (68%), а также нарушения горизонтальных и вертикальных следящих движений (56-65% случаев, соответственно) Определена взаимосвязь офтальмологической и неврологической симптоматики при болезни Гентингтона, проявляющаяся статистически значимыми (p<0,05) установленными коэффициентами корреляции (КК) между тяжестью двигательных нарушений по шкале UHDRS (выраженностью неврологического дефицита) и уменьшением толщины комплекса ГКС (КК= -0,657), недостаточностью конвергенции (КК=0,648) и толщиной СНВС в височном секторе (КК=-0,590).

    Теоретическая значимость работы:

    Определены основные механизмы нарушений функционального состояния зрительного анализатора у пациентов с преманифестной и манифестной стадиями болезни Гентингтона.

     Предложен оригинальный синдром «гиперкинетических глазодвигательных нарушений», характеризующийся нарушением вертикальных и горизонтальных следящих движений, инициации, скорости и объема саккад.

    Практическая значимость работы заключается в разработке рекомендаций по диагностике преманифестной и манифестной стадий болезни Гентингтона.

    Методология и методы исследования

    В работе использовался комплексный подход к оценке функционального состояния зрительного анализатора в целях ранней диагностики болезни Гентингтона, основанный на применении клинико-функциональных, глазодвигательных и молекулярно-генетических показателей.

    Степень достоверности результатов исследования

    Степень достоверности результатов исследования основывается на адекватных и апробированных методах сбора клинического материала (всего обследован 91 пациент), а также применении современных методов статистической обработки.

    Внедрение работы

    Результаты диссертационной работы внедрены в лечебно-диагностическую деятельность офтальмологического отделения ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России (г. Нижний Новгород) и ООО «Астармедика Клиника Микрохирургии Глаза» (г. Кстово, Нижегородская область). Основные материалы и положения работы используются в учебном процессе кафедры глазных болезней и кафедры неврологии, психиатрии и наркологии ФДПО ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.

    Апробация и публикация результатов исследования

    Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной сессии молодых ученых и студентов (Нижний Новгород, 2013;2017); научно-практической офтальмологической конференции «Око» (Уфа, 2014;2019); «EFNS-ENS Joint Congress of European Neurology» (Стамбул, 2014); школе-конференции молодых ученых с международным участием «Ильинские чтения» (Москва, 2018); «12th EHDN Plenary Meeting» (Вена, 2018); «Russisch-Deutsche Sommerakademie» (Эссен, 2019), научно-практической конференции «Офтальмологические чтения памяти профессора Л.В. Коссовского – 2020» (Нижний Новгород, 2020).

    Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии по хирургическим болезням ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России (28.10.2020).

    Материалы диссертации представлены в 17-и научных работах, в том числе в 6-и статьях, опубликованных в определенных ВАК РФ ведущих рецензируемых научных журналах. Получены патент на изобретение и свидетельство на программу для ЭВМ.

    Структура и объем диссертации

    Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, основной части (главы «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», 3 глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 19 рисунками. Список литературы содержит 309 источников, из которых 45 отечественных авторов и 264 – иностранных.

    

Содержание работы



    Материал и методы исследования

    Для решения поставленных задач в исследование был включен 91 пациент в возрасте от 18 до 56 лет. Участники были разделены на 3 группы: 1 целевая группа из 31 пациента на манифестной стадии болезни Гентингтона, средний возраст 42,6±10,2 лет, 2 целевая группа из 29 преманифестных носителей гена болезни Гентингтона в возрасте 30,6±4,6 лет и группа контроля, состоявшая из 31 здорового добровольца в возрасте 37,3±10,8 лет. В целевые группы пациентов включали при наличии молекулярно-генетического подтверждения носительства патологической экспансии в гене гентингтина с оценкой количества ЦАГ-повторов в данном гене (ФГБНУ «Медико-Генетический Научный Центр»). Критерием преманифестной стадии считали отсутствие характерной неврологической симптоматики, балл по двигательной шкале UHDRS менее 5.

