Онлайн доклады

Онлайн доклады

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Вебинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Новые технологии в офтальмологии 2022

Новые технологии в офтальмологии 2022

ОКТ: новые горизонты

Сателлитный симпозиум

ОКТ: новые горизонты

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Вебинар

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Вебинар компании «Rayner»

Вебинар компании «Rayner»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Вебинар

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Сателлитный симпозиум

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Вебинар

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Актуальные вопросы офтальмологии: в фокусе – роговица

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии: в фокусе – роговица

XIX Конгресс Российского глаукомного общества  «19+ Друзей Президента»

XIX Конгресс Российского глаукомного общества «19+ Друзей Президента»

Пироговский офтальмологический форум

Пироговский офтальмологический форум

Кератиты, язвы роговицы

Вебинар

Кератиты, язвы роговицы

Актуальные вопросы офтальмологии

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Сателлитный симпозиум

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Вебинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Новые технологии в офтальмологии 2022

Новые технологии в офтальмологии 2022

ОКТ: новые горизонты

Сателлитный симпозиум

ОКТ: новые горизонты

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Вебинар

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Вебинар компании «Rayner»

Вебинар компании «Rayner»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Вебинар

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Сателлитный симпозиум

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Вебинар

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Все видео...
Год
2022

Начальная меланома хориоидеи: звенья патогенеза, ранняя диагностика, эффективность лечения, зрительный и витальный прогноз


Органзации: В оригинале: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца»
    Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

    Научный консультант: профессор, доктор медицинских наук Саакян Светлана Ваговна

    

Общая характеристика работы



    Актуальность темы и степень ее разработанности

     Канцерогенез – патофизиологический процесс зарождения и развития новообразований, связанный с повреждением наследственного аппарата под воздействием ряда факторов (Payne S.R., 2005; Milanko S., 2017). Воспалительное микроокружение является одним из рисков развития опухоли и ее прогрессирования, способствует ангиогенезу, пролиферации малигнизированных клеток и метастазированию (Colotta F., 2009; Hanahan D., 2000; Jager M., 2012). Меланома хориоидеи – одна из самых частых злокачественных опухолей глаза, проявляющаяся ранним развитием метастатической болезни и характеризующаяся неблагоприятным витальным прогнозом (Бровкина А.Ф., 2002; Саакян С.В., 2002; Singh A.D., 2003; Gunduz K., 2015). До настоящего времени остается малоизученной роль факторов воспаления, инфекций и опухолевого клеточного микроокружения в патогенезе начальной меланомы хориоидеи.

    Каскад нерешенных социальных и диагностических проблем раннего выявления меланомы связан с бессимптомностью ее течения, а офтальмоскопически – с симуляцией многих внутриглазных заболеваний – «псевдомеланом» (Зиангирова Г.Г., 2003; Shields J.A., 2006). Новая эра в диагностике патологии глазного дна, в том числе опухолей сетчатки и хориоидеи, началась с появлением оптической когерентной томографии (ОКТ), включая и ангиографический режим (Нероев В.В., Саакян С.В., 2018, 2020; Huang D., 1991; Lumbroso B., 2007; Spaide R.F., 2008; Jia Y., 2012). Однако до настоящего времени не разработана рабочая классификация ретинальных и хориоидальных морфометрических симптомов и мультимодальная программа диагностики начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом», основанная на результатах комплекса офтальмоскопических, ангиографических, аутофлюоресцентных и морфометрических исследований.

    Органосохранное лечение меланомы хориоидеи – комбинированные мероприятия (разрушающая лазерная коагуляция, транспупиллярная термотерапия и брахитерапия), применяемые с целью сохранения глаза как косметического и функционального органа (Cаакян С.В., 2009; Бровкина А.Ф. 2012; De Potter P., 2001; Ozdek S.A., 2007; Medina C.A., 2014). Неполное разрушение опухоли представляет опасность метастазирования, ведущего к гибели больного. До настоящего времени остаются не до конца изученными предикторы эффективности лечения начальной меланомы хориоидеи, основанные на клинико-морфометрических исследованиях.

    Течение меланомы хориоидеи внецентральной локализации характеризуется появлением опухоль-ассоциированной дистантной макулопатии, причины возникновения которой разноречивы (Саакян С.В., 2010; Бровкина А.Ф., 2011; Wolter J.R., 1989; Espinoza G., 2004; Skalicky S.E., 2009). Кроме того, лучевые методы лечения, необходимые для разрушения начальной меланомы хориоидеи, также оказывают негативное влияние на макулу (Бровкина А.Ф., 2010; Shields C.L., 2002; Midena E., 2004). Комплексное углубленное понимание патофизиологии анатомических и функциональных нарушений центральной зоны глазного дна, прогнозирование зрительных функций после органосохранного лечения, основанное на морфометрических, электрофизиологических и иммунологических исследованиях, остается малоизученным.

    Одним из критериев оценки эффективности терапии считают выживаемость больных после лечения (Ширина Т.В., 2013; Li W., 2000; COMS, 2004; Shields C.L., 2009). До настоящего времени не изучен витальный прогноз пациентов с начальной меланомой хориоидеи с помощью компьютерных (электронных) моделей в отдаленные сроки после лечения в зависимости от клинико-патоморфологических параметров опухоли и ее опухолевого клеточного микроокружения.

    Качество жизни является многофакторным понятием, определяющим физическое, социальное и психологическое функционирование пациента (Ионова Т.И., 1998; Новик А.А., 2002; Панова И.Е., 2012; Миронова И.С., 2016). Несмотря на существующие работы, остается не до конца исследованным вопрос качества жизни пациентов с начальной меланомой хориоидеи на основе кластерного анализа после различных видов органосохранного лечения. Учитывая вышесказанное, возникла необходимость создания системы реабилитации пациентов с начальной меланомой хориоидеи на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения после лечения.

    Цель исследования

    Создание системы реабилитации пациентов с начальной меланомой хориоидеи, включающей улучшение витального прогноза, анализ изменений зрительных функций и динамики качества жизни на основе изучения звеньев патогенеза, мультимодальной диагностики и эффективности лечения.

    Задачи исследования

    1. На базе иммунологических и патоморфологических исследований изучить роль факторов воспаления, инфекций и опухолевого клеточного микроокружения в патогенезе начальной меланомы хориоидеи.

    2. Создать мультимодальную программу обследования пациентов с начальной меланомой хориоидеи и разработать рабочую классификацию степени выраженности ретинальных и хориоидальных морфометрических признаков начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом» на основе результатов комплекса современных исследований.

    3. Определить клинико-морфометрические предикторы эффективности органосохранного лечения начальной меланомы хориоидеи с целью его персонализированного планирования.

    4. Разработать прогностическую модель течения начальной меланомы хориоидеи после органосохранного лечения, базирующуюся на клинико-морфометрических и иммунологических показателях первичной опухоли.

    5. На основе результатов комплекса морфометрических, электрофизиологических и иммунологических исследований изучить патофизиологические механизмы развития опухоль-ассоциированной дистантной макулопатии при начальной меланоме хориоидеи.

    6. Оценить информативность морфометрических и электрофизиологических методов исследования для разработки прогностических критериев изменения зрительных функций после органосохранного лечения начальной меланомы хориоидеи внемакулярной локализации.

    7. Изучить роль патоморфологических факторов и опухолевого клеточного микроокружения в выживаемости пациентов после энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи папиллярной локализации с целью создания компьютерной (электронной) модели витального прогноза.

    8. Определить критерии оценки качества жизни больных с начальной меланомой хориоидеи с помощью кластерного анализа после органосохранного лечения и создать систему реабилитации пациентов на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения после лечения.

     Научная новизна

    1. Впервые предложена суммарная оценка роли факторов воспаления, инфекций и опухолевого клеточного микроокружения в патогенезе начальной меланомы хориоидеи для выявления предикторов неблагоприятного течения опухоли и с целью определения ключевых маркеров для потенциальной таргетной терапии (патенты RU 2698797 от 30.08.2019; RU 2715678 от 02.03.2020; RU 2748528 от 26.05.2021; RU 2709214 от 17.12.2019).

    2. Впервые доказана возможность эффективной диагностики пациентов с начальной меланомой хориоидеи на основе созданной мультимодальной программы обследования и разработанной рабочей классификации ретинальных и хориоидальных морфометрических признаков, характерных для начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом», базирующаяся на результатах комплекса современных исследований (патенты RU 2387378 от 27.04.2010; RU RU 2582751 от 27.04.2016; RU 2622380 от 14.06.2017; RU 2705419 от 07.11.2019; RU 2577238 от 10.03.2016).

    3. Впервые выявлены предиктивные маркеры эффективности лечения начальной меланомы хориоидеи, основанные на суммарной оценке результатов исследований, проведенных с помощью мультимодальной программы диагностики (патенты RU 2458632 от 20.08.2012; RU 2665185 от 28.08.2018; RU 2645644 от 26.02.2018).

    4. Впервые созданная прогностическая модель течения начальной меланомы хориоидеи после органосохранного лечения, основанная на клинико-морфометрических и иммунологических показателях первичной опухоли, позволяет планировать и корригировать терапевтическую тактику с целью сведения к минимуму осложнений и обеспечения контроля лечения (патент RU 2733577 от 05.10.2020).

    5. Впервые обоснованы патофизиологические механизмы развития опухоль-ассоциированной дистантной макулопатии и разработаны прогностические критерии изменения зрительных функций после органосохранного лечения начальной меланомы хориоидеи внемакулярной локализации, основанные на результатах комплекса морфометрических, электрофизиологических и иммунологических исследований (патенты RU 2440070 от 20.01.2012; RU 2689190 от 24.05.2019).

    6. Впервые создана компьютерная (электронная) модель витального прогноза, базирующаяся на комплексе патоморфологических факторов и опухолевого клеточного микроокружения у пациентов после энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи папиллярной локализации (патент RU 2705417 от 07.11.2019, приоритет изобретения №2021125464 от 30.08.2021).

    7. Впервые разработана система реабилитации пациентов с начальной меланомой хориоидеи на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения после лечения, дающая возможность проанализировать качество жизни, организовать высокотехнологичную офтальмологическую и онкологическую помощь больным со злокачественной опухолью.

    Практическая значимость

    1. Установлена роль воспаления, инфекций и опухолевого клеточного микроокружения в патогенезе начальной меланомы хориоидеи с целью определения ключевых факторов, необходимых для разработки потенциальной таргетной терапии.

    2. Доказана значимость мультимодальной программы обследования пациентов с начальной меланомой хориоидеи и «псевдомеланомами» для увеличения частоты ранней диагностики злокачественной опухоли по обращаемости и определения предиктивных маркеров эффективности органосохранного лечения.

    3. Установлено, что предложенная рабочая классификация ретинальных и хориоидальных морфометрических признаков, характерных для начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом», позволяет проводить их дифференциальную диагностику.

    4. Обоснована целесообразность создания прогностической модели течения начальной меланомы хориоидеи после органосохранного лечения, основанной на клинико-морфометрических и иммунологических показателях первичной опухоли с целью сведения к минимуму осложнений и обеспечения контроля лечения.

    5. Совокупность применения электрофизиологических и клинико-морфометрических методов исследования дает возможность изучения патофизиологических механизмов развития опухоль-ассоциированной дистантной макулопатии при начальной меланоме хориоидеи внемакулярной локализации и разработать прогностические критерии изменения зрительных функций после органосохранного лечения.

    6. Анализ выживаемости пациентов с начальной меланомой хориоидеи в отдаленные сроки наблюдения после лечения и изучение роли комплекса патоморфологических факторов и опухолевого клеточного микроокружения в выживаемости пациентов после энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи папиллярной локализации дает возможность создать компьютерную (электронную) модель витального прогноза.

    7. С учетом качества жизни разработана система реабилитации пациентов с начальной меланомой хориоидеи на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения после лечения для организации высокотехнологичной офтальмологической и онкологической помощи больным со злокачественной опухолью.

    Методология и методы исследования

     Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, иммунологических, патоморфологических, аналитических и статистических методов.

    Основные положения, выносимые на защиту

    1. Факторы воспаления, инфекции и опухолевое клеточное микроокружение, базирующиеся на иммунологических и патоморфологических исследованиях, играют ключевую роль в патогенезе начальной меланомы хориоидеи.

    2. Мультимодальная программа обследования пациентов с начальной меланомой хориоидеи и разработанная рабочая классификация степени выраженности ретинальных и хориоидальных морфометрических признаков начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом», основанные на результатах комплекса современных исследований, дают возможность улучшить качество ранней диагностики злокачественной опухоли по обращаемости.

    3. Прогностическая модель течения начальной меланомы хориоидеи после органосохранного лечения, базирующаяся на клинико-морфометрических и иммунологических показателях первичной опухоли, позволяет планировать и корригировать терапевтическую тактику.

    4. Комплекс иммунологических, морфометрических и электрофизиологических исследований позволяет изучить патофизиологические механизмы развития опухоль-ассоциированной дистантной макулопатии при начальной меланоме хориоидеи внемакулярной локализации и прогнозировать зрительные функции после органосохранного лечения.

    5. Созданная компьютерная (электронная) модель, основанная на изучении роли комплекса патоморфологических факторов и опухолевого клеточного микроокружения в выживаемости пациентов после энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи папиллярной локализации, дает возможность предсказать витальный прогноз.

    6. Система реабилитации пациентов с начальной меланомой хориоидеи на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения после лечения с анализом качества жизни необходима для организации высокотехнологичной офтальмологической и онкологической помощи.

    Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом проанализированных данных и количеством пациентов, обследованных с помощью инновационных методов исследования с применением современного комплекса пакетов программ для статистической обработки полученных результатов, а также длительным периодом динамического наблюдения.

    Внедрение в практику.

    Результаты исследований и практические рекомендации внедрены в работу отдела офтальмоонкологии и радиологии, взрослого и детского консультативно-диагностических отделений ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России, офтальмологических центров РФ; в Федеральные клинические рекомендации «Увеальная меланома» (2020); в учебную программу клинической ординатуры и аспирантуры, тематических декадников, ежемесячного сертификационного цикла усовершенствования врачей по курсу «Офтальмология», проводимого кафедрой глазных болезней ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова на базе ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России, а также в программы кафедры непрерывного медицинского образования ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

    Апробация работы.

    Основные положения диссертационной работы представлены и обсуждены на международном конгрессе «EURETINA» (Лиссабон, Португалия, 2006; Ницца, Франция, 2009; Париж, Франция, 2010; Милан, Италия, 2012); первой Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2006); областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмоонкологии» (Оренбург, 2006, 2011); всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных новообразований» (Москва, 2007); II-ой Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2007); научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2009, 2010, 2012, 2014, 2017, 2018, 2020, 2021); международном конгрессе «European Society of Ophthalmologists -SOE» (Амстердам, Нидерланды, 2009; Женева, Швейцария, 2011); научно-практической конференции с международным участием «Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра» (Москва, 2009); всероссийской научно-практической конференции молодых ученых на английском языке «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2009); XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ «Актуальные проблемы современной медицины», посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной Войне (Москва, 2010); IX съезде офтальмологов России (Москва, 2010); конкурсе стендовых докладов молодых ученых МГМСУ (Москва, 2010); международной конференции «European Association for Vision and Eye Research - EVER» (Крит, Греция, 2010; Ницца, Франция, 2015); всероссийском Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010, 2011» (Москва, 2010, 2011); X Международном конгрессе «Euromedica - Hannover 2012» (Ганновер, Германия, 2012); всероссийской научно-практической конференции «Ерошевские чтения - 2012», посвящённой 110-му юбилею основателя Самарской офтальмологической школы, профессора Т.И. Ерошевского (Самара, 2012); международном конгрессе офтальмологов «World Ophthalmology Congress» (Токио, Япония, 2014); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы детской офтальмологии» (Москва, 2014); 47 заседании европейской группы офтальмоонкологов (OOG) (Москва, 2015); VI Съезде детских онкологов России с международным участием «Достижения и перспективы детской онкологии» (Москва, 2015); XIV Международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2016); IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2017); V междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи с международным участием (Москва, 2017); международном конгрессе офтальмоонкологов «ISOO Meeting» (Sydney, Australia, 2017; Los Angeles, USA, 2019); XXIII всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Теория и практика клинической лабораторной диагностики» (Москва, 2018); II всероссийском научно-образовательном конгрессе с международным участием «Онкорадиология: лучевая диагностика и терапия», школа по офтальмоонкологии (Москва, 2019); V Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2019); международном конгрессе «International Congress on OCT Angiography and Advances» (Италия, Рим, 2019, 2020); конгрессе по ОКТ-ангиографии и новейшим технологиям визуализации в офтальмологии (Москва, 2020); третьем международном форуме онкологии и радиологии (Москва, 2020), внеочередном XII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии им. Трапезникова Н.Н., посвященного 25-летию I Съезда АДИОР (online, 2021); республиканской конференции с международным участием «Онкоофтальмология Update» (Республика Беларусь,2021), VIII Байкальских офтальмологических чтениях «Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее» (Иркутск, 2021).

    Публикации.

    По теме диссертации опубликовано 116 научных работ, среди которых 53 статьи в журналах ВАК, рекомендованных для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, в материалах зарубежных конференций – 19, в зарубежном журнале – 1, зарегистрировано 17 патентов на изобретение, 5 методических рекомендаций. Результаты работы поддержаны образовательным Грантом европейского общества офтальмологов «European Society of Ophthalmology (SOE)», медалью европейского Научного Общества Альберта Швейцера за заслуги перед наукой.

    Структура и объем диссертации.

     Диссертация изложена на 479 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 8 глав собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 55 таблиц, 167 рисунков и графиков. Список литературы включает 646 источников, из них 159 отечественных и 487 иностранных.

    

Содержание работы



    Материал и методы исследования

    Работа выполнена в ФГБУ «НМИЦ им. Гельмгольца» Минздрава России (директор – профессор, академик РАН В.В. Нероев) в отделе офтальмоонкологии и радиологии (начальник – профессор С.В. Саакян).

    Общая характеристика клинического материала.

    В соответствии с поставленными задачами обследованы 1519 пациентов с начальной меланомой хориоидеи (496 – 1 группа) и «псевдомеланомами» (1023 – 2 группа), всего 3038 глаз (1691 больных глаз и 1347 парных глаз). Группу сравнения – 3 группа (n=86) составили больные со средними (n=54) и большими (n=32) размерами меланомы хориоидеи. В группу контроля (4 группа) вошли 37 здоровых добровольцев. Пациентов с меланомой хориоидеи разделили в соответствии с метрической классификацией J. Shields, 1983 г. В исследование включили 496 больных с начальной меланомой хориоидеи и 1023 пациента с «псевдомеланомами»: стационарным невусом хориоидеи (133), прогрессирующим невусом хориоидеи (188), меланоцитомой (38), отграниченной гемангиомой хориоидеи (176), метастатической карциномой хориоидеи (66), врожденной гипертрофией РПЭ (49), организованным субретинальным кровоизлиянием (49), очаговым ретинохориоидитом (85), поздней стадией возрастной макулярной дегенерации (ВМД) (172), гемангиомой сетчатки (36), астроцитарной гамартомой сетчатки (31). Всего в исследовательскую работу включено 1642 человека, 3284 глаза.

    У всех пациентов выполняли сбор анамнеза с уточнением отягощенной наследственности по онкологическим заболеваниям при злокачественных опухолях. Для исключения метастатической болезни при меланоме хориоидеи осуществляли МРТ органов брюшной полости с контрастированием, рентгенографию органов грудной клетки или ПЭТ-КТ, проводили консультацию онколога.

    В комплекс офтальмологических исследований 1642 человек включили визометрию, тонометрию, биомикроскопию, компьютерную периметрию, прямую, обратную офтальмоскопию, биомикроофтальмоскопию, диафаноскопию, фоторегистрацию глазного дна и ультразвуковое исследование (УЗИ) (на базе отдела офтальмоонкологии и радиологии: начальник – проф. С.В. Саакян; взрослого консультативно-поликлинического отделения: начальник – к.м.н. Н.В. Пак). Все общеофтальмологические исследования выполнены автором самостоятельно.

    Флюоресцентную ангиографию (ФАГ) проводили 392 пациентам на фундус-камерах: «Карл-Цейсс» ГМбХ, (ФРГ), ретиноангиотомографе HRA+OCT («Heidelberg», ФРГ); ретиноангиографе Canоn (CF-60DSi, Польша) (на базе отделов патологии сетчатки и зрительного нерва: начальник – акад., проф. РАН В.В. Нероев, совместно с к.м.н. М.В. Рябиной; на базе отдела офтальмоонкологии и радиологии: начальник – проф. Саакян С.В., совместно с к.м.н. Н.Н. Юровской). Большинство ФАГ выполнены автором самостоятельно. Аутофлюоресценцию (АФ) выполняли 244 больным на конфокальном сканирующем лазерном офтальмоскопе «HRA+OCT» («Heidelberg Engineering», Heidelberg, ФРГ). АФ проведена автором самостоятельно.

    Спектральную ОКТ (СОКТ) в режиме улучшенного углубленного изображения (CОКТ-EDI) выполняли 1519 пациентам на оптических когерентных томографах («SOCT Copernicus HR», Optopol, Польша; на ретиноангиотомографе HRA+OCT, Heidelberg, ФРГ). ОКТ-ангиографию (ОКТ-А) осуществляли 169 больным на приборе ОКT rs-3000 Advance, Nidek, Япония c применением алгоритма амплитудно-декорреляционной спектроскопии (SSADA) и «En Face» в режиме «AngioScan Analytics». Морфометрические исследования выполнены автором самостоятельно.

    Электрофизиологическое исследование.

    Регистрацию мультифокальной ЭРГ (мф-ЭРГ) выполняли у 68 человек по стандартам ISCEV с помощью диагностической системы RETIport/scan21 (Roland Consult, ФРГ). Стимуляцию сетчатки проводили матрицей, состоящей из 61 гексагона. Измеряли плотность (нВ/град2), время кульминации P1-компонента и амплитуду (мкВ) N1-компонента по 5 кольцам ответа (R1-R5) с различным удалением от точки фиксации: центральный гексагон R1: 2,3º (фовеа); R2: 2,3-6,9º (парафовеа); R3: 6,9-14,3º (перифовеа); R4: 14,3-20,8º и R5: 20,8-29,9º (средняя периферия сетчатки) (на базе лаборатории клинической физиологии им. С.В. Кравкова: начальник – проф. М.В. Зуева, анализ результатов выполнен автором совместно с к.м.н. И.В. Цапенко).

    Лабораторные исследования.

    Иммунологическое исследование осуществляли на базе отдела иммунологии и вирусологии: начальник к.б.н. Н.В. Балацкая, анализ результатов выполнен автором совместно с И.Г. Куликовой, к.м.н. Г.И. Кричевской. Анализировали Т-лимфоциты (CD3+), Т-хелперы (CD3+CD4+CD8-), T-цитотоксические (СD3+CD4-CD8+), T-«дубль позитивные» (СD3+CD4+CD8+), натуральные киллеры (СD16+СD56+), В-лимфоциты (CD19+), соотношение субпопуляций СD3+CD4+/СD3+CD8+ – индекс, отражающий баланс T-хелперов и цитотоксических Т-клеток, цельной крови у 141 человека методом проточной лазерной цитофлуориметрии с использованием системы моноклональных антител Multitest 6-Color TBNK Reagent в пробирках BD TruСount (Becton Dickinson, CША), цитометре BD FACSCanto II (Becton Dickinson, CША). Исследование инфекционных возбудителей сыворотки крови (вируса простого герпеса 1, 2 типа (ВПГ-1, ВПГ-2), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), вируса герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8), токсоплазмы Гондии – Toxoplasma gondii (Т.г.), токсокары канис – Toxocara canis (Т.к.), хламидии трахоматис – Chlamydia trachomatis (Х.т.), хламидофилы пневмонии – Chlamydophila pneumoniae (Х.п.), микоплазмы гоминис – Mycoplasma hominis (М.г.), уреаплазмы уреалитикум – Ureaplasma urealyticum (У.у.)) и ИФНα и ИФНγ и анти- ИФНα провели 22 пациентам на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Лазурит» (США) с использованием коммерческих тест-систем «Вектор-Бест» (Кольцово) и «Биосервис» (Боровск). В полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в 10 биоптатах меланомы, влаге передней камеры, стекловидном теле и плазме крови исследовали наличие геномов ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6, ВГЧ-8, Chlamydia trachomatis (280 биопроб) c применением коммерческих сертифицированных наборов реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Кольцово, Россия). Анализ 47 цитокинов (провоспалительных (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12p70, IL-17A, IL-18, IL-22, IL-23, IL-27, IL-31, TNFα, TNFβ, IFNα, IFNβ, IFNγ, LIF, GM-CSF, MCP-1, MIP-1α, RANTES, IL-8), противовоспалительных (IL-1RA, IL-4, IL-13, IL-10, IL-5, TGF-1β), пролиферативных (FGF-2, HGF, SCF, IL-15, PDGF-BB, Eotaxin, IP-10), проопухолевых (NGF-β, BDNF, EGF, IL-7), противоопухолевых (IL-21, IL-9), проангиогенных (VEGF-D, VEGF-A, PIGF-1, SDF-1α, GRO-α), ингибирующих ангиогенез (MIP-1β)) слезной жидкости обоих глаз и сыворотки крови проводили у 118 больных методом мультиплексного анализа по технологии хMAP (Luminex Corporation, США) в программе хPONENT 3.1 c помощью магнитных флюоресцирующих микросфер и набора для определения концентрации цитокинов Procarta Plex (eBioscience, Австрия).

    Патоморфологическое исследование.

    Выполняли на базе отдела патологической анатомии и гистологии: анализ результатов выполнен автором совместно с проф. И.П. Хорошиловой-Масловой и к.м.н. Г.П. Захаровой. Патоморфологические исследования 43 энуклеированных глаза с меланомой хориоидеи (258 патогистологических препаратов) провели по стандартной методике. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование выполнили на базе кафедры патологической анатомии РМАНПО: начальник – проф., акад. РАН Г.А. Франк, анализ полученных результатов выполнен автором совместно с проф. Л.Э. Завалишиной, заведующей патологоанатомическим отделением, к.м.н. Г.П. Захаровой, врачом-патогистологом А.М. Майбогиным. Проанализированы 168 препаратов в автоматическом режиме в Автостейнере DakoLink 48. Изучали в ткани меланомы хориоидеи состав субпопуляций лимфоцитов: Т-хелперов (CD3+CD4+), T-цитотоксических (CD3+CD8+), натуральных киллеров (СD16+CD56+), Т-цитотоксических (CD3+CD8+CD28+), T-регуляторных (CD4+CD25+). Анализировали экспрессируемые макрофагами антигены CD68+ и CD163+. Индекс пролиферации Ki-67 оценивали с помощью антител моноклональных мышиных к человеческим Ki-67 антигенам (клон MIB-1). Система детекции – EnVisionFlex (Dako).

