1.2. Этиология, патогенез и факторы риска развития кератоконуса

    Этиология. Причины возникновения КК до сих пор остаются неизвестными. На сегодняшний день представлено большое количество различных теорий происхождения КК: наследственная (генетическая), эндокринная, обменная, иммуноаллергическая, экологическая, вирусная и многофакторная [1].

    Наиболее признанной среди большинства офтальмологов является наследственная (генетическая) теория в связи с частым сочетанием КК с наследственными синдромами и аномалиями человека, такими как болезнь Дауна, болезнь Элерса-Данлоса, пролапс митрального клапана, синдром Крузона, голубых склер, амавроз Лебера, пигментная дегенерация сетчатки, гранулярная дистрофия роговицы, гемофилия и т.д. [2,28, 29, 45]. Семейно-наследственный характер КК наблюдается в 10-32% случаев. Генетическая предрасположенность к возникновению КК доказана в семейных исследованиях и исследованиях однояйцовых близнецов. Характер наследования КК авторами представляется по-разному. Большинство исследователей считает, что КК наследуется по аутосомно-доминантному типу [4, 34]. В 1992 г. Y.S. Rabinowitz et al. сообщают об обнаружении «геном-кандидата» - гене, ответственном за развитие КК COL6A1cDNA, локализующемся на хромосомах 16q и 20q и кодирующем продукцию коллагена IV типа. В 2005 г. они же фиксируют новый ген КС6, локализованный в регионе р12.3 на хромосоме 18. В 2002 г. Н. Tyynisma et al., исследуя население Финляндии, устанавливают, что ген, ответственный за возникновение КК, располагается в пределах региона q22.3-q23.1 хромосомы 16. В 2004 г. F. Brancati сообщает, что локус наследования КК у человека картируется в регионе р14-q13 на хромосоме3. В 2005 г. Y.G. Tang et al. выявляет ген КК на хромосоме 5 в регионе q14.1-q21.3. Согласно генетической теории, механизм деформации роговицы обусловливается генетически запрограммированной гибелью (апоптозом) кератоцитов, что приводит к снижению биомеханической прочности роговицы, влечет за собой истончение всех ее слоев, а также растяжение и конусовидное выпячивание, клинически проявляющееся в прогрессирующем снижении остроты зрения [17, 28, 55].

    Сторонники обменной теории возникновения КК считают, что причиной заболевания является нарушение обменных процессов, в первую очередь, нарушение обмена ферментов [45]. Авторы обнаруживают сниженный уровень или полное отсутствие в клетках эндотелия и стромы роговицы, а также в камерной влаге пациентов с КК фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что способствует увеличению уровня перекисей липидов, которые активируют выброс лизосомальных гидролитических ферментов, приводящих в итоге к лизису внутриклеточных структур [55]. Другие исследователи выявляют, что у пациентов с КК в ткани роговицы значительно снижается антиоксидантная активность ферментов, призванных инактивировать свободные радикалы, образующиеся в результате роговичного метаболизма. Фиксируются повышение активности катепсинов B и G, желатиназы, дефект синтеза или нарушения в регуляции синтеза гликопротеинов, увеличение активности коллагеназ. Ряд авторов в роговице с КК определяют усиленную активность разрушающих коллаген протеаз, а также снижение экспрессии их ингибиторов [46, 49, 52].

    Эндокринная теория выдвигается одной из первых в связи с сочетанием КК с различными дисфункциями желез внутренней секреции, сопровождающихся нарушением гипофизарно-диэнцефальной системы, адипозогенитальной недостаточностью, гипер- или гипотиреоидизмом, сниженным уровнем 17-кетостероидов [52, 55, 56].