    Офтальмологические критерии исключения: корригированная острота зрения ниже 0,8, аметропия и астигматизм средней и высокой степени, внутриглазное давление более 22 мм рт.ст. (по Маклакову), отношение вертикального диаметра экскавации к диаметру диска зрительного нерва >0,5 по данным ОКТ, помутнение оптических сред, глаукома или подозрение на глаукому, последствия травм и оперативных вмешательств на органе зрения. Неврологические и общесоматические критерии исключения: для группы контроля – балл по шкале оценки когнитивных функций Mini-Mental State Examination (MMSE) менее 26, для всех участников – наличие в анамнезе черепно-мозговой травмы, нарушений мозгового кровообращения, сахарного диабета, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца. Пациенты с очаговой патологией головного мозга по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии головного мозга исключались из исследования.

     Пациентам из целевых групп проводился осмотр по двигательной шкале UHDRS (максимальный балл по шкале – 128, больший балл соответствует более выраженному неврологическому дефициту), оценивалась длительность заболевания с момента клинической манифестации. В группе контроля выполнялась оценка когнитивных функций по шкале MMSE.

    Всем пациентам проводили стандартное нейроофтальмологическое обследование, включавшее авторефрактометрию, визометрию, исследование цветового зрения с помощью псевдоизохроматических таблиц (таблицы Е.Б. Рабкина), тонометрию, биомикроскопию, биомикроофтальмоскопию в условиях мидриаза, статическую автоматизированную периметрию по пороговой программе (Humphrey Field Analyzer II), оценку характера зрения с помощью четырехточечного теста Уорса, исследование прямой и содружественной реакции зрачка на свет, конвергенцию и аккомодацию, оценку положения головы, подвижности, положения и отклонения глазных яблок.

    Для углубленного исследования зрительных функций были применены компьютерные программы: Freiburg Vision Test (FrACT) для оценки контрастной чувствительности и оригинальная «Программа для исследования цветового зрения», разработанная автором. Данная программа позволяет количественно исследовать цветовое зрение согласно разработанному протоколу, который включает 1 обучающее задание и 9 тестовых (по 3 для оттенков красного, синего и зеленого). Каждый протокол направлен на установление минимально необходимой разницы оттенков объекта и фона, при которой испытуемый обнаруживает объект. Для исследования нарушений зрительного восприятия был применен новый для отечественной практики инструмент стандартизированной оценки нарушений зрительного восприятия – Северо-западный опросник зрительных галлюцинаций NEVHI, русифицированный автором.

    Исследование общей толщины сетчатки, комплекса ГКС макулярной зоны и перипапиллярного СНВС осуществляли методом ОКТ с помощью стандартных протоколов анализа на спектральном оптическом томографе RTVue-100 (Optovue Inc, Fremont, CA, USA) в соответствии с рекомендациями APOSTEL по количественному анализу данных ОКТ-исследований (Cruz-Herranz A., 2016). Определение калиброметрических коэффициентов ретинальных сосудов (артериовенозного коэффициента и коэффициентов кривизны артериол и венул) выполняли на основе компьютерного анализа изображений глазного дна, полученных с помощью фундус-камеры Zeiss Visucam 500 в режиме съемки 45°. Для установления специфических глазодвигательных симптомов преманифестной стадии болезни Гентингтона в протокол обследования включили оценку инициации, скорости и объема саккад и следящих движений в баллах по шкале UHDRS, а также исследование конвергенции. Критерием клинической недостаточности конвергенции, согласно имеющимся нормативным значениям для взрослых, считали расстояние до ближайшей точки конвергенции более 5 см (Scheiman M., 2003).

    Статистическая обработка данных. Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ SPSS 22.0. Непрерывные переменные представлены как M±SD, где M - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение. Нормальность распределения оценивали с помощью графиков квантилей и критерия Шапиро-Уилка. Для проверки значимости различий в трех исследуемых группах применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), при выявлении значимых различий выполняли попарные апостериорные сравнения. Категориальные бинарные переменные сравнивали с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона. Связи между параметрами исследовали с помощью коэффициента корреляции (КК) Пирсона. С целью оценки диагностической ценности параметров для дифференцирования преманифестных носителей болезни Гентингтона от контроля выполняли построение характеристических ROC-кривых (от англ. receiver operating characteristic, рабочая характеристика приёмника). Для каждого параметра рассчитывали площадь под кривой (area under curve, AUC). Принятый уровень значимости 5% (p<0,05). С учетом статистически значимой корреляции между показателями правого и левого глаза, анализ выполнялся только по данным правого глаза каждого пациента.