    Методы лечения пациентов с начальной меланомой хориоидеи. Лечение провели в отделе офтальмоонкологии и радиологии (начальник – проф. С.В. Саакян). Разрушающую лазерную коагуляцию (РЛК) выполнили 145 больным по барьерной технике с использованием диодного лазера с длиной волны 532 нм (NIDEK GYC-1000, Япония). Транспупиллярную термотерапию (ТТТ) осуществляли 180 пациентам диодным лазерным фотокоагулятором NIDEK DC-3000 (Япония) с длиной волны 810 нм. Брахитерапию (БТ) выполняли 156 больным с помощью стронциевых (90Sr + 90Y) и рутениевых (106Ru + 106Rh) офтальмоаппликаторов. Органосохранное лечение проведено проф. С.В. Саакян. Автор был лечащим врачом больных, выступал ассистентом на всех операциях и выполнял комплекс обследований до и после органосохранного лечения самостоятельно. Энуклеацию проводили в условиях общей анестезии пациентам с меланомой малых (15), средних (28) и больших (10) размеров с папиллярным и/или анулярным ростом вокруг ДЗН с пересечением зрительного нерва на расстоянии не менее 10 мм от заднего полюса глаза. Все энуклеации выполнены автором самостоятельно.

    Диспансерное наблюдение, качество жизни и оценка выживаемости больных с начальной меланомой хориоидеи. Диспансерное наблюдение осуществляли 1 раз в 3 месяца в течение 1 года, затем 1 раз в 6 месяцев в течение 2 лет на базе ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, далее 1 раз в год – в последующие годы при безрецидивном течении заболевания пожизненно. Провели исследование выживаемости 81 пациента после органосохранного (38 случайно отобранных пациентов) и ликвидационного (43) лечения по поводу начальной меланомы хориоидеи. Для оценки качества жизни 110 больных с начальной меланомой хориоидеи после различных методов лечения использовали опросник для онкологических больных общего типа 36-Item Short-Form Health Survey, и Visual Function Questionnaire - 14. Диспансерное наблюдение и анализ качества жизни выполнены автором самостоятельно.

    Методы программирования.

     Создание компьютерной (электронной) модели выполнено автором совместно с Г.Ю. Тарасовым и Д.Д. Гарри на базе ООО «Искусственные сети и технологии» (Россия).

    Статистический анализ.

    Статистический анализ полученных результатов выполнен автором самостоятельно с применением программ Microsoft Excel, IBM SPSS Statistics 23.0, «BIOSTADT», «STATISTICA», версия 8.0 (StatSoft Inc., США), STATISTICA for Window Version VI, Professional BioStat для Windows Version 2009. Построены модели «дерево решений». Использованы t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs), ROC-анализ, точный критерии Фишера, критерий Χ2, дисперсионный анализ (ANOVA), тест Крускала-Уоллиса, логистическую регрессию, линейный регрессионный анализ, кластерный анализ, регрессионную модель Кокса пропорциональных рисков, оценивания Бреслова, интерполяцию кубическими сплайнами, метод Каплана - Мейера, лог-ранк тест.

    

Результаты собственных исследований



    Звенья патогенеза начальной меланомы хориоидеи: роль воспаления и опухолевого клеточного микроокружения. Впервые полученные результаты включают исследования звеньев патогенеза начальной меланомы хориоидеи, основанные на анализе роли факторов воспаления. При меланоме хориоидеи малых размеров определили снижение общей популяции Т - клеток (СD3+) и субпопуляции СD3+СD4+ хелперов/индукторов при одномоментном увеличении абсолютного количества цитотоксических Т-лимфоцитов (СD3+СD8+), «дубль-позитивных» Т-клеток с фенотипом (CD3+CD4+CD8+), натуральных киллеров (СD16+CD56+) (р<0,05). При росте опухоли диагностировали снижение абсолютного и относительного содержания цитотоксических Т-лимфоцитов (СD3+СD8+), (р<0,05), и увеличение частоты выявления сдвигов в соотношении CD4+/CD8+ (хелперов-индукторов/цитотоксических лимфоцитов) относительно нормы в 2,3 раза. Увеличение размеров меланомы сопровождалось значимым нарастанием в крови пациентов «дубль-позитивных» Т-клеток с фенотипом (CD3+CD4+CD8+) (р<0,05). При больших меланомах отмечали снижение уровня натуральных киллеров (СD16+CD56+) (р<0,05) (Рисунок 1).

    Для определения влияния хронической герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6) и ее активации на содержание эффекторных субпопуляций лимфоцитов крови впервые обследовали пациентов с меланомой хориоидеи (70), больных с «псевдомеланомами» воспалительного происхождения – язвами роговицы с вовлечением увеального тракта (38) и здоровых добровольцев (33). Диагностировали отсутствие значимых изменений абсолютного и относительного содержания лимфоцитов (CD45+), общей популяции Т-клеток (СD3+), субпопуляции (СD3+СD4+) хелперов/индукторов, Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+), индекса соотношения CD4+/CD8+ при меланоме хориоидеи, независимо от активации или хронического течения герпесвирусных инфекций, что предполагает угнетение иммунной системы организма больных, не позволяющее активировать противовирусную защиту. В то же время отмечали значимое увеличение соответствующих показателей при воспалении (p<0,05), что свидетельствовало об адекватном иммунном ответе.

    Значимым оказалось повышение относительного содержания в крови субпопуляции «дубль позитивных» Т-клеток (CD3+CD4+CD8+) (1,2±0,13%, р<0,05) в случае активации герпесвирусных инфекций и В-лимфоцитов (CD19+) при хронической и активной инфекции (р<0,05). Относительное число натуральных киллеров (СD16+CD56+) крови больных с меланомой значимо нарастало (17,3±1,2%) при активации герпесвирусной инфекции, а в случае воспаления – снижалось (7,8±1,5%) (p<0,05).

    Впервые собственными исследованиями доказан дисбаланс иммунной системы пациентов с меланомой хориоидеи на ранних стадиях развития, не позволяющий активировать противовирусную защиту – разнонаправленные сдвиги содержания лимфоцитов при герпесвирусной инфекции.

    Впервые проанализировали уровни сывороточного ИФНα и ИФНγ в зависимости от активности хронических герпесвирусных инфекций. Результаты исследований показали наличие ИФНα и ИФНγ у всех пациентов с начальной меланомой хориоидеи, значимой разницы в содержании показателей, независимо от активности ВПГ и ЦМВ не выявили (р>0,05). Обнаружили слабую обратную корреляционную связь между интенсивностью реактивации герпесвирусов и содержанием в сыворотке крови ИФНα и ИФНγ (rs<-0,3). Полученные результаты указывают, что в определенный момент развития неопластического процесса устанавливается равновесие между новообразованием и иммунной системой человека, однако достаточно воздействия вирусной инфекции и возможен прорыв в установленном балансе механизмов иммунной противоопухолевой защиты.

    Для изучения роли инфекционных агентов в онкогенезе впервые исследовали ДНК ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6, ВГЧ-8, Chlamydia trachomatis в плазме крови, стекловидном теле и биоптатах меланомы хориоидеи (10) и специфические антитела в сыворотке крови (38). У больных в сыворотке крови IgG антитела к поздним антигенам ВПГ и ЦМВ обнаружили в 100%, к ядерному антигену ВЭБ – в 94,7%, к ВГЧ-6 – в 50%, к ВГЧ-8 – в 5,3% случаев, что соответствует их распространенности в популяции (Гурцевич В.Э., 2010; Rohner E., 2014). Серологические маркеры одномоментной реактивации ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ выявили в большинстве случаев. По мере прогрессирования меланомы появлялись антитела реактивации ВЭБ (1,2-3,3 ΔОП) у трети пациентов, что указывало на иммуносупрессивное воздействие опухоли на организм пациента и способствовало агрессивному течению опухолевого процесса. Результаты ПЦР показали присутствие геномов Chlamydia trachomatis, ВЭБ и ЦМВ в ткани меланомы веретеноклеточного типа АВ при отсутствии их в плазме крови и стекловидном теле. Впервые выявленные особенности позволяют предположить возможное прямое или косвенное участие инфекционных микроорганизмов в патогенезе отдельных морфологических форм меланомы.

    Впервые полученные результаты мультиплексного анализа слезной жидкости больного и парного «здорового» глаза у пациентов с меланомой хориоидеи показали значимое увеличение 10 из 22 провоспалительных цитокинов IL-1α, IL-2, IL-6, IL-17A, IL-18, TNFα, MCP-1, MIP-1α, RANTES, IL-8 по сравнению со здоровыми добровольцами (p<0,05), что свидетельствует об активации воспалительных механизмов и срыве гематоофтальмического барьера.

    При начальной меланоме хориоидеи отмечали появление IL-1β, IL-12p70, IL-23, IL-27, IFNγ, GM-CSF при отсутствии таковых у здоровых людей (p<0,05). Более высокое содержание IL-18 диагностировали при пигментированных формах начальной меланомы, MCP-1 – при дезорганизации пигмента в РПЭ (p<0,05). На системном уровне выявили увеличение LIF, RANTES, MCP-1 (p<0,05).

    Однако организм пытается «сопротивляться» активации воспалительных процессов при развитии меланомы. Это подтверждено повышением в слезной жидкости обоих глаз противовоспалительных цитокинов IL-1RA, IL-4, IL-10, TGF-1β (p<0,05). При петехиальных кровоизлияниях отмечали гиперпродукцию TGF-1β в слезной жидкости и сыворотке крови (p<0,05). Диагностировали локальное появление IL-13, связь с наличием оранжевого пигмента, (p<0,05), и полное его отсутствие на системном уровне.

    Маркерами ранней пролиферации оказались FGF-2, HGF, IL-15, PDGF-BB, Eotaxin, IP-10, увеличение которых определили в слезной жидкости обоих глаз (p<0,05). В сыворотке крови диагностировали значимое увеличение PDGF-BB (p<0,05).

    Из проопухолевых цитокинов в слезной жидкости двух исследуемых глаз оказались увеличены NGF-β, IL-7 (p<0,05). При малых размерах меланомы хориоидеи ретинальный экссудат сопровождался нарастанием цитокина-регулятора метастазирования EGF (Ma D., 1998), что могло подтверждать данные о связи отека сетчатки с ранней генерализацией неопластического процесса. При этом уровень EGF уменьшался на системном уровне (p<0,05).

    Собственные исследования позволяют предположить, что на ранних этапах опухолевого роста организм пытается бороться, вырабатывая противоопухолевый цитокин IL-21, однако его содержание отсутствует при средних и больших меланомах. На системном уровне не отмечали противоопухолевые цитокины, что свидетельствовало об угнетении антинеопластического иммунитета.

    Ангиогенные медиаторы VEGF-А, SDF-1α увеличивались в слезной жидкости при малых меланомах. Опухоль-ассоциированная дистантная макулопатия сопровождалась значимым увеличением PIGF-1 и SDF-1α в слезной жидкости и сыворотке крови (p<0,05).

    Индивидуальный анализ локального и системного содержания хемокинов (цитокинов, обладающих хемотаксической активностью) при начальной меланоме хориоидеи показал значимое повышение ангиогенных GRO-α, SDF-1α, пролиферативных IP-10, Eotaxin и провоспалительных MCP-1, MIP-1α, RANTES медиаторов (p<0,05). ROC-анализ отражает значимое увеличение хемокинов RANTES (AUC=0,984), MCP-1 (AUC=0,739), IP-10 (AUC=0,924), SDF-1α (AUC=0,906) на системном уровне при меланоме хориоидеи малых размеров.

    Впервые выявленное нарушение секреции провоспалительных, противовоспалительных, проопухолевых, пролиферативных и ангиогенных цитокинов открывает новые горизонты к пониманию механизмов патогенеза увеальной меланомы. Проведенные исследования способствуют планированию таргетного воздействия на воспалительный, пролиферативный и ангиогенный компоненты, сопровождающие канцерогенез, с целью уменьшения частоты развития резистентных форм опухоли, метастазирования и увеличения сроков выживаемости пациентов с меланомой хориоидеи.

    Впервые изучен состав опухолевого клеточного микроокружения и определены корреляционные связи с неблагоприятными прогностическими патоморфологическими факторами меланомы хориоидеи малых размеров. Впервые доказано, что комплексом клеток опухолевого микроокружения меланомы являются лимфоциты (100%), макрофаги (46,5%), тучные клетки (41,9%), плазмоциты (23,3%), супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) (нейтрофилы – 23,3%, промиелоциты – 16,3%, эозинофилы – 9,3%), фибробласты (18,6%) (Рисунок 2).

    Определены корреляционные связи высокой силы эпителиоидноклеточного типа опухоли с наличием макрофагов, MDSC. Густая пигментация коррелировала с наличием тучных клеток, MDSC (промиелоциты, эозинофилы), фибробластов.

    Высокая степень васкуляризации опухоли коррелировала с наличием нейтрофилов. Распространение опухолевых клеток по эмиссариям коррелировало с присутствием тучных клеток, MDSC (промиелоциты, эозинофилы), фибробластов (rs>0,7). Выявление указанных клеток и их корреляция с неблагоприятными патоморфологическими признаками может послужить поводом для разработки сопроводительной таргетной терапии, направленной на их элиминацию, перепрограммирование, изменяющей стратегию лечения меланомы хориоидеи.