    Иммуноаллергическая теория связывается с выявляемостью у пациентов с КК чаще, чем в здоровой популяции, атопических заболеваний, например, астмы, аллергии, экземы и т.д [4, 64-66].Выявляются нарушение иммунного гомеостаза, увеличение Ig М, С3, С4 компонентов комплимента, усиление дефективности Т-супрессоров и увеличение IgG, приводящее к срыву аутотолерантности к антигенам роговицы. У всех пациентов данного контингента больных повышается в крови уровень HLA-антигена. В биоптатах конъюнктивы пациентов с КК выявляется высокая инфильтрация лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, плазматическими клетками, а также значительная концентрация тучных клеток. Такие признаки характерны для иммунного воспаления. Ряд исследователей доказывает существенную роль интерлейкинов IL-1 и IL-6 в этиологии КК. Повышенная экспрессия их рецепторов снижает активность кератоцитов, что замедляет репаративные процессы в строме роговицы и приводит к ее истончению [4, 46, 60].

    В последние годы с ростом популярности эксимерлазерной рефракционной хирургии увеличивается развитие вторичных кератэктазий, встречающихся, по данным разных авторов, в 0,04-0,6% случаев в послеоперационном периоде ЛАЗИК (чаще при миопии высокой степени и значительно реже - при гиперметропии) [9]. Причиной таких индуцированных кератэктазий считается снижение прочностных свойств роговицы в процессе формирования клапана, что указывает в этих случаях на прямую зависимость развития кератэктазии от биомеханических свойств остаточного стромального ложа [29, 32, 56].

    Вирусная теория возникновения КК базируется на высоком проценте (свыше 80) инфицированности больных КК вирусом гепатита В, описанной в работе В.Н. Кушнира в 2002 г. [9, 27].

    Экологическая теория связывается с большим выявлением пациентов с КК в местах, подвергшихся техногенному загрязнению окружающей среды, в высокогорье – воздействием коротковолнового излучения и гипоксии и т.д. [34, 52, 56].

    Многофакторная теория объединяет все перечисленные теории возникновения кератоконуса [28, 49, 65].

    Патогенез КК. Одной из последних теорий, представляющих механизм патологических нарушений в роговице при ее деформации, выдвинута генетически запрограммированная гибель (апоптоз) кератоцитов. Это – физиологическое явление, универсально распространенное в различных типах тканей, служащее механизмом поддержания постоянства численности и выбраковки дефектных клеток в организме (Kerr J.F.R. et al., 1972).

    Такая гипотеза высказывается S.E. Wilson et al., в 1998 г. на ХIII международном офтальмологическом конгрессе в Париже. Авторы выдвигают предположение, что хроническое повреждение эпителия нарушает баланс между пролиферацией и апоптозом кератоцитов, запуская их программную гибель и приводя к росту уровня деградирующих ферментов у генетически чувствительных лиц. По мнению M.S. Kenney et al. (IOVS, 2005), окислительный стресс роговицы приводит к ее истончению, поскольку увеличивает апоптоз и механическую нестабильность. Активация ферментов деградации ведет к неправильной регуляции восстановительного процесса, приводящего к чрезмерному воспалению и помутнению стромы.

    Это подтверждается в исследованиях эктазий, возникающих после кераторефракционных операций (Dupps W.J et al., 2006). Хирургическая операция становится источником окислительного стресса роговицы, вызывающего накопление аномальных антиоксидантов (пероксида, перекиси водорода, окиси азота), приводя к неправильному функционированию клеток и истончению роговицы. Вероятнее всего, в развитии КК принимает участие несколько генов, взаимодействие которых в сочетании с многочисленными механическими факторами в конечном итоге запускает механизм развития болезни.

    Новая концепция патогенеза КК, предложенная в ФГБУ «НИИ глазных болезней РАМН», проводившего элементный микроанализ роговичных дисков, удаленных при сквозной кератопластике (СКП) по поводу КК (Аветисов С.Э., 2014), выявляет аномальное накопление минеральных элементов в поверхностных слоях роговицы и тотальное обеднение этими элементами в зоне эктазии, что свидетельствует о наличии в тканях роговицы физико-химического барьера, препятствующего миграции ионов железа, меди и цинка в биодоступной форме при КК.

    Начало заболевания (11-18 лет) совпадает с наиболее активным жизненным периодом, когда происходит обучение и приобретаются профессиональные навыки [7, 9]. Это ограничивает молодых людей в выборе профессии и может стать причиной психологических проблем [56].