4.1 Эндотелиальная дисфункция и свободнорадикальное окисление у женщин с преэклампсией в период беременности и после родов

     В данной главе рассматривается факт наличия ЭД у женщин после ПЭ в период беременности и после родов. Освещаются вопросы, касающиеся содержания эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови, сравнительного анализа содержания биохимических маркеров ЭД у женщин с ПЭ и при сосудистой ретинальной патологии; содержания показателей СРО в СЖ у женщин с физиологическим течением беременности и ПЭ в III триместре и в постродовом периоде. Дана оценка взаимосвязи исходного уровня содержания маркеров ЭД с формированием сосудистой ретинальной патологии.

    4.1.1 Содержание эндотелина-1 в слезной жидкости и фактора Виллебранда в плазме крови у женщин с физиологическим течением беременности и преэклампсией

    Основная группа была сформирована 62 беременными женщинами с наличием ПЭ (124 глаза). Их возраст варьировал от 22 до 43 лет (30±6,9 года). Умеренная степень ПЭ имела место у 44 беременных, тяжелая степень ПЭ — у 18 беременных. Первая беременность была зафиксирована у 38 женщин, 2 и последующие беременности отметили у 24 чел. У 46 женщин роды проводились через естественные родовые пути, 16 женщинам проведена операция кесарева сечения.

    Группой сравнения явились 20 женщин (40 глаз) с физиологическим течением беременности, сопоставимого возраста и сроков беременности. У всех женщин данной группы роды проводились через естественные родовые пути.

    Была также подобрана группа контроля, куда были включены 20 соматически здоровых женщин аналогичной возрастной группы без наличия беременности. Сроки динамического наблюдения варьировали от 3 до 12 лет, составив в среднем 5±1,5 года.

    Всей совокупности женщин проводилось биохимическое исследование содержания биомаркеров ЭД: уровня эндотелина-1 в СЖ, ФВ в плазме крови. Исследования выполнялись двукратно в динамике: в III триместре беременности и спустя 6—8 мес. после родов.

     Данные представлены в таблице 7. Как видно из таблицы 7, в основной группе женщин в III триместре беременности имело место статистически значимое повышение уровней эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови относительно группы контроля (2,69±1,49 нг/мл и 109,3±33,2% против 0,86±0,25 нг/мл и 66,5±12,4% соответственно, p<0,05).

    Через 6—8 мес. после родов уровни эндотелина-1 в СЖ и ФВ в основной группе оставались высокими относительно группы контроля (2,34±1,52 нг/мл и 100,9±33,8% против 0,86±0,25 нг/мл и 66,5±12,4% соответственно, p<0,05) (Рисунки 18, 19).

    Поскольку градации значений эндотелина-1 и ФВ у женщин основной группы к 6—8 мес. после родов широко варьировали (от 0,91до 5,8 нг/мл и от 50 до 162% соответственно), было решено их систематизировать. Поэтому из общей совокупности женщин основной группы, по исходным уровням эндотелина-1 и ФВ, были условно выделены три подгруппы. При этом за нормальные значения были взяты показатели содержания эндотелина-1 и ФВ в группе контроля.

    Первая условная градация данных показателей соответствовала нормальному содержанию эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови — 0,91-1,3 нг/мл и 50—75% соответственно.

    Вторая градация показателей эндотелина-1 и ФВ соответствовала их умеренному повышению относительно группы контроля — 1,4—3,1 нг/мл и 76—119% соответственно.

    Третья их градация показывала значительное повышение исследуемых показателей относительно контроля — более 3,1 нг/мл и 120-162% соответственно. Полученные данные представлены в таблице 8.

     По данным, представленным в таблице 8, видно, что у 14 женщин основной группы (23%) спустя 6—8 мес. после родов имело место сочетание высоких значений как ФВ в плазме крови, так и эндотелина-1 в СЖ (120 162% и 3,2—5,8 нг/мл соответственно).