    Впервые проведенное ИГХ исследование показало в большей степени наличие Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+CD28+) лимфоцитов (p=0,018), в равной степени отмечали инфильтрацию Т-хелперами (CD3+CD4+), T-цитотоксическими (CD3+CD8+) и T-регуляторными (CD4+CD25+) лимфоцитами (p=0,6) ткани меланомы. В большей степени отмечена инфильтрация субпопуляции натуральных киллеров (CD16–CD56+) по сравнению с субпопуляцией (СD16+CD56–) (р=0,05). ИГХ исследование макрофагов показало практически одинаковое содержание CD68+ и CD163+ (p=0,7). Выявлено 16,69%±10,88% клеток с позитивной реакцией с Ki-67 в ткани опухоли, что указывало на пограничный уровень пролиферации и позволило предположить относительно невысокую скорость роста опухоли. Полученные данные дают возможность оценить состав отдельных иммунных клеток в ткани меланомы с целью разработки таргетного воздействия и перепрограммирования изменённых иммунокомпетентных клеток хозяина.

    Мультимодальная программа диагностики начальной меланомы хориоидеи и рабочая классификация ретинальных и хориоидальных морфометрических симптомов начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом».По данным ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России при ежегодном обращении в среднем 301±4 первичных пациентов с увеальной меланомой малые опухоли диагностировали в 20,6%±0,6% случаев. Большинство пациентов (30,7%±0,4%) представляли Центральный Федеральный Округ. Полученные результаты показали невысокую выявляемость начальной меланомы хориоидеи по обращаемости в Центр.

    С целью увеличения частоты диагностики меланомы хориоидеи на ранних стадиях развития по обращаемости впервые разработана комплексная мультимодальная программа диагностики, включающая клинико-офтальмоскопические исследования, ФАГ, АФ, морфометрические исследования (СОКТ-EDI, ОКТ-А). Программа основана на результатах исследования 1519 пациентов с начальной меланомы хориоидеи и заболеваниями, симулирующими ее – «псевдомеланомами».

    В рамках программы установлено, что наиболее часто встречаемыми «псевдомеланомами» оказались прогрессирующий невус хориоидеи (18,4%), отграниченная гемангиома хориоидеи (17,2%), поздняя стадия ВМД (16,8%) (Рисунок 3).

    Результатами собственных исследований доказано, что причинами неверного диагноза является полиморфность клинической картины начальной меланомы хориоидеи, симулирующей другие заболевания глазного дна, что согласуется с мнением других исследователей (Shields J.A., 1973; Chang M., 1984; Shields C.L., 2014). На большой группе обследуемых больных (n=1519) подтверждено, что клинически начальная меланома хориоидеи и «псевдомеланомы» сходны по локализации (центральные отделы глазного дна), цвету очага (от светло-желтого до аспидно-серого), форме (преимущественно круглой), степени пигментации (чаще умеренно пигментированные), наличию локальных зон отложения пигмента (в центральной зоне очага и на периферии), друз, субретинального экссудата (как серозного, так и липидного), оранжевого пигмента, новообразованных и собственных сосудов (p=0,7). Впервые разработанная модель «дерево решений», основанная на офтальмоскопических показателях, дает возможность количественно оценить максимальный риск того, что выявляемый клинически очаг является начальной меланомой хориоидеи в 65% и позволяет оптимизировать маршрутизацию пациентов в условиях первичного звена.

    Для начальной меланомы хориоидеи характерна опухолевая (собственные сосуды) и опухоль-ассоциированная (эпителиопатия и ангиопатия сетчатки) флюоресценция (Бровкина А.Ф., Склярова Н.В., Юровская Н.Н. 2004; Char D.H., 1980). Впервые проведенные собственные исследования ФАГ 392 пациентам показали наличие сосудистых структур в ранние фазы как при начальной меланоме хориоидеи (57,4%), так и при отграниченной гемангиоме хориоидеи (96,8%), очаговом ретинохориоидите (1/2 случаев), поздней стадии ВМД (41,1%), во всех случаях меланоцитомы и гемангиомы сетчатки. Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии визуализации сосудов опухоли у половины пациентов с начальной меланомой хориоидеи и наличии аналогичных сосудистых структур в ранние фазы при других заболеваниях. Отмечали сходство ангиографических признаков эпителиопатии («pin-points», «горячие пятна», дискомплексация пигмента в РПЭ, субретинальный экссудат в области очага и отслойка НЭ в сопредельных зонах, ободок гипофлюоресценции, наличие больших сосудов хориоидеи, пятнистой флюоресценции, поздней сливной флюоресценции) и ангиопатии сетчатки при начальной меланоме и «псевдомеланомах» (p=0,6), что затрудняло дифференциальную диагностику.

    Результаты аутофлюоресценции 244 больных показали, что гипераутофлюоресценцию (диффузная, точечная, неравномерная, локальная) и гипоаутофлюоресценцию над поверхностью и по периферии фокусов диагностировали при начальной меланоме хориоидеи и при «псевдомеланомах», что свидетельствовало о сходстве полученных симптомов при различных патологических процессах (p=0,6).

    Впервые разработанная модель «дерево решений», основанная на полученных ангиографических и аутофлюоресцентных признаках, дала возможность количественно повысить максимальный риск того, что выявляемый очаг является начальной меланомой хориоидеи в 75% и позволила создать диагностические модули мультимодальной программы диагностики.

    Собственные исследования доказали на значительном количестве пациентов, что классические методы диагностики патологии заднего полюса глаза (офтальмоскопия, ФАГ, АФ) не во всех случаях дают возможность установления верного диагноза начальной меланомы хориоидеи из-за сходства полученных признаков с «псевдомеланомами» (p=0,6).

    Для выявления дифференциально-диагностических особенностей начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом» с проведением качественного и количественного анализа состояния внутренних оболочек глаза, основанного на биомикрометрии сетчатки, хориоидеи, супрахориоидального пространства и сосудов обследовали 1519 больных (1691 глаз, 1691 фокус) методами СОКТ-EDI и ОКТ-А.

    Впервые полученные морфометрические особенности начальной меланомы хориоидеи у 496 пациентов в зависимости от ее размера и степени пигментации по сравнению с «псевдомеланомами» привели к созданию специального алгоритма исследования, включающего поэтапный анализ области фокуса, сопредельных зон и макулы.

    Сравнивая качественные и количественные морфометрические признаки начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом», определили наиболее значимые дифференциально диагностические предикторы, включающие анализ сетчатки, хориоидеи и сосудов области очага, сопредельных зон и макулы: общая толщина сетчатки, хориоидальный профиль, изменение РПЭ, НЭ, морфометрия интра- и субретинального экссудата с подсчетом его площади и объема, калибр сосудов сетчатки, изменение толщины хориоидеи, состояние хориокапилляров.

    Необходимость упорядочения полученных морфометрических признаков, встречаемых при начальной меланоме хориоидеи и «псевдомеланомах», привела к созданию рабочей классификации степени выраженности ретинальных и хориоидальных изменений, дающих возможность установить верный диагноз. Основываясь на критериях включения в рабочую классификацию и выявления степени выраженности признака, впервые обозначили предиктивные критерии: утолщение сетчатки над очагом, вызванное интра- и субретинальным экссудатом и его проявление (ретинальный отек, кистообразование, отслойка НЭ и РПЭ), утолщение хориоидеи, гиперрефлективность поверхности опухоли с эффектом тени, дефекты РПЭ, друзы, изменение хориоидального профиля, деструктивно-атрофические изменения сетчатки, дезорганизация пигмента в РПЭ с формированием гиперрефлективных фокусов, гиперрефлективный очаг на уровне РПЭ (Таблица 1).

    Впервые проведенный с помощью ОКТ-А количественный и качественный анализ ангиоархитектоники начальной меланомы хориоидеи показал петлевидный, коленчато-извитой с неравномерным просветом гетерогенный характер сосудов с многочисленными изгибами и переплетениями. Плотность перфузии и сосудов хориокапилляров (14,2%±1,5%, 1,5±0,2 мм-1) и хориоидеи (12,4%±1,3%, 2,6±0,4 мм-1) значимо снижались по сравнению со здоровым глазом (p<0,05)

    Впервые полученные с помощью ОКТ-А особенности сосудистого компонента при начальной меланоме хориоидеи по сравнению с другими внутриглазными новообразованиями дают возможность провести дифференциальную диагностику между ними и в целом, в сочетании с СОКТ-EDI, повысить вероятность максимального риска того, что выявляемый очаг на глазном дне является начальной меланомой до 92%.

    Комплексный анализ полученных результатов обследований 1519 пациентов дал возможность разработать программу мультимодальной диагностики 496 больных с начальной меланомой хориоидеи. Программа состоит из 7 модулей: 1 модуль – офтальмоскопия, 2 модуль – УЗИ, 3 модуль – ФАГ, 4 модуль – АФ, 5 модуль – СОКТ, 6 модуль – СОКТ-EDI, 7 модуль – ОКТ-А. Совокупность полученных показателей каждого модуля дает возможность установить диагноз начальной меланомы хориоидеи (Рисунок 4).

    Персонализированное планирование лечения начальной меланомы хориоидеи, прогноз и оценка его эффективности с помощью клинико-морфометрических методов. Впервые осуществлено персонализированное планирование лечения начальной меланомы хориоидеи, зависящее от результатов клинико-морфометрического исследования, необходимости проведения предоперационной консервативной терапии (дегидратационная, противовоспалительная, антигистаминная, сосудоукрепляющая), показаний и противопоказаний к выбору метода лечения, отношения к нему пациента.

    При суммарной оценке результатов клинико-морфометрических исследований определили предиктивные маркеры (высота дугообразного профиля, собственные сосуды опухоли, толщина сетчатки, интра- и субретинальный экссудат в зоне меланомы, сопредельных областях и макуле) эффективного (хориоретинальный рубец), недостаточно эффективного (сохранение остаточной опухоли) лечения и продолженного роста меланомы (отрицательная динамика после лечения).

    Через 3,4±0,4 месяца после лечения начальной меланомы хориоидеи полная дезорганизация, истончение всех слоев сетчатки (p<0,05)0,05) 0,05)0,05) (гиперрефлективная полоса), аваскулярные зоны свидетельствовали о формировании хориоретинального рубца (Рисунок 5).

    Элевация хориоидального профиля, остаточные сосудистые петли, сохранение экссудата, утолщение сетчатки (p<0,05)0,05) 0,05)0,05) – об об об остаточной опухоли. Продолженный рост меланомы (отрицательная динамика после лечения) сопровождался нарастанием морфометрических показателей, формированием новообразованных собственных сосудов. Включение клинико-морфометрических методов в алгоритм обследования больных с начальной меланомой хориоидеи до и на любом этапе лечения имеет значение в диагностировании на микроуровне признаков полной резорбции опухоли и способствует применению альтернативной терапии при неуспехе лечения.

    Прогностическая модель течения начальной меланомы хориоидеи после органосохранного лечения, основанная на клинико-морфометрических и иммунологических показателях первичной опухоли. Среди исследуемых критериев наиболее значимыми оказались дезорганизация пигмента в РПЭ с формированием гиперрефлективных фокусов умеренной степени – до 5 фокусов (rs=0,455), увеличение в сыворотке крови HGF выше 100±9,3 пг/мл (rs=0,377), RANTES – выше 55±6,2 пг/мл, (rs=0,362), TGF-2β – выше 3900±1406 пг/мл, (rs=0,431). На основании найденных коэффициентов регрессии вычислена формула:

    Логистическая функция формулы является монотонно возрастающей и принимает значения от 0 до 1 при любых значениях b и Z [P∈(0;1)]. Если P(Z) меньше значения отсечения, дается прогноз о формировании хориоретинального рубца, если больше – прогнозируется сохранение остаточной опухоли или продолженного роста. Для полученной модели площадь под ROC-кривой – 0,891±0,11 (нулевая гипотеза: истинная площадь=0,5, p<0,001), что классифицировали как предсказание хорошего качества. Разработанная модель позволила прогнозировать течение опухолевого процесса на основании признаков воспаления, сопровождающих начальную меланому хориоидеи и подтвержденных клинико-морфометрическими и иммунологическими методами.

    Макулопатия и прогноз изменения зрительных функций после органосохранного лечения начальной меланомы хориоидеи. Впервые предложена гипотеза развития опухоль-ассоциированной дистантной макулопатии при начальной меланоме хориоидеи внемакулярной локализации, основанная на ишемическом (уменьшение калибра сосудов сетчатки, компрессия хориокапилляров тканью опухоли, ухудшение оксигенации сетчатки за счет изменений РПЭ с увеличением хориокапилляров и больших сосудов хориоидеи в сопредельных зонах) и воспалительном (измененные клетки РПЭ становятся антигенами, вызывая активацию противовоспалительного иммунитета с накоплением макрофагов и гиперпродукцией интерферонов) компонентах.