    Результаты работы и обсуждение

    Количество ЦАГ-повторов в гене гентингтина у пациентов с болезнью Гентингтона варьировало от 37 до 56 (44,3±3,8), балл по двигательной шкале UHDRS у манифестных пациентов составил 36,3±29,7, длительность заболевания 13,7±7,2 лет.

    Исследование зрительных функций обнаружило снижение контрастной чувствительности у преманифестных носителей (p=0,002) и больных с манифестной стадией болезни Гентингтона (p<0,001), развивающееся при сохранной остроте зрения и прогрессирующее с развитием манифестной стадии заболевания. Изменений поля зрения у преманифестных носителей по данным статической периметрии не обнаружено. Исследование цветового зрения выявило повышение порогов цветоразличения для оттенков красного, синего и зеленого цветов как в группе манифестных больных (p<0,001), так и в группе преманифестных носителей (p=0,001).

    При анализе параметров ОКТ сетчатки нами было обнаружено снижение толщины хориоидеи, комплекса ГКС, средней толщины перипапиллярного СНВС и толщины СНВС в височном квадранте у преманифестных носителей гена болезни Гентингтона (Таблица 1). У манифестных больных также определялось снижение толщины хориоидеи, комплекса ГКС, средней толщины перипапиллярного СНВС и толщины СНВС в височном квадранте, кроме того отмечались более низкие значения толщины СНВС в назальном и нижнем квадрантах. При оценке топографии нарушений у 58% пациентов на манифестной стадии и 14% носителей на преманифестной стадии отмечена парафовеальная, наиболее приближенная к области фовеа, атрофия ГКС (Рисунок 1).

    Значимое снижение толщины СНВС преимущественно в височном секторе и парафовеальная дегенерация ГКС в сочетании с более выраженным нарушением цветовой чувствительности по сравнению с контрастной чувствительностью свидетельствуют в пользу того, что оптическая невропатия при болезни Гентингтона затрагивает, в первую очередь, структуры парвоцеллюлярного пути. На манифестной стадии болезни Гентингтона дегенеративные изменения распространяются и на периферические отделы сетчатки, относящиеся к магноцеллюлярному пути.

    При сравнении значений АВК, коэффициента кривизны артериол и коэффициента кривизны венул в исследуемых группах статистически значимая разница отсутствовала, что может быть связано с тем, что тонус микрососудов сетчатки не зависит от неврогенной регуляции, в отличие от тонуса микрососудов хориоидеи, и определяется в большей степени характеристиками системной гемодинамики (Курышева, Н.И., 2017).

    Исследование зрительных галлюцинаций с помощью Северо-западного опросника позволило выявить зрительные галлюцинации у 10% манифестных пациентов, что отличается от ранее опубликованных данных (4,5%, Perez–Perez J., 2016). Значительная доля ложноположительных результатов, связанных с органическими изменениями органа зрения в виде симптомов острой задней гиалоидной отслойки, определяет необходимость участия офтальмолога в оценке зрительных галлюцинаций. Результаты анализа глазодвигательных функций представлены в таблице 2.

    Представленные в таблице 2 данные свидетельствуют, что по результатам исследования определен спектр ранних нарушений глазодвигательных функций на преманифестной стадии болезни Гентингтона: синдром клинической недостаточности конвергенции, наблюдаемый у 38% преманифестных носителей, и нарушение вертикальных следящих движений в 34% случаев. Для пациентов на манифестной стадии болезни Гентингтона характерна клиническая недостаточность конвергенции, нарушение вертикальных следящих движений, горизонтальных следящих движений, инициации саккад, скорости и объема саккад. У 35% манифестных пациентов конвергентные движения глаз прерывались неконтролируемыми саккадами. При исследовании конвергенции в группе контроля ближайшая точка конвергенции находилась на расстоянии 1-6 см от переносицы, у преманифестных носителей на расстоянии 2-8 см, у манифестных пациентов – 5-19 см (Рисунок 2).

    Учитывая, что по литературным данным не было найдено термина, обобщающего такие симптомы, объединенные общим механизмом развития, как нарушение характера следящих движений, инициации саккад, снижение скорости и несоразмерность саккад, нами предлагается к использованию описательный термин – «синдром гиперкинетических глазодвигательных нарушений». В качестве механизма развития названных нарушений, по-нашему мнению, рассматривается дегенерация ядер моста, стрионигральных нейронов и черной субстанции. В соответствии с международной классификации болезней («МКБ-10») данный синдром может кодироваться как «Другие уточненные нарушения содружественного движения глаз», код H 51.8. Синдром гиперкинетических глазодвигательных нарушений может быть диагностирован как офтальмологом, так и неврологом, и является высокоспецифичным, но не патогномоничным для болезни Гентингтона, так как может обнаруживаться при ряде экстрапирамидных расстройств.