    Учитывая полученные данные, мы решили провести оценку уровней эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови в зависимости от степени тяжести ПЭ. Все пациентки основной группы были распределены по подгруппам в зависимости от степени тяжести ПЭ. 1-я подгруппа была представлена 44 женщинами с умеренной степенью ПЭ, 2-я подгруппа — 18 женщинами с ее тяжелой степенью. Данные представлены в таблице 9.

    Из таблицы 9 видно, что во 2-й подгруппе в III триместре беременности показатели уровней эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови оказались статистически значимо выше 1-й подгруппы: 3,2±0,3 нг/мл и 157±9,5% против 2,2±0,3 нг/мл и 117,2±8,5% соответственно (p<0,05). При этом спустя 6—8 мес. после родов показатели эндотелина-1 в СЖ имели тенденцию к снижению как при умеренной (1-я подгруппа), так и при тяжелой степенях ПЭ (2-я подгруппа): 1,6±0,4 нг/мл и 2,8±0,3 нг/мл соответственно. Однако значения данных показателей статистически значимо отличались от контрольной группы: 0,86±0,25 нг/мл (p<0,05). Аналогичная ситуация отмечалась и для уровня ФВ к 6—8 мес. после родов: 100±3,7% и 127±4,6% в 1-й и 2-й подгруппах соответственно, при этом также отмечались их статистически значимые отличия от контрольной группы: 66,5±12,4% (p<0,05) (Рисунок 20, 21).

    4.1.2 Сравнителиный анализ содержания биохимических факторов эндотелиальной дисфункции у женщин с преэклампсией и при сосудистой ретинальной патологии

    Основная группа была представлена 62 беременными женщинами с ПЭ, которые были подробно описаны в подглаве 4.1.1. 1-я группа сравнения была сформирована 20 женщинами с физиологическим течением беременности сопоставимого возраста и сроков беременности.

    Во 2-ю группу были включены 16 небеременных женщин с наличием окклюзий верхне-височных ветвей ЦВС (16 глаз). Их возраст варьировал от 34 до 45 лет, составив в среднем 38±3,4 года. Давность Умеренная Тяжелая Контроль n III триместр n Спустя 6—8 месяцев после родов Умеренная Тяжелая Контроль n III триместр n Спустя 6—8 месяцев после родов окклюзий варьировала от 1 до 3 мес. МКОЗ в среднем составила 0,42±0,17 (от 0,1 до 0,6). Офтальмоскопически во всех случаях определялось наличие интраретинальных геморрагий, «ватообразные» экссудаты по ходу верхне-височной либо нижне-височной сосудистых аркад.

    По данным ОКТ, объем макулы находился в диапазоне от 10,2 до 13,5 мм3. В макулярной области определялись участки локальной ишемии и расширение аваскулярной зоны согласно данным ангио-ОКТ.

    В качестве контрольной группы было подобрано 20 соматически здоровых небеременных женщин (40 глаз). У всех женщин исследовался уровень эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови.

    Исследования проводилось дважды: в основной и 1-й сравнения группах (III триместр беременности и спустя 6—8 мес. после родов). В контрольной и 2-й сравнения группах они выполнялись однократно. Сравнительная характеристика полученных данных представлена в таблице 10.

     По данным, представленным в таблице 10, видно, что как в основной, так и во 2-й группе сравнения отмечены наиболее высокие уровни эндотелина-1 в СЖ: 2,69±1,49 нг/мл и 2,6±0,4 нг/мл соответственно.

    Они статистически значимо отличались от контрольной группы: 0,86±0,25 нг/мл (p<0,05). Уровень ФВ оказался также наиболее высоким в основной группе и 2-й группе сравнения относительно контрольной группы: 109,3±33,2% и 110,3±29,2% против 66,5±12,4% соответственно (p<0,05). Как видно, значения показателя ФВ в основной и 1-й группе сравнения оказались вполне сопоставимыми.

    Спустя 6—8 мес. после родов в основной группе показатели эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови имели тенденцию к снижению (2,34±1,52 нг/мл и 100,9±33,8% соответственно), хотя к данному сроку их значения еще были сопоставимыми со 2-й группой сравнения (p>0,05) (Рисунки 22, 23).