    Впервые проведенные клинико-морфометрические исследования с использованием ОКТ-А позволили выявить доклинические признаки макулопатии при меланоме хориоидеи внецентральной локализации. Впервые доказано, что МКОЗд снижается при росте опухоли (rs>0,7), площадь и периметр фовеолярной аваскулярной зоны увеличиваются, плотность перфузии и плотность сосудов в поверхностном и глубоком капиллярном сплетении парафовеолярной зоны уменьшаются в различных квадрантах (р<0,05). Для прогнозирования зрительных функций сравнили ОКТ-А параметры до и после различных видов органосохранного лечения. Отмечено увеличение плотности перфузии в поверхностном и глубоком капиллярном сплетении сетчатки парафовеолярной зоны после РЛК, ТТТ и значимое снижение после БТ во всех квадрантах (р<0,05). Диагностированные особенности зрительных функций и показатели ОКТ-А являются уникальными диагностическими критериями развития микрососудистых нарушений макулы, сопровождающих манифестацию и рост меланомы хориоидеи.

    Впервые изучены биоэлектрические механизмы угнетения остроты зрения, зафиксированные мф-ЭРГ, зависящие от опухолевого процесса и воздействия лечебных мероприятий. Впервые до лечения установлено значимое уменьшение плотности Р1-компонента в R1 на 25,7% от нормальных значений при максимальной проминенции начальной меланомы хориоидеи (р=0,03). Значимо удлинялась на 30-45% пиковая латентность Р1-компонента во всех кольцах (p<0,05). Амплитуда компонента N1 в R1 при манифестации меланомы увеличена на 48%, в R4–R5 кольцах – значимо снижена на 29-35% по сравнению с показателями здоровых лиц, (p<0,05).

    При росте меланомы диагностировали значимое угнетение N1-компонента в R4 и R5 на 36-45% (p<0,05) (Рисунок 6).

    Впервые выявлены изменения параметров мф-ЭРГ в макуле парного «интактного» глаза – увеличение плотности, латентности Р1-компонента, супернормальные значения амплитуды N1 в R1 и ее угнетение в R4 и R5, что свидетельствовало о вовлеченности в канцерогенез не только больного, но и парного «здорового» глаза.

    Для прогнозирования зрительных функций в предоперационном периоде изучены корреляционные связи между их снижением и изменениями показателей мф-ЭРГ. Выявлены прямые корреляционные связи высокой силы между снижением НКОЗд и изменением плотности Р1 (rs=0,71) и амплитуды N1 (rs=0,94) в R5. Прямые корреляционные связи высокой силы отмечены между снижением МКОЗд и уменьшением амплитуды N1-компонента в зоне фовеа (rs=0,71) и плотности Р1-компонента в R3 (rs=0,79).

    После органосохранного лечения диагностировали значимое снижение плотности N1-компонента в R5 (p<0,05), прямые корреляционные связи высокой силы между снижением НКОЗд и МКОЗд и увеличением латентности Р1-компонента (rs>0,7). Полученные результаты являются значимыми для прогнозирования зрительных функций в послеоперационном периоде у больных с начальной меланомой хориоидеи.

    Впервые создана прогностическая модель динамики остроты зрения у пациентов, прошедших органосохранное лечение по поводу начальной меланомы хориоидеи, основанная на клинических, морфометрических и электрофизиологических исследованиях. Проведенный многофакторный анализ с условным исключением переменных обнаружил прогностическую значимость 2 показателей: плотности перфузии в глубоком капиллярном сплетении сетчатки парафовеолярной зоны в центральном квадранте (rs=0,895) – z1 и амплитуды N1-компонента центрального гексагона R1 (rs=0,914) – z2, на основе которых получили формулу:

    P (z) = – 0,12557+0,14051 z1+0,01466 z2

    Разработанная модель позволила выявить клинические, морфометрические и электрофизиологические параметры, тесно связанные с изменением остроты зрения после лечения у пациентов с начальной меланомой хориоидеи. Прогностическая модель динамики остроты зрения дает возможность прогнозировать зрительные функции у пациентов с начальной меланомой хориоидеи после органосохранного лечения, основанные на параметрах, полученных до лечения.

    Компьютерная (электронная) модель витального прогноза у пациентов с начальной меланомой хориоидеи. Анализ выживаемости пациентов с начальной меланомой хориоидеи в отдаленные сроки наблюдения показал, что кумулятивная пятилетняя доля выживших после органосохранного лечения составила 97,1%±2,8%, от метастатической болезни погиб 1 (2,6%) человек. Средняя продолжительность жизни после органосохранного лечения – 75,5±4,5 мес. После энуклеации по поводу меланомы хориоидеи 14 (32,6%) из 43 пациентов погибли от метастатической болезни. Сроки появления метастазов составили от 7 до 162 месяцев (в среднем 57,23±36,86). 5-летняя выживаемость составила – 72,7%, 10-летняя выживаемость – 61,95%.

    Впервые исследовали функции выживаемости 43 больных с меланомой хориоидеи близких по параметрам малых и средних размеров после энуклеации в зависимости от клинико-морфологических показателей и критериев опухолевого клеточного микроокружения, являющегося фактором модуляции канцерогенеза. Более короткие сроки выживаемости коррелировали с нарастанием диаметра опухоли, эпителиоидноклеточным типом, густой пигментацией, некрозами, врастанием в эмиссарии склеры, большим количеством крупных опухолевых сосудов (rs>0,6). Уменьшение продолжительности жизни отмечали при большем скоплении лимфоцитов вокруг опухоли по сравнению с ее тканью, присутствии плазмоцитов, MDSC (промиелоциты, нейтрофилы, эозинофилы) (rs>0,6).

    На основе полученных результатов впервые создана компьютерная (электронная) модель прогноза выживаемости с точностью до месяца пациентов с меланомой хориоидеи малых и средних размеров после энуклеации. Созданная модель базировалась на прогностически неблагоприятных показателях опухолевого клеточного микроокружения в сочетании с патоморфологическими признаками и позволяла уточнять срок, наиболее угрожающий жизни пациента.

    Математическая обработка дала возможность впервые создать общую формулу зависимости функции риска гибели больного от времени:

    Подсчитанные коэффициенты для каждого показателя опухолевого клеточного микроокружения (х18) позволили обозначить формулу для прогнозирования выживаемости пациентов (Рисунок 7а).

    Математический анализ дает возможность однозначно сделать выводы, что наличие миелоидных клеток супрессорного происхождения – промиелоцитов – в ткани опухоли является фактором, повышающим риск смерти пациента от метастатической болезни при меланоме хориоидеи (Рисунок 7б). Присутствие плазмоцитов, напротив, оказалось фактором, влияющим на риск гибели больного в меньшей степени. Электронный адрес модели – http:/service.antshealth.tech/medical-predicts/lifelen-by-uvenal-measured-tabular; пароль – WH76n3wZ. Полученные временные параметры модели предполагают изменение тактики ведения пациентов после энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи, распространяющейся на ДЗН: сокращение периодичности обследований (ПЭТ-КТ 3 раза в год), консультация онколога, планирование таргетной и иммунотерапии.

    Впервые выполнен кластерный анализ динамики качества жизни пациентов с начальной меланомой хориоидеи после различных видов органосохранного лечения. Субъективно оцененная острота зрения зависит от метода лечения и значимо отличается после использовании РЛК, ТТТ и БТ (p<0,01). Впервые доказали, что БТ привела к значимому снижению остроты зрения на 61%±27,4% и качества жизни преимущественно у женщин. Выявлено отсутствие значимых различий по параметрам физического функционирования, ролевого физического, эмоционального, социального функционирования, интенсивности боли, физической активности, общего состояния после РЛК, ТТТ и БТ. Это позволило утверждать, что различные подходы к лечению не влияют на качество жизни пациентов с начальной меланомой хориоидеи независимо от пола (стандартное отклонение от 9,2 до 11 баллов). Полученные результаты обеспечивают планирование вида органосохранного лечения и осуществление не только полного разрушения опухоли, но и контроль качества жизни больных с начальной меланомой хориоидеи.

    Результаты проведенных комплексных исследований пациентов позволили создать систему реабилитации пациентов с начальной меланомой хориоидеи на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения. Обозначенные в алгоритме диагностические и лечебные мероприятия привели к улучшению витального прогноза пациентов с начальной меланомой хориоидеи (Рисунок 8).

    

Выводы



    1. Доказано, что факторы воспаления, инфекции и опухолевое клеточное микроокружение играют роль в патогенезе начальной меланомы хориоидеи. Сниженный системный уровень общей популяции Т-лимфоцитов (СD3+), субпопуляции (СD3+СD4+) хелперов/индукторов при увеличении абсолютного количества цитотоксических Т-лимфоцитов (СD3+СD8+), «дубль-позитивных» Т-клеток (CD3+CD4+CD8+), натуральных киллеров (СD16+CD56+), (р<0,05), не зависящий от активации хронической герпесвирусной инфекции, свидетельствует о дисбалансе воспалительного Т-клеточного иммунитета. Мультиплексный анализ показал значимое повышение уровня провоспалительных, проангиогенных, проопухолевых и пролиферативных цитокинов в слезной жидкости больного, парного «здорового» глаза и сыворотке крови, (p<0,05), что указывает на нарушение локального и системного воспалительного иммунитета.

    2. Исследование комплексного состава опухолевого клеточного микроокружения ткани начальной меланомы хориоидеи доказало наличие эффекторных клеток воспаления: лимфоцитов (100%), макрофагов (46,5%), тучных клеток (41,9%), плазмоцитов (23,3%), супрессорных клеток миелоидного происхождения (нейтрофилы – 23,3%, промиелоциты – 16,3%, эозинофилы – 9,3%, фибробластов (18,6%) и их значимые корреляции с неблагоприятными патоморфологическими признаками (rs>0.7). Иммуногистохимическим исследованием среди субпопуляций лимфоцитов определили значимо выcокое содержание Т-цитотоксических клеток (CD3+CD8+CD28+) (p=0,018) и натуральных киллеров (CD16–CD56+) (р=0,05), равное содержание экспрессируемых макрофагами антигенов CD68+ и CD163+ (p=0,7), что обозначило их, как потенциальные мишени для таргетной иммунотерапии первичной опухоли. Иммуногистохимический анализ белка пролиферации Ki-67 в ядрах клеток меланомы хориоидеи показал наличие 16,69%±10,88% клеток с позитивной реакцией, что свидетельствовало о пограничном уровне пролиферации опухоли.

    3. Создана мультимодальная программа обследования пациентов с начальной меланомой хориоидеи, включающая комплекс диагностических мероприятий (офтальмоскопия, эхография, ФАГ, АФ, СОКТ, СОКТ-EDI и ОКТ-А), позволяющая увеличить частоту раннего ее выявления до 92%, предоставляющая объективную информацию о степени вовлечения в патологический процесс сетчатки и хориоидеи, определяющая типы ангиоархитектоники опухоли, что обеспечивает с высокой значимостью проведение дифференциальной диагностики с «псевдомеланомами» (p<0,001). Разработана рабочая классификация ретинальных и хориоидальных изменений начальной меланомы хориоидеи и «псевдомеланом» для их дифференциальной диагностики, основанная на выраженности изменений и динамике морфометрических показателей.

    4. Выявлены морфометрические предикторы формирования хориоретинального рубца (полная дезорганизация, значимое истончение слоев сетчатки и хориоидеи, (p<0,001), ровный хориоидальный профиль, отсутствие сосудов) после лечения начальной меланомы хориоидеи, которые позволили обосновывать тактику ведения больных. Предложено персонализированное планирование лечения начальной меланомы хориоидеи, основанное на результатах клинико-морфометрических исследований с анализом пигментации, размеров опухоли, плотности сосудов, наличия экссудата, позволяющее осуществить выбор лечебного подхода с целью полной резорбции опухоли.

    5. Создана прогностическая модель течения начальной меланомы хориоидеи после органосохранного лечения, основанная на клинико-морфометрических и иммунологических показателей первичной опухоли. Наиболее значимыми являются факторы воспаления – дезорганизация пигмента в РПЭ, увеличение в сыворотке крови хемоаттрактантных медиаторов HGF (выше 100±9,3 пг/мл), RANTES (выше 55±6,2 пг/мл), TGF-β2 (выше 3900±1406 пг/мл), которые легли в основу формулы, прогнозирующей благоприятное или неблагоприятное течение опухолевого процесса.

    6. Предложена гипотеза развития дистантной макулопатии при начальной меланоме хориоидеи внемакулярной локализации, основанная на комплексе ишемического и воспалительного компонентов зоны опухоли, выявленных с помощью клинико-морфометрических и иммунологических исследований. Доказано, что значимое изменение показателей ОКТ-ангиографии (расширение площади фовеолярной аваскулярной зоны (1,46±1,4 мм2), снижение плотности перфузии (5±4,27%) и плотности сосудов (0,35±0,01 мм-1) в поверхностном капиллярном сплетении сетчатки парафовеолярной зоны) являются доклиническими диагностическими критериями развития первых признаков микрососудистых нарушений макулы, сопровождающими манифестацию и рост начальной меланомы хориоидеи внемакулярной локализации (р<0,05).

    7. При начальной меланоме хориоидеи внемакулярной локализации доказано угнетение биоэлектрической активности макулы, включающее значимое уменьшение плотности (в R1 гексагоне) и увеличение латентности (во всех гексагонах) Р1-компонента первичной опухоли; снижение плотности N1-компонента в R4–R5 гексагонах при росте меланомы, усугубляющееся после лечения. В парном глазу установлено увеличение плотности (в R2 гексагоне) и удлинение латентности Р1-компонента (во всех гексагонах), супернормальные значения амплитуды N1 (в R1 гексагоне) и ее угнетение (в R4 и R5 гексагонах) мф-ЭРГ (p<0,05). Доказаны прямые корреляционные связи высокой силы между снижением зрения и уменьшением плотности Р1 и N1- компонентов и увеличением латентности Р1-компонента, (r>0.7), что объясняет механизмы снижения зрения у пациентов с начальной меланомой хориоидеи.