    Проведенный анализ взаимосвязи между офтальмологическими, клиническими и генетическими параметрами у пациентов на преманифестной и манифестной стадиях болезни Гентингтона выявил наличие ряда корреляций. Снижение цветоразличения в оттенках синего (КК=0,416) и зеленого цветов (КК=0,489), уменьшение толщины комплекса ГКС (КК=-0,657) и СНВС в височном квадранте (КК=-0,590) сопровождалось увеличением тяжести двигательных нарушений, что может быть объяснено синхронностью нейронных потерь в сетчатке и структурах двигательной коры. Заметная корреляция между расстоянием до ближайшей точки конвергенции и тяжестью двигательных нарушений по шкале UHDRS (КК=0,648, Рисунок 3) указывает на единство патогенеза различных двигательных расстройств у пациентов с болезнью Гентингтона.

     При увеличении стажа болезни уменьшалась толщина хориоидеи (КК=-0,619), что, вероятно, связано с прогрессирующим отложением мутантного гентингтина в стенке микрососудов и нарастанием вегетативной дисрегуляции с увеличением длительности течения заболевания. Кроме того, у пациентов с большей длительностью течения заболевания определялась меньшая средняя толщина комплекса ГКС (КК=-0,440) и перипапиллярного СНВС (КК=-0,470), что согласуется с прогрессирующим характером нейродегенеративного процесса в ЦНС при болезни Гентингтона. У пациентов с большим количеством ЦАГ-повторов в гене гентингтина отмечались худшие показатели контрастной чувствительности (КК=-0,627, Рисунок 4), толщины хориоидеи (КК=-0,342), комплекса ГКС (КК=-0,487), перипапиллярного СНВС (КК=-0,389) и конвергенции (КК=0,361), что демонстрирует влияние генетической отягощенности на выраженность офтальмологических нарушений.

    Наибольшей диагностической значимостью в выявлении преманифестной стадии носительства гена болезни Гентингтона среди показателей зрительных функций отличались значения порогов цветоразличения в оттенках синего, AUC=0,863, и зеленого цветов, AUC=0,716 (Рисунок 5).

    Среди показателей ОКТ сетчатки и диска зрительного нерва наибольшие значения площади под кривой имели толщина комплекса ГКС, AUC=0,833, средняя толщина СНВС, AUC=0,722, толщина СНВС в височном секторе, AUC=0,874, и толщина хориоидеи, AUC=0,708.

    Таким образом, изложенные результаты исследования позволили обосновать комплекс методов оценки функционального состояния зрительного анализатора, обеспечивающий раннюю (на преманифестной и манифестной стадиях) диагностику болезни Гентингтона, включающий в себя визометрию, компьютерную контрастометрию, компьютерную кампиметрию, исследования конвергенции, саккад и следящих движений, а также ОКТ сетчатки, хориоидеи и диска зрительного нерва.

    

Выводы



    1. Результаты сравнительного (с контрольной группой) исследования состояния зрительных функций у пациентов с болезнью Гентингтона выявили статистически значимые различия, выражающиеся в снижении контрастной чувствительности у преманифестных носителей (p=0,002) и манифестных больных (p<0,001), а также повышении порогов цветоразличения (для оттенков красного, синего и зеленого цветов, p<0,001) при отсутствии различий по показателям остроты зрения вдаль и поля зрения; при этом отмечалась значимая корреляционная взаимосвязь между выраженностью нарушений и количеством ЦАГ-повторов в гене Гентингтина.

    2. Результаты оценки структур сетчатой оболочки глаза у пациентов с преманифестной и манифестной стадиями болезни Гентингтона по сравнению с контрольной группой свидетельствуют о снижении толщины хориоидеи (на 52,5 мкм, p=0,006, и 75,4 мкм, p<0,001, по стадиям, соответственно) и комплекса ГКС (на 8,4-9,1 мкм, p<0,001), а также снижении средней толщины СНВС (на 5,8 мкм, p=0,002, и 12,0 мкм, p<0,001) и толщины СНВС в височном (на 17,4-17,5 мкм, p<0,001) и назальном секторах (на 4,1, p=0,051, и 8,6 мкм, p=0,033).

