• Эпилог. Продолжение •
Валентина Георгиевна Дорофейчук закончила свой земной путь, оставив в наследство следующему поколению ученых фундаментальный подход к решению многих научных и практических медицинских проблем, которые еще не всеми оценены и использованы. Это и неудивительно.
«Ни в одной отрасли человеческого знания факты не отрицаются и не игнорируются так долго, как в медицине. Самые бессмысленные положения принимаются, если они соответствуют господствующим возрениям, и, напротив, самые очевидные истины были игнорированы, коль скоро они шли вразрез с господствующими мнениями».
Бенедикт, ХIХ век
Неудивительно также, что ее ученик, будущий офтальмолог, который со студенческих лет принимал активное участие в творческих поисках В.Г. Дорофейчук и также искал ответ на вопрос об «истинном значении лизоцима в физиологии человека», сейчас использует накопленную за годы совместных исследований информацию в своей профессиональной области – офтальмологии.
В настоящее время под руководством д.м.н., профессора, директора Оренбургского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, соавтора В.Г. Дорофейчук в открытии «Свойства эндогенного лизоцима обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов» Чупрова А.Д. ведутся научные исследования о роли лизоцима в патогенезе диабетической ретинопатии.
Научные исследования проводятся для подтверждения ранее выдвинутой «Гипотезы о ключевой роли эндогенного лизоцима в механизмах возникновения аутоиммунных реакций и формирования аутоиммунных заболеваний», которая предполагает, что в механизмах возникновения и формирования аутоиммунных реакций и заболеваний ключевую роль играет нарушение местного иммунного гомеостаза, вызванное снижением содержания лизоцима в защитных барьерах органов и тканей, заложенных в эмбриогенезе позже иммунной системы, к которым относятся глаза с наибольшим содержанием лизоцима в слезной жидкости.
Ведущая роль лизоцима в связи диабета с ретинопатией до настоящего времени никем не признавалась, хотя экспериментальные данные убедительно это подтверждают, а уже получаемые практические результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшей разработки данного научного направления.
Актуальность проблемы для диабетической ретинопатии обусловлена тем, что в последние годы, благодаря исследованиям в области иммунологии и генетики, становится очевидным, что для данной категории больных характерно медленное развитие аутоиммунной деструкции клеток.
Постепенное развитие метаболических нарушений, приводящее к абсолютной инсулиновой недостаточности, позволило выделить отдельный, характерный для взрослых пациентов тип сахарного диабета (СД) – «Latent Autoimmune Diabetes in Adults» (LADA) – медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых. Этот вариант диабета называют также СД 1,5 типа или СД 1 типа «маскирующийся» под СД 2 типа, который связан с потерей иммунологической толерантности к собственным антигенам.
Ожидается, что разработка дифференцированного подхода к профилактике и лечению ретинопатии на фоне латентного аутоиммунного диабета позволит реверсировать патологический процесс за счет мер, направленных на повышение неспецифической резистентности организма.
Коллективом сотрудников института уже предложено новое техническое решение лечения диабетической ретинопатии, которое патентуется.
Способ лечения диабетической ретинопатии
Авторы: Чупров А.Д., Казеннов А.Н.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в качестве сопроводительного терапевтического лечения на любой стадии пролиферативной диабетической ретинопатии.
Диабетическая ретинопатия (далее – ДР) – одно из наиболее ранних и частых осложне
Постепенное утяжеление процесса приводит в результате к резкому ухудшению зрения, вызванному обширными внутриглазными кровоизлияниями, выраженной фиброваскулярной пролиферацией, отслоением сетчатки в пролиферативной стадии диабетической ретинопатии, лечение которой возможно только хирургическим путем.
Наиболее эффективным, относящимся к патогенетическому, методом лечения пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) в настоящее время считается витреоэктомия (ВЭ).
Удаление стекловидного тела и задней гиалоидной мембраны, иссечение или сегментирование пролиферативных мембран (шварт) разрывает цепь патологических процессов в диабетическом глазу, в результате чего происходит замедление прогрессирования ПДР, уменьшение отека сетчатки, восстановление прозрачности витреальной полости, устранение тракционных воздействий на сетчатку со стороны пролиферативных мембран. Также проведение ВЭ у больных ПДР выравнивает уровень оксигенации в полости стекловидного тела.
Однако результат хирургического вмешательства также зависит от патогенетического сценария развития различных форм и стадий ведущей патологии, которой является сахарный диабет (СД).
Среди различных причин развития ДР имеют место иммунологические, метаболические, гормональные, гипотоксические, генетические и другие факторы, приводящие последовательно или одновременно к повреждению стенок капилляров сетчатки и нарушению сосудистой проницаемости, носящие генерализованный характер, что диктует необходимость комбинированного лечения данной патологии.