    8. Создана прогностическая модель динамики остроты зрения у пациентов с начальной меланомой хориоидеи внемакулярной локализации, основанная на клинико-морфометрических и электрофизиологических параметрах макулы. Определена прогностическая значимость 2 показателей: плотности перфузии в глубоком капиллярном сплетении сетчатки парафовеолярной зоны в центральном квадранте (rs=0.895) и амплитуды N1-компонента центрального гексагона R1 (rs=0.914), на базе которых создана формула, обеспечивающая прогнозирование изменение остроты зрения после органосохранного лечения начальной меланомы хориоидеи внемакулярной локализации.

    9. Разработана компьютерная (электронная) модель витального прогноза пациентов после энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи папиллярной локализации, позволяющая прогнозировать гибель пациента от метастатической болезни, что предполагает изменение тактики ведения пациента. Доказано, что наличие миелоидных клеток супрессорного происхождения – промиелоцитов (p=0,02), низкая степень инфильтрации макрофагами (Χ2=8,44, p=0,038) ткани опухоли являются факторами, повышающими риск смерти пациента от метастатической болезни, что представляется поводом для обозначения потенциальных мишеней таргетной иммунотерапии первичной меланомы хориоидеи.

    10. Субъективно оцененная на основе кластерного анализа острота зрения у пациентов с начальной меланомой хориоидеи зависит от метода лечения и значимо снижается после брахитерапии, влияя на качество жизни преимущественно у женщин (р<0,017). Кластерный анализ показал, независимо от гендерных различий, стабильное психическое и физическое состояние здоровья пациентов с начальной меланомой хориоидеи после различных видов органосохранного лечения (p>0,05). Разработана система реабилитации пациентов с начальной меланомой хориоидеи, основанная на совокупности диагностических и лечебных мероприятий, которая позволяет улучшить витальный прогноз пациентов со злокачественной опухолью.

    

Практические рекомендации



    1. У больных с начальной меланомой хориоидеи рекомендуется проводить комплекс клинико-иммунологических методов, включающих анализ субпопуляционного состава лимфоцитов крови, инфекционный статус активации герпесвирусных инфекций, индивидуальный мультиплексный анализ содержания цитокинов различного биологического действия в сыворотке крови и слезной жидкости обоих глаз для определения раннего нарушения локальных и системных факторов воспалительного иммунитета.

    2. После энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи папиллярной локализации рекомендуется проводить патоморфологическое исследование для выявления неблагоприятных признаков опухоли и состава опухолевого клеточного микроокружения с иммуногистохимическим исследованием субпопуляций лимфоцитов, провоспалительных макрофагов и пролиферативной активности клеток опухоли с целью прогнозирования выживаемости больных.

    3. При подозрении на начальную меланому хориоидеи необходимо выполнять мультимодальную программу обследования, включающую офтальмоскопию, эхографию, ФАГ, АФ, СОКТ, СОКТ-EDI, ОКТ-А и ориентироваться на рабочую классификацию ретинальных и хориоидальных изменений с целью дифференциальной диагностики с «псевдомеланомами».

    4. После органосохранного лечения начальной меланомы хориоидеи рекомендуется выполнять клинико-морфометрические исследования для выявления предикторов формирования хориоретинального рубца, остаточной опухоли, продолженного и/или скрытого роста с целью определения тактики ведения больных.

    5. Рекомендуется проводить клинико-морфометрические и электрофизиологические исследования макулярной зоны при внемакулярной локализации начальной меланомы хориоидеи для исследования зрительных функций и прогнозирования их изменения после органосохранного лечения.

    6. После энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи папиллярной локализации рекомендуется использовать компьютерную (электронную) модель витального прогноза, основанную на анализе состава опухолевого клеточного микроокружения, для планирования тактики ведения пациентов в послеоперационном периоде.

    7. Стабильное психоэмоциональное состояние пациентов с начальной меланомой хориоидеи после различных видов органосохранного лечения диктует необходимость по показаниям применять РЛК, ТТТ или БТ для полной резорбции опухоли с одномоментным сохранением зрительных функций при ее внемакулярной локализации.

    8. В практике врача-офтальмолога при диагнозе начальной меланомы хориоидеи рекомендовано следовать системе реабилитации пациентов, содержащей диагностические и лечебные мероприятия, позволяющие улучшить витальный прогноз пациентов.

    

Список работ, опубликованных по теме диссертации



    1. Оптическая когерентная томография опухоле-ассоциированных изменений сетчатки при новообразованиях хориоидеи / С.В. Саакян, В.В. Нероев, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, Е.Б. Мякошина, Я.В. Пармон / Российский офтальмологический журнал. – 2009. – Т.2,№2. – С.35-41.

    2. Диагностика увеальных новообразований с помощью оптической когерентной томографии / С.В. Саакян, В.В. Нероев, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, Е.Б. Мякошина / Научно-практическая конференция с международным участием II Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – М.,2009. – С.63-69.

    3. Optical coherence tomography in diagnostics of intraocular choroidal tumors / S.V. Saakyan, V.V. Neroev, N.N. Urovskaya, M.V. Ryabina, E.B. Myakoshina / 9th EURETINA Congress: сборник тезисов. – Nice, 2009. – P.42.

    4. Tumor-associated distance maculopathy accompanying small uveal melanoma / Е.В. Myakoshina, S.V. Saakyan, V.V. Neroev, N.N. Yurovskaya, M.V. Ryabina / 17th Congress of SOE: сборник тезисов. – Amsterdam, 2009. – P.129.

    5. Томографические особенности опухоле-ассоциированной эпителиопатии при начальной меланоме хориоидеи и увеальных метастазах / С.В. Саакян, В.В. Нероев, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, Е.Б. Мякошина, Я.В. Пармон / Научно-практическая конференция с международным участием Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра: сборник статей. – М.,2009. – С.461-465.

    6. Томографические ретинальные изменения при начальной меланоме хориоидеи и увеальных метастазах / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян, В.В. Нероев, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, Я.В. Пармон / Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых на английском языке Актуальные проблемы офтальмологии – Advanced in ophthalmology:сборник тезисов. –М.,2009. – С.54-56.

    7. Saakyan, S.V. The main tumor-associated retinal symptoms, caused by small uveal melanoma: the correlation analysis / S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina, N.N. Urovskaya / World Оphthalmology Сongress: сборник тезисов. – Berlin, 2010. – P.448.

    8. Мякошина, Е.Б. Современная диагностика меланоцитарных опухолей заднего полюса глаза / Е.Б. Мякошина / XXXII Итоговая конференция молодых ученых МГМСУ Актуальные проблемы современной медицины, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной Войне: сборник тезисов. – М.,2010 года. – C.45.

    9. Мякошина, Е.Б. Основные ретинальные томографические признаки начальной меланомы хориоидеи: корреляционный анализ / Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская / IX съезд офтальмологов России: сборник тезисов. – М.,2010. – С.415.

    10. Классификация опухоле-ассоциированных ретинальных изменений при увеальных новообразованиях / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, Я.В. Пармон / Российский офтальмологический журнал. – 2010. – Т.3№4. – С.25-32.

    11. Myakoshina, E.B. Long - term results of the early diagnostics and following eye-saving therapy of the small uveal melanoma / E.B. Myakoshina, S.V. Saakyan / 10 th EURETINA Congress: сборник тезисов. – Paris, 2010. – P. 65.

    12. Saakyan, S.V. Bilateral choroidal melanoma: a report of one case / S.V. Saakyan, N.N. Urovskaya, E.B. Myakoshina / 10 th EURETINA Congress: сборник тезисов. – Paris,2010. –Р. 39.

    13. Современная лазерная диагностика меланоцитарных опухолей заднего полюса глаза / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина / Медицинская визуализация. Спец. выпуск. – 2010. – С.312.

    14. Мякошина, Е.Б. Основные ретинальные томографические признаки начальной меланомы хориоидеи: корреляционный анализ / Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская / IX съезд офтальмологов России: сборник тезисов. – М.,2010. – С.415.

    15. Возможности высокоразрешающего ультразвукового сканирования и оптической когерентной томографии в комплексной диагностике метастатических опухолей хориоидеи / C.B. Саакян, А.Г. Амирян, Е.Б. Мякошина, Я.В. Пармон / Юбилейная научно-практическая конференция «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения», посвященные 80-летию академика РАМН А.Ф.Бровкиной: сборник статей. – М.,2010. – С.133-135.

    16. Саакян, С.В. Двусторонняя форма увеальной меланомы: два клинических случая / С.В. Саакян, Н.Н. Юровская, Е.Б. Мякошина / Вестник офтальмологии. – 2011. – №3. – С.31-36.

    17. Саакян, С.В. Дистантная опухолеассоциированная макулопатия при начальной меланоме хориоидеи / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская / Российский офтальмологический журнал. – 2011. –Т.4,№2. – С.41-45.

    18. Саакян, С.В. Лазерная диагностика начальной меланомы и гемангиомы хориоидеи / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская / Диагностическая и интервенционная радиология: матер. V Всероссийского Нац. конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2011». – Т.5,№2. – 2011. – С.373.

    19. Saakyan, S.V. Tomographycal symptoms of uveal metastatic carcinoma / S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina, I.V. Parmon / SOE Congress: сборник тезисов. –Geneva, 2011. – P.137.

    20. Myakoshina, E.B. Possibilities of optical coherent tomography in diagnostics of choroidal hemangioma / E.B.Myakoshina, S.V. Saakyan / SOE Congress: сборник тезисов. – Geneva, 2011. – P. 137.

    21. New classification of the retinal tumor-associated changes, caused by uveal tumors / V.V. Neroev, S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina, N.N. Urovskaya / 11th Euretina Congress: сборник тезисов. – London, 2011. – P. 68.

    22. Новая классификация опухоле-ассоциированных ретинальных признаков при увеальных новообразованиях / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина / Научно-практическая конференция с международным участием IV Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – М.,2011. – С.443-446.

    23. Роль спектральной оптической когерентной томографии в дифференциальной диагностике начальной увеальной меланомы и «псевдомеланом» / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, О.В. Зайцева / Научно-практическая конференция с международным участием IV Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – М.,2011. – С.439-442.

    24. Спектральная оптическая когерентная томография в диагностике новообразований хориоидеи / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, М.В. Рябина, Н.Н. Юровская / Научно-практическая конференция с международным участием IV Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – М.,2011. – С.10.

    25. Саакян, С.В. Спектральная оптическая когерентная томография в оценке эффективности транспупиллярной термотерапии начальной меланомы хориоидеи / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская/ Межрегиональная науч.-практич. конф. Актуальные вопросы офтальмоонкологии: сборник материалов. – Оренбург, 2011. – 55-56.

    26. Мякошина, Е.Б. Диагностика врожденной гипертрофии ретинального пигментного эпителия с помощью оптической когерентной томографии / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян / Российский Электронный журнал Лучевой Диагностики. Приложение. –2012. – Т.2,№2. – С.368-369.

    27. Мякошина, Е.Б. Визуализация хориоидеи при начальных увеальных опухолях с помощью улучшенного глубокого изображения (enhanced depth imaging -EDI) на спектральном оптическом когерентном томографе / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян / Российский Электронный журнал Лучевой Диагностики. Приложение. – Т.2,№2. – 2012. – С.369-370.

    28. Саакян, С.В. Возможности оценки эффективности транспупиллярной термотерапии начальной меланомы хориоидеи с помощью спектральной оптической когерентной томографии / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская / Российский Электронный журнал Лучевой Диагностики. Приложение. – 2012. – Т.2,№2. – С.497.

    29. Saakyan, S.V. Complex hi-tech modern diagnostics of small uveal tumors / S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina, N.N. Urovskaya. / X Международный конгрессе Euromedica – Advanced methods of diagnosis, treatment and prophylactics: сборник тезисов. – Hannover,2012. – P.187-188.

    30. Differential diagnostics between small uveal melanoma central localization and late stage of ARMD, documented by time-domain OCT / V.V. Neroev, S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina, N.N. Urovskaya, M.V. Ryabina, O.V. Zaitseva, V.S. Lisenko / 12th EURETINA Congress: сборник тезисов. – Milan,2012. – P.69.

    31. The efficiency of using transpupillary thermotherapy for the treatment of small uveal melanoma documented by time-domain OCT / S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina, V.V. Valskii, N.N. Urovskaya / 12th EURETINA Congress: сборник тезисов. – Milan,2012. – P.69.

    32. Томографические особенности начальной меланомы хориоидеи центральной локализации и поздней стадии возрастной макулярной дегенерации / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, О.В. Зайцева / Научно-практическая конференция с международным участием V Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – М.,2012. – С.493-495.

    33. Начальная меланома хориоидеи центральной локализации и поздняя стадия возрастной макулярной дегенерации в сравнительном аспекте / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, О.В. Зайцева / Всероссийская научно-практическая конференция Ерошевские чтения - 2012, посвящённая 110-му юбилею основателя Самарской офтальмологической школы, профессора Т. И. Ерошевского: сборник статей. – Самара.,2012. – С. 475-478.

    34. Дифференциальная диагностика начальной меланомы хориоидеи центральной локализации и поздней стадии возрастной макулярной дегенерации / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина, О.В. Зайцева, В.С. Лысенко / Вестник офтальмологии. – 2013. – Т.129,№1. – С.39-45.