    3. Основные закономерности глазодвигательных нарушений у пациентов с преманифестной и манифестной стадиями болезни Гентингтона характеризуются недостаточностью конвергенции (с вероятностью 38-91%, соответственно); нарушением вертикальных (34-65%) и горизонтальных (14-56%) следящих движений, а также инициации вертикальных саккад (10-87%), что статистически значимо по сравнению с группой контроля (p<0,05).

    4. Взаимосвязь между показателями функционального состояния зрительного анализатора и неврологическими проявлениями у пациентов с болезнью Гентингтона, верифицированной на основе молекулярно-генетического исследования, определяется статистически значимыми (p<0,05) установленными коэффициентами корреляции (КК) между тяжестью двигательных нарушений по шкале UHDRS (выраженностью неврологического дефицита) и уменьшением толщины комплекса ГКС (КК= -0,657) и СНВС в височном квадранте (КК=-0,590), недостаточностью конвергенции (КК=0,648), а также снижением цветоразличения (КК =0,489).

    5. Разработан комплекс методов оценки функционального состояния зрительного анализатора, обеспечивающий раннюю диагностику болезни Гентингтона на преманифестной и манифестной стадиях, включающий в себя визометрию, компьютерную контрастометрию, компьютерную кампиметрии, исследования конвергенции, саккад и следящих движений, а также ОКТ сетчатки, хориоидеи и диска зрительного нерва.

    

Практические рекомендации



    1. При проведении офтальмологического обследования пациентов с когнитивными и двигательными нарушениями предпочтительно применение компьютеризированных методик исследования контрастной чувствительности и цветового зрения – компьютерной кампиметрии, реализуемой с помощью разработанной программы для ЭВМ, и компьютерной контрастометрии.

    2. Наиболее информативными для диагностики нейродегенеративного процесса параметрами морфометрии сетчатки и диска зрительного нерва являются средняя толщина комплекса ГКС макулярной зоны и толщина СНВС перипапиллярной области (средняя и по квадрантам), получаемые при помощи ОКТ-протоколов GCC (ganglion cell comlex), а также ONH и 3DDisc (для томографа Optovue, RTVue-100).

    3. При выявлении биомаркеров ранней стадии нейродегенеративного процесса, таких как повышение порога цветоразличения оттенков синего, снижение толщины комплекса ГКС в парафовеальной зоне, истончение СНВС в височном квадранте, пациента следует направить на дообследование к неврологу с указанием выявленных биомаркеров нейродегенеративного процесса.

    

Список работ, опубликованных по теме диссертации



    1. Антонова, В.А. Суицидальный риск болезни Гентингтона / В.А. Антонова, A.B. Густов, С.Н. Светозарский / Медиаль. - 2013. - № 1 (6). - С.54-55.

    2. Аутосомно-рецессивные мозжечковые атаксии / С.В. Копишинская, А.В. Густов, М.А. Радюк, С.Н. Светозарский / с. 301-303 в кн. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. М.: ЗАО "РКИ Соверо пресс", 2014. 405 с.

    3. Наследственные деменции / С.В. Копишинская, В.А. Антонова, А.А. Репин, С.Н. Светозарский / Редкий журнал. – 2014. - №3. - С. 26-27.

    4. Радюк, М.А. Немоторные проявления болезни Паркинсона / М.А. Радюк, С.Н. Светозарский, С.В. Копишинская / Медицинский альманах. – 2014. – Т. 33, № 3. – С. 54–58.

    5. Светозарский, С.Н. Оптическая когерентная томография сетчатки при нейродегенеративных заболеваниях / С.Н. Светозарский, С.В. Копишинская / Современные технологии в медицине. - 2015. - Т. 7. № 1. - С. 116-123.

    6. Офтальмологические проявления болезни Гентингтона / С.Н. Светозарский и др. / Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. № 5. - С. 82-86.

    7. Исследование контрастной чувствительности методом компьютерной контрастометрии в условиях разной освещенности / С.Н. Светозарский и др. / Журнал МедиАль. – 2017. – Т.19, №1. - С. 473-474.