    4.1.3 Содержание продуктов свободнорадикального окисления в слезной жидкости у женщин с физиологическим течением беременности и преэклампсией в III триместре, их взаимосвязь с уровнем эндотелина-1 в слезной жидкости

    Основную группу составили 62 беременные женщины с ПЭ, которые были подробно описаны в подглаве 4.1.1. Соответственно степеням тяжести ПЭ, было сформировано две подгруппы основной группы: 1-я подгруппа — 44 беременных женщины — умеренная степень; 2-я подгруппа — 18 беременных женщин — тяжелая степень.

    Группа сравнения была сформирована 20 беременными женщинами с физиологическим течением беременности. Их возраст варьировал от 19 до 38 лет, составив в среднем 29±6 лет. У 13 чел. была первая беременность, у 7 чел. — роды проходили через естественные родовые пути без осложнений. Во всех группах исследовались уровни эндотелина-1 и показатели СРО. Все исследования выполнялись в III триместре беременности однократно.

    Проведен сравнительный анализ исследуемых показателей между группами. Полученные данные отражены в таблице 11.

    Как видно из таблицы 11, показатели уровня эндотелина-1 в СЖ в 1-й подгруппе основной группы оказались статистически значимо выше группы сравнения (2,2±0,3 нг/мл и против 0,6±0,1 нг/мл соответственно, р<0,01). В 1-й подгруппе также отмечено статистически значимое повышение показателей СРО против группы сравнения (Ssp, Sind, h: 0,0132±0,0016, 0,051±0,006, 0,0136±0,0016, р<0,01).

    Во 2-й подгруппе основной группы средний уровень эндотелина-1 оказался максимально высоким в сравнении с 1-й подгруппой (3,2±0,3 нг/мл против 2,2±0,3 нг/мл соответственно, р<0,01).

     Подобная тенденция имела место и для показателей СРО. Так, Ssp, Sind и h во 2-й подгруппе составили 0,0220±0,0028, 0,076±0,008, 0,068±0,0043 соответственно, что было статистически значимо выше аналогичных значений группы сравнения и 1-й подгруппы основной группы (р<0,01).

    Получив эти данные, было решено выяснить наличие взаимосвязей между уровнем эндотелина-1 и показателями СРО в основной группе. В ходе проведенного корреляционного анализа были выявлены сильные прямые статистически значимые связи между показателем эндотелина-1 и:

    1) Ssp (r=0,74, р<0,01);

    2) Sind (r=0,71, р<0,01);

    3) h (r=0,76, р<0,01).

    В частности, была выявлена прямая сильная статистически значимая взаимосвязь между повышением уровней эндотелина-1 и СРО (коэффициенты корреляции от 0,71 до 0,76). Полученные данные свидетельствуют, что показатели СРО в СЖ могут являться объективными прогностическими маркерами риска ретинальных осложнений при ПЭ, наряду с уровнем эндотелина-1 в СЖ.

    Выявленные факты статистически значимого повышения показателей эндотелина-1 и СРО в СЖ, а также ФВ в плазме крови при ПЭ объективно указывают на формирование ЭД, которая способна оказывать деструктивное действие на эндотелий сосудов глаза.

    Но при этом остался неясным вопрос, влияет ли повышенное содержание маркеров ЭД и продуктов СРО на формирование сосудистой ретинальной патологии в отдаленном периоде после беременности, осложненной ПЭ.

    4.1.4 Частота формирования ретинальной патологии у женщин в отдаленном периоде после перенесенной преэклампсии, оценка ее взаимосвязи с исходным содержанием маркеров эндотелиальной дисфункции, наиболее типичные сроки ее развития после родов

     Основную группу составили 62 женщины, перенесшие беременность, осложненную ПЭ. Всем данным женщинам исследовался уровень факторов ЭД: в III триместре и спустя 6—8 мес. после родов. Эти данные подробно представлены в предыдущих подглавах: 4.1. и 4.3. Было проведено длительное динамическое наблюдение всех женщин, и его срок варьировал от 4,5 до 12 лет (в среднем 7,5±1,5 года).