Комбинированное лечение в настоящее время по-прежнему осуществляется путем трех основных стратегий – фармакологической (компенсация уровня гликемии, артериального давления, коррекция метаболизма), лазерной и хирургической (интравитреальное введение анти-VEGF препаратов и витрэктомия, проводимая в пролиферативной фазе процесса).
За последние 25 лет офтальмохирургия добилась значительных успехов в лечении диабетической ретинопатии именно за счет сопроводительного комбинированного лечения.
Известные способы лечения эндокринной офтальмопатии: хирургический, медикаментозный с включением кортикостероидов, ферментотерапии, иммунокорригирующего лечения, лучевой терапии.
Поскольку эффективность изолированной консервативной терапии крайне низка, для обеспечения более выраженного лечебного эффекта часто предпринимают их сочетание.
Большое значение в тактике лечения ДР отводится способам и средствам, обладающим иммуномодулирующим действием, т.к. развитие многих хирургических болезней сопровождается выраженными изменениями в иммунной системе, характеризующимися как состояние вторичного иммунодефицита.
Известен ряд способов (https://findpatent.ru/patent/231/2314101. html; Кузин В.Б., Соколова Т.П. Послеоперационная иммунокоррекция деринатом препролиферативной диабетической ретинопатии после панретинальной лазеркоагуляции // Казанский медицинский журнал, 2009. – Т. 90, № 4. – С. 575 – 577), включающих назначение иммунокорректоров, которые способствуют ликвидации послеоперационных осложнений, ускоряют заживление тканей, уменьшают время реабилитации больных после операций. Выбор оптимального иммунокорректора и оценка его действия обычно производится на основании клинических проявлений и динамики показателей иммунограммы.
Известен способ дооперационной подготовки больных группы риска, основанный на определении исходных нарушений обменных процессов в глазу и состояния иммунной системы (Веселовская З.Ф. Прогнозирование и предупреждение развития воспалительной реакции глаза после экстракции катаракты с имплантацией искусственного хрусталика: Автореф. дис. …д-ра мед. наук. – Одесса, 1989), включающий комбинацию препаратов: «Аскорутин», индометацин и глюконат кальция в таблетках, а также дексаметазон в инъекциях и инстилляциях.
За прототип предлагаемого способа взят «Способ лечения диабетической ретинопатии» (https://findpatent. ru/patent/221/2219943.html), включающий комплексную неспецифическую иммуномодулирующую терапию с использованием средства, обеспечивающего медиаторные взаимодействия в иммунной системе.
Сущность способа состоит в том, что в полость орбиты устанавливают катетер, через который в лимфатический регион орбиты вводят лекарственные средства, лимфостимуляторы, преимущественно лидокаин и лидазу, затем вводят лечебную смесь, содержащую 10 – 30 мг глутоксима, 30 – 90 тыс. клеток/ мл аутолимфоцитов и 6 – 8 мл физраствора.
Введение лекарственной смеси осуществляют два-три раза с интервалом 48 – 72 ч.
Препарат глутоксим является представителем нового класса лекарственных препаратов – тиопоэтинов, обладающих модулирующим действием на внутриклеточные процессы тиолового обмена, играющего важную роль в регуляции генетических и метаболических процессов в клетках и тканях.
Аутолимфоциты содержат иммунопептиды, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе. Они, в частности, регулируют продукцию белков в острой фазе воспаления, отвечают за активацию Т-клеток, стимулируют пролиферацию и ускоряют процессы заживления в травмированных тканях.
Данный способ позволяет воздействовать лишь на местные патологические процессы, являющиеся по своей сути следствием развития диабетической ретинопатии, без учета причины и причинно-следственных связей в патогенетическом механизме развития заболевания.
В плане воздействия на причины развития заболевания необходимо учесть, что за последние годы специалисты все чаще приходят к выводу, что ДР является не осложнением, а ранним симптомом диабета (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31814880/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32113513/).
Задачей изобретения является разработка способа лечения диабетической ретинопатии, обеспечивающего более безопасное проведение оперативного вмешательства (ВЭ) на возможно ранних стадиях ретинальных нарушений и своевременное предупреждение дальнейшего прогрессирования заболевания.
Поставленная задача решается тем, что в предлагаемом способе лечения диабетической ретинопатии, включающем неспецифическую иммуномодулирующую терапию, с использованием средства, обеспечивающего медиаторные взаимодействия в иммунной системе, в качестве средства, обеспечивающего медиаторные взаимодействия в иммунной системе, используют лизоцим, неспецифическую иммуномодулирующую терапию начинают при установлении факта снижения его содержания в слезной жидкости и осуществляют коррекцию дефицита лизоцима в индивидуальном дотационном режиме путем местного и сублингвального применения в терапевтических дозах.