    35. Мякошина, Е.Б. Астроцитарная гамартома сетчатки: два клинических случая, визуализация с помощью спектральной оптической когерентной томографии / Е.Б. Мякошина / Российская педиатрическая офтальмология. – 2013. – Т.8,№1. – С. 23-27.

    36. Саакян, С.В. Метастатическая карцинома хориоидеи: два клинических случая / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская, М.В. Рябина / Вестник офтальмологии. – 2013. – Т.129,№2. –С.58-62.

    37. Myakoshina, E.B. Two clinical cases of uveal metastatic carcinoma / E.B. Myakoshina, S.V. Saakyan / XVI th ISOO Biennial Meeting: сборник тезисов. – Cleveland, 2013. – P.11.

    38. Саакян, С.В. Спектральная оптическая когерентная томография в оценке эффективности транспупиллярной термотерапии начальной меланомы хориоидеи / С.В Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская / Вестник офтальмологии. – 2013. – Т.129,№3. – С.32-37.

    39. Влияние герпес-вирусных инфекций на уровень сывороточного интерферона-альфа и интерферона – гамма у пациентов с начальной меланомой хориоидеи / Г.И. Кричевская, О.С. Слепова, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Российский офтальмологический журнал. – 2014. –Т.7,№2. – С.28-32.

    40. Myakoshina, E.B. EDI Optical Coherence Tomography of recurrence, continued growth or residual uveal melanoma after eye-saving therapy / E.B. Myakoshina, S.V. Saakyan / World Ophthalmology Congress: сборник тезисов. – Tokyo,2014. – P.198

    41. Myakoshina, E.B. Retinal astrocytic hamartoma: 3D spectralis optical coherence tomography diagnostics in two clinical cases / E.B. Myakoshina, S.V. Saakyan / World Ophthalmology Congress: сборник тезисов. – Tokyo,2014. – P.361.

    42. Нероев, В.В. Оценка эффективности лечения метастатической карциномы хориоидеи с помощью метода EDI спектральной оптической когерентной томографии / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Научно-практическая конференция с международным участием VII Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – Москва, 2014. – С.231-235.

    43. Herpes simplex virus infection effect to serum interferon-alfa and interferon-gamma level in patient with small choroidal melanoma / S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina, G.I. Krichevskaya, O.S. Slepova. / The 47th Ophthalmic Oncology Group (OOG) Meeting: сборник тезисов. – Moscow, 2015. – P.79.

    44. Spectral-domain EDI-OCT in small uveal melanoma and «pseudomelanomas» / V.V. Neroev, S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina, M.V. Ryabina, O.V. Zaitseva / European Association for Vision and Eye Research: сборник тезисов. – Nice, 2015. – P.117.

    45. Саакян, С.В. Уточненная диагностика малых пигментированных внутриглазных опухолей / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Научно-практическая конференция с международным участием VIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – Москва, 2015. – С. 901-904.

    46. К вопросу о роли вирусов герпеса человека в патогенезе опухолей орбиты и глаза: детекция вирусной ДНК в биоптатах опухолей / Г.И. Кричевская, О.С. Слепова, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Т.А. Андреева, А.Е. Андрюшин, И.П. Хорошилова, Г.П. Захарова, А.М. Майбогин, А.В. Трухина / Российский офтальмологический журнал. – 2016. – Т.9,№ 2. – C.42-46.

    47. Результаты исследования методом полимеразной цепной реакции биоптатов опухолей орбиты и глаза / Г.И. Кричевская, А.Е. Андрюшин, О.С. Слепова, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Т.А. Андреева, А.В. Трухина, И.П. Хорошилова, Г.П. Захарова, А.М. Майбогин / Российский биотерапевтический журнал. – 2016. – Т.15,№1. – С.55.

    48. Обследование больных увеальной меланомой на наличие герпес-вирусных инфекций / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Г.И. Кричевская, О.С. Слепова, О.Г. Пантелеева, А.С. Андрюшин, И.П. Хорошилова-Маслова, Г.П. Захарова / Вопросы вирусологии. – 2016. – Т.61,№6. – С.284-287.

    49. Метастаз меланомы кожи в сосудистую оболочку глаза/ Я.В. Пармон, С.В. Саакян, А.Г. Амирян, Е.Б. Мякошина / Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. Спецвыпуск «Меланома». – 2016. – Т.39. – С.36-40.

    50. Мякошина, Е.Б. Комплексная диагностика начальной меланомы хориоидеи. / Е.Б. Мякошина / Russian Electronic Journal of Radiology. – 2016. – Т.6,№4. – P.19-28.

    51. Саакян, С.В. Роль оптической когерентной томографии с детской офтальмоонкологии / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Голова и шея. Журнал специалистов по лечению заболеваний головы и шеи. Приложение. – 2017. – С.55.

    52. Саакян, С.В. Роль оптической когерентной томографии – ангиографии в диагностике начальной меланомы хориоидеи / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Научно-практическая конференция с международным участием X Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – Москва,2017. – С.367-370.

    53. Саакян, С.В. Оценка эффективности лечения метастатической карциномы хориоидеи с помощью спектральной оптической когерентной томографии / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. – 2017. – Т.28,№2. – С.54-62.

    54. Саакян, С.В. Собственный опыт применения глазных капель Офтаквикс для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений после лечения внутриглазных опухолей / С.В. Саакян, Е.Н. Орлова, Е.Б. Мякошина / Эффективная фармакотерапия. – 2018. – Т.1,№ 7. – С.14-17.

    55. Neroev, V. OCT Angiography in the diagnosis of small choroidal tumors / V. Neroev, S. Saakyan, E. Myakoshina / Journal of Global Pharma Technology. – 2018. – V.10, No05. – P.249-256.

    56. Нероев, В.В. Оптическая когерентная томография – ангиография в диагностике начальной меланомы и отграниченной гемангиомы хориоидеи / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Т.Д. Охоцимская, В.А. Фадеева / Вестник офтальмологии. – 2018. – Т. 134,№3. – С.4-18.

    57. Саакян, С.В. Клинико-морфометрические предикторы эффективности транспупиллярной термотерапии начальной меланомы хориоидеи / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Исследования и практика в медицине. – 2018. – Т.5,№28. – С.51.

    58. Саакян, С.В. Меланома-ассоциированная вителлиформная ретинопатия (клиническое наблюдение) / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Вестник офтальмологии. – 2018. – Т.134, №4. – С.61-67.

    59. Кричевская, Г.И. Значение лабораторной диагностики и выбор методов при воспалительной офтальмопатологии / Г.И. Кричевская, Л.А. Ковалева, Е.Б. Мякошина / Лабораторная медицина. – 2018. – Т.7, №3. – С.167-168.

    60. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови при увеальной меланоме / С.В. Cаакян, Н.В. Балацкая, И.Г. Куликова, Е.Б. Мякошина / Научно-практическая конференция с международным участием XI Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – Москва,2018. – Т.2. – С.396-400.

    61. Нероев, В.В. Спектральная оптическая томография в режиме enhanced depth imaging в диагностике начальных новообразований хориоидеи / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина / Эффективная фармакотерапия. – 2018. – Т.28. – С.6-9.

    62. Оптическая когерентная томография – ангиография в диагностике начальной меланомы хориоидеи / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, М.Р. Хлгатян / Научно-практическая конференция с международным участием XI Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – Москва,2018. – Т.2. – С.387-392.

    63. Saakyan, S.V. Optical coherent tomography – angiography in benign and suspicious choroidal nevus and small choroidal melanoma / S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina / International Society of Ocular Oncology Biennial Conference, USA: электронный сборник тезисов. – Los Angeles,2019.

    64. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при увеальной меланоме / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян, Н.В. Балацкая, И.Г. Куликова / Head and neck. Russian Journal. Приложение. Матер. VII междисциплинарного конгресса по заболеваниям органов головы и шеи с международным участием: сборник тезисов. – 2019. – Т.2. – С.45.

    65. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при увеальной меланоме / С.В. Саакян, Н.В. Балацкая, Л.А. Катаргина, И.Г. Куликова, Е.Б. Мякошина / Медицинская иммунология. – 2019. – Т.21,№4. – С.765-772.

    66. Эффекторные субпопуляции лимфоцитов крови пациентов с начальной стадией меланомы хориоидеи при активации герпесвирусных инфекций / Н.В. Балацкая, С.В. Саакян, Г.И. Кричевская, Е.Б. Мякошина, И.Г. Куликова / Научно-практическая конференция V Российского конгресса лабораторной медицины: сборник материалов. – Москва,2019. – С.193-194.

    67. Саакян, С.В. Тучные клетки в микроокружении увеальной меланомы / С.В. Саакян, Г.П. Захарова, Е.Б. Мякошина /Архив патологии. – 2019. – Т.81,№6. – С.63-70.

    68. Саакян, С.В. Клеточное микроокружение увеальной меланомы: клинико-морфологические корреляции и предикторы неблагоприятного прогноза / С.В. Саакян, Г.П. Захарова, Е.Б. Мякошина / Молекулярная медицина. – 2020. – Т.18,№3. – С.27–33.

    69. Мякошина, Е.Б. Начальная меланома хориоидеи и псевдомеланомы: методы дифференциальной диагностики. Часть 1. Офтальмоскопия / Е.Б. Мякошина / Российский офтальмологический журнал. – 2019. – Т.12,№4. – С.99-108.

    70. Мякошина, Е.Б. Начальная меланома хориоидеи и псевдомеланомы: методы дифференциальной диагностики (обзор литературы). Часть 2 / Е.Б. Мякошина / Российский офтальмологический журнал. – 2020. – Т.13,№2. – С.88-98.

    71. Мякошина, Е.Б. Начальная меланома хориоидеи и псевдомеланомы: методы дифференциальной диагностики (обзор литературы). Часть 3 / Е.Б. Мякошина / Российский офтальмологический журнал. – 2020. – Т.13,№4. – С.91-98.

    72. Мякошина, Е.Б. Оптическая когерентная томография в диагностике начальной меланомы хориоидеи / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян / Вестник офтальмологии. – 2020. – Т.136,№1. – С.56-64.

    73. Выживаемость пациентов с увеальной меланомой малых и средних размеров/ С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Г.П. Захарова, Д.Д. Гарри / Эффективная фармакотерапия. – 2020. – Т.16,№21. – С.18-22.

    74. Трансформирующий фактор роста TGF-β при различном клиническом течении начальной меланомы хориоидеи до и после органосохранного лечения / Е.Б. Мякошина, И.Г. Куликова, Н.В. Балацкая, Л.А. Катаргина, С.В. Саакян / Офтальмохирургия. – 2020. – Т.3. – С.58-64.

    75. ОКТ-ангиография в диагностике начальной меланомы и невусов хориоидеи / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, М.Р. Хлгатян, Н.В. Склярова / Офтальмология. – 2020. – Т.17,№3. – С.465-472.

    76. Ассоциация клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов с риском развития и опухолевой прогрессии меланоцитарных внутриглазных новообразований / С.В. Саакян, А.Ю. Цыганков, Е.Б. Мякошина, А.М. Бурденный, В.И. Логинов, М.Р. Хлгатян / Российский офтальмологический журнал. – 2020. – Т.13,№4. – С.24-32.

    77. Клинико-морфометрические и молекулярно-генетические критерии малигнизации начальных меланоцитарных опухолей хориоидеи / С.В. Саакян, А.Ю. Цыганков, Е.Б. Мякошина, А.М. Бурденный, В.И. Логинов, М.Р. Хлгатян / Научно-практическая конференция с международным участием XIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. –Москва,2020. – Т.2. – С.355-359.

    78. Исследование хемокинов СXC и СС классов у больных с увеальной меланомой / Е.Б. Мякошина, И.Г. Куликова, Н.В. Балацкая, Л.А. Катаргина, С.В. Саакян / Научно-практическая конференция с международным участием XIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – 2020. – Т.2. – С.476-480.

    79. Саакян, С.В. Анализ ранних результатов лазерного лечения пациентов с начальной меланомой хориоидеи и артифакией / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, А.В. Геворкян / Голова и шея. Российский журнал=Head and neck. Russian Journal. – 2020. – Т.8,№4. – С.18-24.

    80. Мякошина, Е.Б. Оптическая когерентная томография-ангиография в выявлении предикторов эффективности транспупиллярной термотерапии начальной меланомы хориоидеи / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян, О.А. Иванова / Офтальмология. – 2021. – Т.18,№1. – С.96-102.

    81. Морфометрические и генетические предикторы опухолевой трансформации при меланоцитарных внутриглазных новообразованиях / С.В. Саакян, М.Р. Хлгатян, А.Ю. Цыганков, Е.Б. Мякошина, А.М. Бурденный, В.И. Логинов / Голова и шея. Российский журнал=Head and neck. Russian Journal. – 2020. – Т.8,№4. – С.8-16.

    82. Увеальная меланома и воспаление: роль мультиплексного анализа цитокинов в слезной жидкости и сыворотке крови / Е.Б. Мякошина, И.Г. Куликова, Н.В. Балацкая, Л.А. Катаргина, С.В. Саакян / Евразийский онкологический журнал. – 2021. – Т.9,№1. – С.292.

    83. Особенности эффекторных субпопуляций лимфоцитов у пациентов с увеальной меланомой при активации и хроническом течении герпесвирусной инфекции / Н.В. Балацкая, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, И.Г. Куликова, Г.И. Кричевская / Инфекция и иммунитет. – 2021. – Т.11,№6. – С.1123-1130.