    В период беременности возраст женщин основной группы составил в среднем 30±6,9 года (от 22 до 43 лет). Умеренная степень ПЭ была диагностирована у 44 женщин, тяжелая степень — у 18 беременных. У 46 женщин роды проводились через естественные родовые пути, 16 женщинам была выполнена операция кесарева сечения.

    Группой сравнения явились 20 женщин с физиологическим течением беременности сопоставимого возраста. У всех женщин данной группы роды проводились через естественные родовые пути.

    Была также сформирована группа контроля, куда были включены 20 соматически здоровых женщин аналогичной возрастной группы (от 21 года до 43 лет) без наличия беременности.

    Динамическое наблюдение всех групп выражалось периодическими офтальмологическими исследованиями в условиях офтальмологической клиники, проводимыми 1 раз в 1—1,5 года. Они включали визометрию, осмотр переднего и заднего отрезков глаза. При необходимости выполнялись дополнительные исследования, такие как ОКТ и ангио-ОКТ макулярной области.

    Критерий сравнительной оценки — выяснение случаев сосудистой ретинальной патологии в отдаленном периоде после родов.

    Результаты показали, что сосудистая ретинальная патология развилась у 13 женщин основной группы (13 глаз, 21%). Сроки ее формирования варьировали от 1,5 до 5 лет (в среднем 3,5±1,2 года). В ее структуре были представлены: окклюзии ветви ЦВС (6 глаз) и окклюзии ветви ЦВС, осложненные пролиферативной ретинопатией (7 глаз).

    Выявленные случаи окклюзии ветвей ЦВС в основной группе имели давность до 3 мес. У 6 женщин они были представлены поражениями височных ветвей ЦВС с макулярным отеком. Офтальмоскопически определялась различная степень выраженности геморрагических ретинальных явлений, «ватообразные» экссудаты по ходу пораженной сосудистой ветви (Рисунок 24).

    По данным ОКТ, имелись признаки фокального или диффузного макулярного отека, объем макулы был увеличен до 10,3-11,2 мм³ (Рисунок 25). Согласно данным ангио-ОКТ, в 3 глазах были выявлены зоны капиллярной неперфузии сетчатки в центральной зоне.

     У 7 женщин (7 глаз) офтальмоскопически были выявлены признаки пролиферативной ретинопатии. Они выражались наличием сосудистых коллатералей, шунтов, дилатированных интраретинальных капилляров, зонами отложений «твердого» экссудата (Рисунок 26).

    По данным ангио-ОКТ, были выявлены зоны ишемии и неперфузии, располагавшиеся в области экватора либо в назальном квадранте. По данным офтальмоскопической картины, а также анализа имеющейся медицинской документации, давность перенесенных окклюзий ветви ЦВС составляла от 1 до 2,5 лет.

    В группах сравнения и контроля за данный период не возникло ни одного случая сосудистой ретинальной патологии. В ходе углубленного ретроспективного анализа 13 женщин основной группы, у которых сформировались окклюзии ретинальных вен и их последствия, нам удалось выяснить, что исходно у 6 из них имела место умеренная степень ПЭ, у 7 женщин — ее тяжелая степень. Кроме того, возраст на момент родов у 8 из этих женщин был старше 35 лет (36-40 лет). 5 женщин с развившейся ретинальной патологией к моменту родов находились, напротив, в раннем репродуктивном возрасте (18-35 лет). При этом у них была повторная беременность. У 2 из 5 женщин в анамнезе имелись данные о перенесенной ПЭ.

    За период динамического наблюдения в контрольной группе и в группе сравнения не было выявлено случаев ретинальной сосудистой патологии.

    Для выяснения клинического значения исходных уровней эндотелина-1 в СЖ на формирование сосудистой ретинальной патологии были взяты те же две группы. В основной группе и в контроле был проведен сравнительный анализ уровней эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови через 6—8 мес. после родов. При их оценке использовались три уровня их условных градаций (подглава 4.1.):

    — 1-я градация соответствовала их нормальному содержанию: 0,91-1,3 нг/мл и 50—75% (эндотелин-1 и ФВ соответственно). Она имела место у 15 женщин группы контроля (75%);

    — 2-я градация данных показателей соответствовала умеренному их повышению относительно группы контроля: на 50% и 30% — 1,4-3,1 нг/мл и 76—119% соответственно;

    — 3-я градация значений показателей эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови соответствовала значительному их повышению относительно контроля (на 70% и 50%): — более 3,1 нг/мл и 120—162% соответственно.