Техническим результатом настоящего способа является возможность системного воздействия на основные пусковые патогенетические механизмы развития заболевания.
Показатели реверсирования: усиление репаративных процессов, улучшение функциональных показателей (повышение остроты зрения, расширение полей зрения), a также улучшение общего состояния больных с диабетической ретинопатией.Лизоцим
Научно-технический уровень предлагаемого способа обусловлен в первую очередь использованием результатов исследования особенностей иммунологических ауторегуляторных процессов при различных антигенных нагрузках на организм человека, проведенных авторами (д.м.н. Дорофейчук В.Г. и д.м.н. Чупровым А.Д.) и изложенных в научном открытии «Общебиологическое свойство эндогенного лизоцима обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм», сделанного и зарегистрированного под № 435 в 2012 году в «Международной академии авторов научных открытий и изобретений».
Более глубокое понимание этих механизмов позволило расширить представления о патогенезе препролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) и повысить эффективность мер, направленных на реверсирование или замедление прогрессирования диабетической ретинопатии.
Новый подход к лечению ПДР обоснован также тем, что, согласно современным представлениям, в понимание механизмов возникновения и развития сахарного диабета в настоящее время внесены существенные изменения, хотя до сих пор не сделан вывод о том, что в механизмах возникновения и формирования аутоиммунных реакций и заболеваний ключевую роль играет нарушение местного иммунного гомеостаза, вызванное снижением содержания лизоцима в защитных барьерах органов и тканей, заложенных в эмбриогенезе позже иммунной системы, к которым относятся глаза.
Подтверждением тому служат научные публикации, авторы которых рассматривают многие биологически активные вещества в качестве участников развития ПДР, и эти данные позволяют считать активацию синтеза VEGF одним из ключевых, но не первичных звеньев патогенеза диабетической ретинопатии.
(–https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24652721/;
– https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24630762/;
– https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25714990/).
Установлено, что, так же как и СД1, LADA связан с потерей иммунологической толерантности к собственным антигенам и постепенному развитию метаболических нарушений, приводящих к абсолютной инсулиновой недостаточности и развитию ПДР.
Прямая связь снижения содержания лизоцима в крови и слюне больных при раннем (у детей) возникновении сахарного диабета установлена и описана в монографии «Лизоцим: теория и практика» (А.А. Баранов, В.Г. Дорофейчук, 1999 г., стр. 64).
Связь лизоцима и ретинопатии (катаракты) доказана в эксперименте на животных.
Современными исследованиями установлено, что содержание лизоцима в слезной жидкости у больных ПДР снижено в среднем в 3 раза по сравнению со здоровыми людьми, у которых содержание лизоцима в слезной жидкости составляет 1330±690 мкг/мл (Волкович Т.К. Защитные факторы слезной жидкости и их значение в диагностике заболеваний глаз // Вестник ВГМУ, 2008 – Т. 7, № 3. – С.1 – 8; Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Слеза. Физиология, методы исследования, клиника. – СПб. : Наука, 1994 – 156 с.).
Основным отличием предлагаемого способа от всех известных является то, что он основан на принципе воздействия на триггерные механизмы нарушения обмена углеводов, фактора, провоцирующего окислительный стресс, чрезмерную выработку свободных радикалов с гиперпродукцией активных форм кислорода и конечных гипергликемических продуктов, запускающего известный каскад сосудистых реакций, специфичных для развития диабетической ретинопатии.
Использование лизоцима для обеспечения нейтрализации влияния антигенных факторов на организм является новым подходом в контексте лечения ПДР.
Каждый из заявленных отличительных признаков изобретения является необходимым и достаточным для решения поставленной задачи, т.к. все указанные приемы технического решения приводят к предотвращению или снижению влияния аутоантигенов на системы иммунобиологического гомеостаза, что позволяет остановить или замедлить прогрессирование диабетической ретинопатии.
Повышение общеорганизменной активности эндогенного лизоцима обеспечивает естественную толерантность организма к генетически чужеродным агентам, что создает условия для саморегуляции иммунных и метаболических процессов, что в свою очередь обеспечивает более безопасное проведение оперативного вмешательства (ВЭ) на возможно ранних стадиях ретинальных нарушений и своевременное предупреждение дальнейшего прогрессирования заболевания.
Кроме патентования отдельных технических решений, связанных с лизоцимом, в настоящее время готовится к защите докторская диссертация, которая будет основана на результатах предыдущих теоретических исследований В.Г. Дорофейчук.
Так что можно с уверенностью сказать, что, несмотря на то что с уходом из жизни В.Г. Дорофейчук закончился важнейший из этапов истории лизоцима, продолжение еще следует.