    8. Светозарский, С.Н. Диагностика и лечение парезов отводящего нерва / С.Н. Светозарский, Л.М. Кукош / Вестник Башкирского государственного медицинского университета. – 2015. -№2. – С. 166-171.

    9. Светозарский, С.Н. Оптическая когерентная томография сетчатки в диагностике болезни Гентингтона / С.Н. Светозарский, С.В. Копишинская, И.Г. Сметанкин / Журнал МедиАль. - 2017. – Т. 9, № 1. - С. 474.

    10. Светозарский, С.Н. Офтальмологические биомаркеры в диагностике болезни Гентингтона / С.Н. Светозарский, С.В. Копишинская / XXII Нижегородская сессия молодых ученых. Естественные, математические науки : материалы докладов / Отв. за вып. Зверева И.А. – Княгинино : НГИЭУ, 2017. – С. 149-150

    11. Светозарский, С.Н. Оптическая когерентная томография в диагностике ранней стадии нейродегенерации / Сборник трудов школы-конференции молодых ученых с международным участием «Ильинские чтения». – М.: ГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, 2018. – С. 77-79

    12. Светозарский, С.Н. Глазодвигательные нарушения у больных и преманифестных носителей гена болезни Гентингтона / С.Н. Светозарский, С.В. Копишинская, И.Г. Сметанкин / Саратовский научно-медицинский журнал. – 2018. – Т. 14, №4. – С. 922-928.

    13. Светозарский, С.Н. Структурные изменения сетчатки и хориоидеи при болезни Гентингтона / С.Н. Светозарский, С.В. Копишинская, И.Г. Сметанкин / Российский офтальмологический журнал. – 2019. – Т. 12, №1. – С. 56-63.

    14. Светозарский, С.Н. Контрастная чувствительность и цветовое зрение как биомаркеры доклинической стадии нейродегенерации при болезни Гентингтона / Современные технологии в медицине. – 2019. – Т.11, № 2. – С. 77-85.

    15. Kopishinskaya, S. The first data on retinal optical coherence tomography parameters in Huntington’s disease / S. Kopishinskaya, S. Svetozarskiy, V. Antonova / Eur. J. Neurol. – 2014. – Vol. 21(Suppl 1). – P. 36.

    16. Kopishinskaya, S. Retinal layers’ thickness as a potential biomarker of Huntington’s disease / S. Kopishinskaya, S. Svetozarskiy, M. Kolchanova / J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2018. – 89. – P. A40.

    17. Svetozarskiy, S. Early Retinal Degeneration in Huntington's Disease Based On Optical Coherence Tomography: a Case-Control Study / S. Svetozarskiy, S. Kopishinskaya, I. Smetankin / Medical Hypothesis, Discovery & Innovation in Optometry. – 2020. – Vol. 1, No. 1. – P. 25

    

Патенты на изобретение, государственные свидетельства РФ



    1. Копишинская, С.В. Способ диагностики болезни Гентингтона / С.В. Копишинская, В.А Антонова, А.В. Густов, С.Н. Светозарский / Патент РФ на изобретение №2 552 913. Опубликовано: 10.06.2015. Бюл. № 16. Заявка: 2014111407/14, от 25.03.2014.

    2. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ 2019665445 Российская Федерация. Программа для исследования цветового зрения / С.Н. Светозарский; заявитель и правообладатель Светозарский С.Н. – № 2019665445 ; заявл. 12.11.2019 ; опубл 22.11.2019. – 1 с.

    

Список сокращений



    АВК – артериовенозный коэффициент

    ГКС – ганглиозные клетки сетчатки

    КК – коэффициент корреляции

    ОКТ – оптическая когерентная томография

    СНВС – слой нервных волокон сетчатки

    AUC – площадь под кривой, статистический параметр ROC-анализа (area under curve)

    MMSE – краткая шкала оценки когнитивного статуса (Mini-Mental State Examination)

    UHDRS – унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона (Unified Huntington's Disease Rating Scale)

OAI-PMH ID: oai:eyepress.ru:avtoreferat552

Город: Москва
Дата добавления: 15.04.2021 10:51:18, Дата изменения: 15.04.2021 11:45:43



Johnson & Johnson
Alcon
Bausch + Lomb
Reper
NorthStar
ЭТП
Rayner
Senju
Гельтек
santen
Акрихин
Ziemer
Eyetec
МАМО
Tradomed
Nanoptika
R-optics
Фокус
sentiss
nidek