    84. Роль хемокинов классов СXC и СС при увеальной меланоме / Е.Б. Мякошина, И.Г. Куликова, Н.В. Балацкая, Л.А. Катаргина, С.В. Саакян / Вестник офтальмологии. – 2021. – Т. 137,№4. – С.31-37.

    85. Топография нарушений биоэлектрической активности сетчатки по данным мультифокальной ЭРГ при опухоль-ассоциированной дистантной макулопатии у больных с начальной меланомой хориоидеи / И.В. Цапенко, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, М.В. Зуева, В.И. Котелин / Научно-практическая конференция с международным участием XIV Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – 2021. – Т.1. – С.189-194.

    86. Мякошина Е.Б. Клеточное микроокружение увеальной меланомы: клинико-патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян, Л.А. Катаргина, Г.П. Захарова, А.М. Майбогин / Научно-практическая конференция с международным участием XIV Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник статей. – 2021. – Т.2. – С.511-515.

    87. Саакян, С.В. Доклинические изменения макулы при начальной меланоме хориоидеи по данным ОКТ-ангиографии / С.В. Саакян, Е.Н. Орлова, Е.Б. Мякошина / Эффективная фармакотерапия. – 2021. – Т.17,№ 4. – С.24-26.

    88. Роль клеточного микроокружения увеальной меланомы в выживаемости пациентов после энуклеации/ Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян, Г.П. Захарова, Д.Д. Гарри, М.Р. Хлгатян / Офтальмохирургия. – 2022. – №1. – 66-77.

    89. Особенности состава цитокинов различного биологического действия у пациентов с увеальной меланомой: локальные изменения в слезной жидкости. Часть 1 / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Л.А. Катаргина, Н.В. Балацкая, И.Г. Куликова, Е.Б. Мякошина / Офтальмология. – 2022. – Т.19,№1. – С.156-166.

    90. Особенности состава цитокинов различного биологического действия у пациентов с увеальной меланомой: анализ сыворотки крови. Часть 2 / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Л.А. Катаргина, Н.В. Балацкая, И.Г. Куликова, Е.Б. Мякошина / Офтальмология. – 2022. – Подана в печать.

    91. Прогностическая модель течения начальной меланомы хориоидеи после органосохранного лечения, основанная на клинико-морфометрических и иммунологических показателях / Е.Б. Мякошина, И.Г. Куликова, Н.В. Балацкая, Л.А. Катаргина, С.В.Саакян / Медицинская иммунология. – 2022. – Подана в печать.

    92. Иммуногистохимическое исследование увеальной меланомы и ее клеточного микроокружения / С.В. Саакян, Л.А. Катаргина, Е.Б. Мякошина, Г.П. Захарова, И.П. Хорошилова-Маслова, А.М. Майбогин / Успехи молекулярной онкологии. – 2022. – Подана в печать.

    93. Мякошина, Е.Б. Особенности зрительных функций, их корреляция с офтальмоскопией и показателями ОКТ - ангиографии макулы у пациентов с начальной меланомой хориоидеи / Е.Б. Мякошина, С.В. Саакян / РМЖ Клиническая офтальмология. – 2022. – Подана в печать.

    Книга

    94. Офтальмоонкология. Методические рекомендации/ под редакцией В.В. Нероева, С.В. Саакян, И.В. Маева. – М.,2019. – 136 с. (Научный редактор книги и автор глав – Е.Б. Мякошина).

    Методические рекомендации

    95. Саакян, С.В. Флюоресцентная ангиография в уточненной диагностике начальной меланомы хориоидеи / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Н.Н. Юровская – Москва,2008. – 16 с.

    96. Спектральная оптическая когерентная томография в диагностике начальной меланомы хориоидеи центральной локализации и поздней стадии возрастной макулярной дегенерации / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, М.В. Рябина, О.В. Зайцева. –Москва, 2014. – 17с.

    97. Спектральная оптическая когерентная томография в диагностике начальных новообразований хориоидеи / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, М.В. Рябина, О.В. Зайцева. – Москва, 2016. – 17 с.

    98. Современная диагностика внутриглазных опухолей: оптическая когерентная когерентная томография с ангиографическим режимом и молекулярно-генетические исследования / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, А.Ю. Цыганков, А.Г. Амирян, В.И. Логинов, А.М., Бурденный. – Москва, 2019. – 33 с.

    99. Нероев, В.В. ОКТ-ангиография в выявлении предикторов эффективности лечения начальной меланомы хориоидеи / В.В. Нероев, С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина. – Москва, 2020. – 21 с.

    Патенты на изобретение

    100. Способ диагностики внутриглазных новообразований: пат. 2387378 Рос. Федерация: МПК A61B6/03/ Саакян С.В., Нероев В.В., Юровская Н.Н., Рябина М.В., Мякошина Е.Б., Тацков Р.А.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2008144789; заявл. 13.11.2008; опубл. 27.04.2010, Бюл. №12.

    101. Способ диагностики ангиографически аваскулярной начальной меланомы хориоидеи: пат. 2440070 Рос. Федерация: МПК A61F9/00 A61B3/10/ Юровская Н.Н., Саакян С.В., Мякошина Е.Б.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2010143132; заявл. 21.10.2010; опубл. 20.01.2012, Бюл. №2.

    102. Способ оценки эффективности транспупиллярной термотерапии начальной меланомы хориоидеи методом спектральной оптической когерентной томографии: пат. 2458632 Рос. Федерация: МПК A61B8/10/ Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Юровская Н.Н.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2011116955; заявл.28.04.2011; опубл. 20.08.2012, Бюл. №23.

    103. Способ оценки эффективности органосохраняющего лечения начальной стадии метастатической карциномы хориоидеи: пат. 2577238 Рос. Федерация: МПК A61B6/03/ Саакян С.В., Мякошиной Е.Б., Пармон Я.В.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2014150208; заявл. 11.12.2014.; опубл. 10.03.2016, Бюл. №7.

    104. Способ ранней диагностики метастазов в хориоидею: пат. 2582751 Рос. Федерация: МПК A61B3/00/ Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Пармон Я.В.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 20151215998; заявл. 08.06.15.; опубл. 27.04.16, Бюл. №12.

    105. Способ дифференциальной диагностики начальной увеальной меланомы и отграниченной гемангиомы хориоидеи с помощью оптической когерентной томографии-ангиографии: пат. 2622380 Рос. Федерация: МПК МПК A61B3/18 A61B6/03 /Нероев В.В., Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Охоцимская Т.Д., Фадеева В.А.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2016135879, заявл. 06.09.2016; опубл.14.06.17, Бюл.№17.

    106. Способ прогнозирования течения начальной меланомы хориоидеи: пат. 2645644 Рос. Федерация: МПК A61B8/10 A61B8/13/ Саакян С.В., Мякошина Е.Б.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2017120385, заявл. 09.06.2017; опубл. 26. 02. 2018, Бюл.№6.

    107. Способ определения показаний к повторной деструкции начальной меланомы хориоидеи: пат. 2665185 Рос. Федерация: МПК A61B3/10 A61B8/10/ Нероев В.В., Саакян С.В., Мякошина Е.Б.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2017137957, заявл. 31.10.2017; опубл. 28.08.2018, Бюл. №25.

    108. Способ дифференциальной диагностики начальной меланомы и невуса хориоидеи: пат. 2689190 Рос. Федерация: МПК A61B6/03/ Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Хлгатян М.Р.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2018132115 , заявл. 07.09.2018; опубл.: 24.05.2019, Бюл. №15.

    109. Способ прогнозирования неблагоприятного течения увеальной меланомы: пат. 2 698 797 Рос. Федерация: МПК G01N33/53/Саакян С.В., Балацкая Н.В., Катаргина Л.А., Куликова И.Г., Мякошина Е.Б.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2018139793, заявл. 12.11.2018; опубл. 30.08.2019, Бюл. №25.

    110. Способ прогнозирования неблагоприятного течения увеальной меланомы, связанного с опухолевым микроокружением: пат. 2709214 Рос. Федерация: МПК G01N33/48/ Саакян С.В., Захарова Г.П., Мякошина Е.Б.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2019126780, заявл. от 26.08.2019, опубл. 17.12.2019 Бюл. №35.

    111. Способ прогнозирования тяжелого течения увеальной меланомы: пат. 2705417 Рос. Федерация: МПК A61B10/00 G01N1/28/ Саакян С.В., Захарова Г.П., Мякошина Е.Б.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2019116268, заявл. от 27.05.2019, опубл. 07.11.2019, Бюл. №31.

    112. Способ дифференциальной диагностики начальной меланомы хориоидеи и невусов хориоидеи с помощью оптической когерентной томографии с ангиографическим режимом: пат. 2705419 Рос. Федерация: МПК A61B3/18 A61B6/03/ Мякошина Е.Б., Саакян С.В., Хлгатян М.Р.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2019116269, заявл. от 27.05.2019, опубл. 07.11.2019, Бюл. №31.

    113. Способ прогнозирования неблагоприятного течения начальной меланомы хориоидеи после органосохранного лечения, основанный на определении уровня трансформирующего ростового фактора TGF-β2: пат. 2733577 Рос. Федерация: МПК A61B5/00 A61F9/00 G01N33/52/ Мякошина Е.Б., Куликова И.Г., Балацкая Н.В., Катаргина Л.А., Саакян С.В.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2020108296, заявл. 26.02.2020.; опубл. 05.10.2020, Бюл. №28.

    114. Способ дифференциальной диагностики начальной меланомы цилиохориоидальной локализации и хронического иридоциклита: пат. 2715678 Рос. Федерация: МПК A61B6/00/ Саакян С.В., Балацкая Н.В., Катаргина Л.А., Мякошина Е.Б., Куликова И.Г.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2019135017, заявл. 31.10.2019.; опубл. 02.03.2020, Бюл. №7.

    115. Способ выявления воспалительного компонента, способствующего опухолевому росту при начальной меланоме хориоидеи: пат. 2748528 Рос. Федерация: МПК A61B5/00 G01N33/52/ Мякошина Е.Б., Куликова И.Г., Балацкая Н.В., Катаргина Л.А., Саакян С.В.; заявитель и патентообладатель Москва, ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. – № 2020122035, заявл. 03.07.2020; опубл. 26.05.2021, Бюл. №15.

    116. Способ прогнозирования выживаемости пациентов после энуклеации по поводу начальной меланомы хориоидеи, распространяющейся на ДЗН: Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Захарова Г.П., Гарри Д.Д., Тарасов Г.Ю. Подан в патентное ведомство 2022

    

Список сокращений



    АФ – аутофлюоресценция

    ВМД – возрастая макулярная дегенерация

    ВПГ – вирус простого герпеса

    ВЭБ – вирус Эпштейна-Барр

    ДЗН – диск зрительного нерва

    мкм – микрометр

    мф-ЭРГ – мультифокальная электроретинография

    НЭ – нейроэпителий

    ОКТ – оптическая когерентная томография

    СОКТ – спектральная оптическая когерентная томография

    ОКТ-А – оптическая когерентная томография с ангиографическим режимом

    СОКТ-EDI – спектральная оптическая когерентная томография в режиме улучшенного глубокого изображения (enhanced depth imaging)

    пг/мл – пикограмм на миллилитр

    ПЦР – полимеразная цепная реакция

    РПЭ – ретинальный пигментный эпителий

    УЗИ – ультразвуковое исследование

    ФАГ – флюоресцентная ангиография

    ХТ – сhlamydia trachomatis (хламидия трахоматис)

    ЦМВ – цитомегаловирус

    BDNF – нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor)

    CD – кластеры дифференциации (cluster of differentiation)

    EGF – эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor)

    Eotaxin – хемотаксические белки эозинофилов (eosinophil chemotactic proteins)

    FGF – факторы роста фибробластов (fibroblast growth factors)

    GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)

    GRO – рост-регулирующий онкоген (growth regulated oncogene)

    HGF – фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor)

    IP – интерферон-гамма индуцируемый протеин (interferon gamma-induced protein)

    IgG – антитела к неструктурным (ранним) антигенам герпесвирусов - маркеры активной первичной или реактивации хронической инфекции

    IL – интерлейкин

    IFN – интерферон

    LIF – фактор ингибирования лейкозных клеток (leukemia inhibitory factor)

    MCP – моноцитарный хемотаксический белок (monocyte chemotactic protein)

    MIP – макрофагальный белок воспаления (macrophage inflammatory proteins)

    NGF – фактор роста нервов (nerve growth factor)

    PDGF – BB - фактор роста тромбоцитов - BB (platelet-derived growth factor -BB)

    PIGF – плацентарный фактор роста (placental growth factor)

    RANTES – хемокин , выделяемый T-клетками при активации (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted )

    SCF – фактор стволовых клеток (stem cell factor)

    SDF – cтромальный клеточный фактор (stromal cell-derived factor)

    TGF – трансформирующий фактор роста (transforming growth factor)

    TNF – фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor)

    VEGF – фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor)

    Δ ОП – дельта оптической плотности

OAI-PMH ID: oai:eyepress.ru:avtoreferat628

Город: Москва
Дата добавления: 02.06.2022 9:15:21, Дата изменения: 03.06.2022 8:54:44



Johnson & Johnson
Alcon
Bausch + Lomb
Reper
NorthStar
ЭТП
Rayner
Senju
Гельтек
santen
Акрихин
Ziemer
Eyetec
МАМО
Tradomed
Nanoptika
R-optics
Фокус
sentiss
nidek