2.2. Механизм действия альфа₁-адреноблокаторов при лечении пациентов с аденомой простаты

     В норме сокращение гладкой мускулатуры происходит за счет передачи возбуждения в адренергических синапсах посредством норадреналина. Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний. Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками. В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин. В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и его последующее взаимодействие с альфа₁-адренорецепторами (α₁-АР) постсинаптической мембраны, расположенными в гладких мышцах. Активация альфа₁-адренорецепторов увеличивает концентрацию ионов кальция внутри клетки, что приводит к сокращению мышц. Пресинаптически и вне синапсов локализуются альфа2-адренорецепторы. Их активация угнетает активность аденилатциклазы, что в свою очередь подавляет поступление ионов кальция в нервные окончания. Снижение концентрации ионов кальция нарушает механизм экзоцитоза, за счет чего происходит ингибирование выделения норадреналина в синаптическую щель. Таким образом, агонисты альфа2-адренорецепторов по механизму отрицательной обратной связи подавляют высвобождение норадреналина из нейронов [35, 83, 113].

    Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейронах из тирозина с участием ряда энзимов. Образование дофамина происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина – в везикулах. Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно, что объясняется, главным образом, быстрым захватом окончаниями адренергических волокон (нейрональный захват) до 75-80% медиатора, находящегося в синаптической щели, и последующим его депонированием [29].

    Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом моноаминоксидазой, локализованным, в основном, в митохондриях и в мембранах везикул. Под влиянием моноаминоксидазы происходит окислительное дезаминирование норадрена лина. Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а также циркулирующих катехоламинов осуществляется в основном цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток – катехол-О-метилтрансферазой, под влиянием которого происходит О-метилирование катехоламинов. При этом небольшое количество медиатора подвергается экстранейрональному захвату эффекторными клетками (гладкими мышцами и др.). При экстранейрональном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии катехол-О-метилтрансферазы и моноаминоксидазы. Таким образом, баланс норадреналина зависит от его синтеза, депонирования, нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических превращений [32]. Схема адренергического синапса представлена на рисунке 5.

    Для блокады вышеописанного механизма сокращения гладкой мускулатуры, а именно адренергической передачи нервных импульсов, проявляющейся снижением симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, урологи назначают пациентам α₁-адреноблокаторы, среди которых в настоящее время наиболее часто используют тамсулозин, силодозин, альфузозин и доксазозин.

    Результативность альфа₁-адреноблокаторов оценивается по 2 основным критериям:

    • биодоступности, т.е. количеству препарата, доходящего до органа мишени;

    • чувствительности, т.е. способности органа мишени реагировать на воздействие лекарственного средства.

    Выделяют три подтипа альфа₁-адренорецепторов (альфа₁A, альфа₁В, альфа₁D) по месту их расположения. При этом альфа₁A-адренорецепторы и альфа₁D-адренорецепторы находятся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры, в то время как альфа₁В-адренорецепторы располагаются в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов и играют важную роль в поддержании артериального давления [62, 110, 111].

    Используемые в урологической клинической практике альфа₁-адреноблокаторы имеют следующую чувствительность к альфа₁-адренорецепторам:

    • тамсулозин и силодозин: альфа_1A=альфа_1D>альфа_1B

    • доксазозин: альфа_1A=альфа_1D=альфа_1B

    • альфузозин: альфа_1A=альфа_1D=альфа_1B

    Тамсулозин и силодозин селективно блокируют постсинаптические альфа₁A-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, что приводит к снижению тонуса гладких мышц и улучшению выделения мочи. Одновременно уменьшается выраженность симптомов обструкции и раздражения, связанных с аденомой простаты. альфа₁A-адренорецепторы представляют 70% от всех подтипов, расположенных в предстательной железе. Способность блокировать альфа₁Аадренорецепторы в 20 раз больше, по сравнению с действием на альфа₁Bадренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов (незначительно влияние на системное артериальное давление), что приводит к их лучшей переносимости пациентами с патологией сердечно-сосудистой системы.

    Тамсулозин (0,4 мг) и силодозин (8 мг) назначают перорально по 1 таблетке 1 раз в день. Период полувыведения тамсулозина – 14-15 часов, силодозина – 11-18 часов.

    Доксазозин и альфузозин также приводят к улучшению уродинамических показателей и уменьшению симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы за счет блокады альфа₁А-адренорецепторов, которые локализуются в гладкой мускулатуре мочеиспускательного канала.

    Сродство к _{альфа1А}, _альфа1B и _альфа1D адренорецепторам у доксазозина и альфузозина практически одинаково, что проявляется их меньшей уроселективностью и большим влиянием на уровень артериального давления, в сравнении с тамсулозином и силодозином.

    Доксазозин назначают перорально. Средняя терапевтическая доза при поддерживающей терапии – 2-4 мг. Период полувыведения – 19-22 часа. Суточная доза альфузозина 10 мг (1 таблетка 5 мг), период полувыведения препарата – 8 часов.

    Согласно клиническим исследованиям, проведенным на территории США и Европы, среди вышеописанных препаратов наибольшей эффективностью в лечении аденомы простаты по биодоступности и чувствительности к альфа₁-адренорецепторам обладают тамсулозин и силодозин, что делает их на сегодняшний день препаратами первого выбора.

    При этом тамсулозин обладает большей биодоступностью, а силодозин – большей чувствительностью. Так, биодоступность тамсулозина составляет 100%, силодозина – 32%, чувствительность силодозина составляет 100%, тамсулозина – 50% [86, 32, 63, 74, 88].

    Вторая группа препаратов для лечения аденомы простаты – ингибиторы (блокаторы) 5-альфа редуктазы.

    Это белковое соединение, и существует два вида его ферментов (иоэнзима): 5-альфа редуктаза I типа и II типа. Иоэнзимы первого типа сконцентрированы преимущественно в тканях печени, в волосяных фолликулах, кожных покровах. Иоэнзимы второго типа – в простате. Конкретно: в ядрах ее стромальных клеток. Для воздействия на доброкачественное разрастание простаты необходимы ингибиторы 5-альфа редуктазы II типа (финастерид, дутастерид, пермиксон) [27].

    В связи с тем, что селективность ингибиторов 5-альфа редуктазы к рецепторам простаты ниже, чем у α₁-адреноблокаторов, эффективность лечения данной группой препаратов ниже, а процент побочных эффектов выше (депрессивные состояния, снижение либидо, нарушение потенции, учащенное сердцебиение, кожный зуд и так далее), чем у альфа₁-адреноблокаторов. Поэтому в настоящее время препаратами выбора для лечения аденомы простаты, являются альфа₁-адреноблокаторы.

    Побочным эффектом от приема альфа₁-адреноблокаторов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы является ухудшение кровотока в сосудах радужной оболочки газа [30]. Это вызывает нарушение диафрагмальной функции радужной оболочки, которое может проявляться в ходе катарактальной хирургии развитием, так называемого, «интраоперационного флоппи-ирис синдрома» или «синдрома ригидной атоничной радужки» [77, 44, 51, 57, 64, 66, 69, 73, 92].