Этиология и патогенез ретинопатии недоношенных

    Среди глазной патологии, выявляемой у недоношенных новорожденных, ретинопатия считается тяжелым вазопролиферативным заболеванием сетчатки, являющимся одной из основных причин слабовидения, необратимой слепоты и инвалидизации с самого раннего детства [32, 46, 170, 234].

    Исходное название этого заболевания, обнаруженного у преждевременно рожденных глубоконедоношенных детей с массой тела менее 1500 граммов, звучало как «ретролентальная фиброплазия» из-за наличия плотных фиброзных мембран за прозрачным хрусталиком [99, 207, 219, 242, 251]. Впоследствии оно было заменено на термин «ретинопатия недоношенных», более точно характеризующий изменения глазного дна недоношенного младенца при этой патологии [149].

    Этиопатогенез заболевания до сих пор не вполне ясен, хотя результаты многих разносторонних исследований указывают на его мультифакторный характер.

    К настоящему времени доказано, что возникновение РН происходит в антенатальном периоде вследствие срыва нормального развития сосудов сетчатки плода, происходящего в виде двух сменяющих друг друга фаз – васкулогенеза и ангиогенеза. Васкулогенез несет ответственность за формирование основных сосудистых аркад и завершается к 21-й неделе беременности [119, 169, 195]. После чего, по мнению Lutty G.A., Hasegawa T., Baba T. с соавт. (2010), включается ангиогенез, контролирующий процесс образования оставшихся сосудов сетчатки, в том числе капилляров [186].

    В ходе многочисленных исследований последних лет установлено, что ангиогенез контролируется кислород-регулируемыми и кислород-нерегулируемыми сосудистыми медиаторами. К первым относятся эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF), ко вторым – инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). Все они вносят свой вклад в развитие как нормальных, так и новообразованных сосудов сетчатки [196, 238, 262].

    Гипотеза механизма развития РН была сформулирована на основании результатов исследований, проведенных на модели новорожденных животных. В ней основная роль отводится преимущественному нарушению регуляции сосудистых медиаторов. Выяснилось, что активная РН развивается в ходе последовательной смены двух фаз. Так, сначала после преждевременного рождения младенца происходит подавление нормального роста ретинальных сосудов и, как следствие, нарастающая гипоксия сетчатки (фаза 1), вследствие чего высвобождаются факторы, стимулирующие рост новообразованных сосудов (фаза 2) [196, 238, 262].

    Будучи главным кислород-регулируемым фактором, VEGF стимулирует проангиогенезную активность эндотелиальных клеток, необходимых для ангиогенеза. После выхода из тканей, находящихся в состоянии гипоксии, VEGF проникает в сосуды, где на эндотелиальных клетках связывается с соответствующими рецепторами. Активация эндотелиальных клеток обусловливает пролиферацию эндотелия и приводит к формированию кровеносных сосудов. По завершении формирования сосудистой сети гипоксия исчезает, экспрессия VEGF снижается, и ангиогенез останавливается. При преждевременном рождении новорожденных из условий внутриутробной гипоксии в относительную гипероксию, вследствие незрелости и высокой уязвимости их ретинальных сосудов, наблюдается вазоконстрикция и сужение просвета капилляров. При этом происходят прекращение ретинальной циркуляции и повышение метаболической потребности, инициирующие нарушения регуляции VEGF и стимуляцию неоваскуляризации в сетчатке с формированием фиброваскулярной пролиферации и артериовенозных шунтов. Вследствие этих изменений нормальный рост сосудов к периферии останавливается и направляется непосредственно в стекловидное тело, в результате чего формируются ретинальные тракции, приводящие к отслойке сетчатки [34, 187, 246].

    Второй по значимости кислород-регулируемый фактор FGF, находясь в клетках внутреннего ядерного слоя и слоя ганглиозных клеток сетчатки и существуя в щелочной (b-FGF) и кислой (a-FGF) формах, оказывает митогенное и хемотаксическое действие на эндотелиоциты сосудов микроциркуляторного русла. Он стимулирует пролиферацию клеток пигментного эпителия сетчатки, эндотелиоцитов хориоидальных сосудов и фибробластоподобных клеток при повышении клеточной проницаемости в условиях гипоксии.

    Кислород-нерегулируемый фактор роста IGF-1 продуцируется плацентой на 2-3-м триместрах беременности и участвует в регуляции VEGF и активации киназ, оказывающих протекторное действие на эндотелиальные клетки сосудов сетчатки. Считается, что его нормальное содержание в сыворотке крови недоношенных младенцев предупреждает развитие РН. Учитывая, что у недоношенных новорожденных с РН отмечается видимое снижение этого параметра, его следует считать прогностическим критерием развития РН [93, 184, 238, 262, 265].

    Необходимо учитывать, что одной из причин, влияющих на развитие РН, считается длительность и концентрация кислорода, использующегося при выхаживании недоношенных младенцев. Однако к настоящему времени доказаны и положительные стороны дозированной оксигенации, способной предупредить развитие витреальной неоваскуляризации за счет ускорения восстановления ретинальных сосудов, сохранения астроцитов и мюллеровских клеток в аваскулярной сетчатке [11, 31, 145].

    Следует отметить, что в литературе имеются данные о роли в развитии РН и других факторов. Катаргина Л.А., Слепова А.С., Скрипец П.П. (2003) описывают иммунные реакции, индуцированные S-антигеном сетчатки, DeJonge M., Khuntia A., Maisels M. с соавт. (1999) выявили повышенные показатели продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида и гидроперекисей) в крови, низкие значения антиокислительной активности сыворотки крови, гипербилирубинемию, а такие авторы, как Лозовская Л.С., Охотникова И.М., Парамей О.В. с соавт. (2001) акцентируют внимание на наличии врожденной смешанной вирусной инфекции [17, 21, 117].

    По мнению многих исследователей, существенное значение для развития РН имеют различные заболевания матери в период беременности. В первую очередь, это хронические заболевания женских половых органов, гестоз и кровотечения при родах, т.е. состояния, провоцирующие нарушение маточно-плацентарного кровообращения и способствующие возникновению гипоксии плода [31, 32, 39, 68].

    Ряд авторов полагают, что не менее значимыми неонатальными факторами риска развития РН считаются тяжелая асфиксия, внутрижелудочковые кровоизлияния, синдром дыхательных расстройств, перивентрикулярная лейкомаляция, гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток [18, 25].

    Однако, по мнению подавляющего большинства современных исследователей Seiberth V., Lindercamp O. (2000), Zin A., Gole G.A. (2013), основными факторами, обуславливающими развитие и прогрессирование РН, являются гестационный возраст новорожденного и масса тела при его рождении, определяющие степень его недоношенности [228, 275]. Согласно существующей в России классификации, разработанной профессорами Таболиным В.А. и Шабаловым Н.П. (1984), I степень недоношенности отмечается при массе тела при рождении более 2000 г, II степень – при массе 1501-2000 г, III степень – при массе 1001-1500 г, IV степень – при массе тела менее 1000 г [39].