    Полученные данные представлены в таблице 12.

     Как видно из таблицы 12, нами были обнаружены характерные закономерности. При исходно нормальных и умеренно повышенных значениях эндотелина-1 и ФВ в группе контроля (20 чел.) спустя указанный срок наблюдения не было выявлено ни одного случая сосудистой ретинальной патологии. У 5 женщин основной группы с умеренным повышением эндотелина-1 в СЖ и при значительном повышении уровня ФВ в плазме крови (1,4—3,1 нг/мл и 120% и более соответственно) имело место 3 случая сосудистой ретинальной патологии. У 9 из 13 женщин, у которых сформировалась сосудистая ретинальная патология, через 6—8 мес. после родов имело место сочетание наиболее высоких уровней обоих исследуемых показателей: эндотелин-1 в СЖ (более 3,1 нг/мл) и ФВ в плазме крови (от 120% и более).

    И наконец, у 14 женщин с одновременно высокими значениями показателей эндотелина1 в СЖ (более 3,1 нг/мл) и ФВ в плазме крови (от 120% и более) через 6—8 мес. после родов сосудистая ретинальная патология в период до 5 лет после родов сформировались у 9 женщин (64%). Это статистически значимо превосходило частоту формирования сосудистой ретинальной патологии у 4 женщин из 48 (8%) без одновременного наличия высоких уровней эндотелин-1 и ФВ (p<0,05).

    При анализе полученных данных, выявлен тот факт, что повышение уровня эндотелина-1 в СЖ до определенных значений при ПЭ, несмотря на выраженный ретинальный вазоспазм, все же в большинстве случаев не приводит к повреждению эндотелия ретинальных сосудов. Это подтверждается тем, что у подавляющего большинства женщин (49 чел.), несмотря на повышенный уровень эндотелина-1, не возникло сосудистой ретинальной патологии. Она развилась лишь в тех случаях (9 из 13 женщин), где имело место обязательное сочетание наиболее высоких уровней обоих исследуемых показателей: эндотелина-1 в СЖ (более 3,1 нг/мл) и ФВ (120-162%).

    Таким образом, результаты показали, что при беременности, осложненной ПЭ, в III триместре имеет место статистически значимое повышение уровней эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови — 2,69±1,49 нг/мл и 109,3±33,2% соответственно в сравнении с группой контроля — 0,86±0,25 нг/мл и 66,5±12,4%, которые сохранялись на высоком уровне и спустя 6—8 мес. после родов (p<0,05).

    Сравнительный анализ показателей эндотелина-1 в СЖ и ФВ в плазме крови в исследуемых группах выявил наличие их высоких значений в группах беременных с ПЭ, а также у женщин с сосудистой ретинальной патологией без беременности (2-я группа сравнения). Через 6—8 мес. после перенесенной ПЭ в основной группе значения данных показателей все еще оставались на высоком уровне и соответствовали показателям группы женщин с сосудистой ретинальной патологией без беременности.

    Проведенное исследование показало, что уровень эндотелина-1 и продуктов СРО в СЖ у пациенток основной группы оказались статистически значимо повышенными в сравнении с физиологической беременностью. Они напрямую зависели от степени тяжести ПЭ. Это объективно подтверждается наличием прямой сильной статистически значимой корреляционной взаимосвязи между повышенными уровнями эндотелина-1 в СЖ, продуктов СРО в регионарной системе глаза и степенью тяжести ПЭ.

    Таким образом, одним из критериев риска формирования сосудистой ретинальной патологии после перенесенной ПЭ является сочетание высоких уровней эндотелина-1 — свыше 3,1 нг/мл, и ФВ в плазме крови — свыше 120%.